Флексотрон

Первый на российском рынке бионический кросс-линкTM препарат сшитой гиалуроновой кислоты для однократной инъекции


Инструкции:

Эффективность лечения гонартроза на фоне последовательных внутрисуставных инъекций линейной и сшитой форм гиалуроновой кислоты

Статьи

Опубликовано в :

Efficacy of a Treatment for Gonarthrosis Based on the Sequential Intra-Articular Injection of Linear and Cross-Linked Hyaluronic Acids. Е. Barbieri1,2, I. Capparucci1, F. Mannello1, G. Annibalini1, S. Contarelli1, L. Vallorani1, A. M. Gioacchini1, D. Ligi1, R. Maniscalco1, M. Gervasi1, T. Tran Dang Xuan3, C. Bartolucci1, V. Stocchi1, P. Sestili1. Muscles, Ligaments and Tendons Journal 2019;9 (4): 606-14

1 Department of Biomolecular Sciences, University Urbino Carlo Bo, via A. Saffi 2, 61029 Urbino, Italy
2 Interuniversity Institute of Myology
3 Stem Cells Center, Van Hanh Hospital, Hochiminh City, Vietnam

Введение
Гонартроз - ведущее инвалидизирующее заболевание суставов преимущественно лиц пожилого возраста: увеличение продолжительности жизни и старение населения являются 4-ой причиной по значимости инвалидизации населения в 2020 г. С соответствующими вытекающими социально-экономическими последствиями (1, 2).

В мире наблюдается рост индекса продолжительности жизни с поправкой на инвалидность в связи с гонартрозом на 104,9% (или на 8,8% при стандартизации возраста) с 1990 по 2016 гг.

Внутрисуставные (ВС) инъекции - это консервативная стратегия ведения пациентов с ГА (3). На сегодняшний день препараты ГиК имеют наибольшую доказательную базу относительно эффективности в лечении ГА без повышения риска побочных эффектов. В последнее время систематические обзоры периодических мета-анализов и реальная клиническая практика демонстрируют эффективность инъекций ГиК на уровне доказательности IA.

Биологически ГиК является инертной молекулой. Нативная ГиК является крупномолекулярным веществом с большой молекулярной массой, способные деградировать до более мелких фрагментов за счет активности гиалуронидаз, индуцируя несколько патофизиологических адаптивных реакций. (2).

Различные фракции ГиК могут быть оценены в целях применения в нескольких биомедицинских направлениях, в т.ч. для улучшения вязкости синовиальной жидкости.

В то время как различные фракции ГиК в зависимости от размера обладают различными реологическими свойствами и могут как ингибировать, так и стимулировать воспалительный ответ в таргетных клетках и поврежденных тканях и дифференцированно модулировать продукцию специфических воспалительных медиаторов (5,6).

В соответствии с данными о различной активности ГиК в зависимости от размера и структуры ГиК, гибридные препараты ГиК низко- и высокомолекулярной ГиК (7,8), сшитая ГиК (9) продемонстрировали еще больше вариаций и комплексность эффектов по сравнению с нативными линейными полимерами.

С клинической точки зрения на основании анализа базы данных Кокрейновского систематического обзора, основанного на большом количестве контролируемых исследований, было продемонстрировано значительное уменьшение боли при гонартрозе на фоне инъекций ГиК (11).

Инъекционные препараты для улучшения вязкости содержат линейную ГиК (ЛГиК) или сшитую ГиК - которая является наиболее устойчивой к ферментативной деградации (9).

Положительный лечебный эффект ГиК при гонартрозе часто ассоциирован с ее биомеханическими и улучшающими вязкость синовиальной жидкости свойствами; однако с каждым годом растет объем доказательной базы об активности ГиК в отношении биологических эффектов и ее влияния на процессы воспаления и деградации хряща.

Целью данного исследования является оценка клинических и биохимических эффектов последовательного в/с введения различных форм - линейной и сшитой гиалуроновых кислот в снижении болевого синдрома и улучшении функции сустава у пациентов с ГА с фокусом на модуляцию маркеров деградации хряща и цитокинов, участвующих в патогенезе ГА (13).

Материалы и методы
Проведено описательное пролонгированное исследование с последующими визитами в течение 12 месяцев.

Критерии включения: симптоматический ГА легкой и средней степени тяжести, II-III Rg -стадия по шкале Келлгрена-Лоуренса (KL) с проведением Rg -исследования давностью не более 3 мес.

Критерии исключения: инфекционное поражение суставов, воспалительные заболевания суставов, остеонекроз, бактериальное поражение синовиальной жидкости, ограничение объема движений, окружность колена >45 см, травмы, оперативные вмешательства на коленном суставе, потеря хряща на всем протяжении по индексу КС и/или лечение ГК и или нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) в течение предшествующих 3 месяцев, ревматические заболевания, эндокринная патология, злокачественные новообразования и системные заболевания.

Исследование соответствует этическим стандартам. В частности, все экспериментальные процедуры проводились в соответствии с утвержденными принципами и рекомендациями (14).

После одобрения институциональным этическим комитетом 15 ноября 2016 года исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией об исследованиях с участием добровольцев (1975), все пациенты подписали форму информированного согласия для участия в исследовании.

В исследование были включены тридцать девять (39) пациентов, соответствующих критериям включения.

Исходно были зафиксированы антропометрические данные (возраст, пол, рост, масса тела и индекс массы тела, , ИМТ) и уровень физической активности (ФА), измеряли по шкале уровня физической активности Солтина-Гримби (15) (Таблица I). Оценка клинических и функциональных изменений проводилась во время последовательных ВС инъекций ЛГиК и СГиК (исходный уровень на 1-й неделе и через 6 месяцев) с повторением курса.

Таблица 1.

Характеристики пациентов

Показатели:
Пациенты

39

Возраст 64.9 ±8.8
Мужчины 26.0
Женщины 13.0
Курение 16
Масса тела (кг) 69.9 ±6.3
Рост (м) 1.7 ± 0.1
ИМТ 23.8 ±2.4
Уровень физической активности 1.6 ±0.2
Двухстороннее поражение 14
Одностороннее поражение 25
Синовиальная жидкость 19
«Сухой» сустав 24

BMI, body mass index; РА, physical activity.
SF synovial fluid; DRY, no synovial fluid.
Values are the mean ± SE.

Курс состоял из двух последовательных в/с инъекций сначала линейной ГиК 1,2 МДа (32mg /2 мл), затем через 1 неделю - кросс-линк препарат 3 мл. Повтор через 6 месяцев.

Инъекции в коленный сустав проводились в стерильных условиях путем введения иглы G”21 в полость пателлофеморального сустава верхнелатеральным доступом в положении лежа на спине (16).

Идентичная схема лечения с двумя последовательными инъекциями была проведена повторно через 6 месяцев (рис. 1); все инъекции выполнял один врач.


Рис. 1.
Дизайн исследования. Последовательные ВС инъекции ГиК пациентам с ГА ЛГиК и последующим введением СГиК через 1 нед. Повторение курса инъекций через 6 мес. Хронология проведения клинической оценки, ультрасонографии, артроцентеза и заборов крови.

Клиническая и функциональная оценка
Функциональные параметры включали интенсивность боли и диапазон движений (ROM). Интенсивность боли определяли с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) в диапазоне от 0 до 10; ROM (сгибание и разгибание в коленном суставе) оценивали гониометрически; индекс WOMAC использовался для оценки функциональных ограничений в коленном суставе. Все данные WOMAC, представленные в этом отчете, были нормализованы с определением среднего балла по шкале от 0 до 10, аналогично с другими исследованиями (18).

Удовлетворенность пациентов также оценивалась с помощью шкалы Ликерта (19). Средняя толщина хряща измерялась с применением ультрасонографической визуализации (ультразвуковые аппараты Esaote MyLab ™ 70 XVG с линейными преобразователями 12 МГц и 18 МГц).

Сначала визуализировалась область межмыщелковой борозды, включая мыщелки бедренной кости за надколенником. Последовательно сканировали хрящ медиального и латерального мыщелков бедренной кости, а также межмыщелковую борозду, охватывая все поверхности от проксимальных до дистальных отделов с использованием датчика в поперечном положении.

Ультразвуковой луч проводился перпендикулярно поверхности бедренной кости (20). Колени были максимально согнуты для большей доступности при проведении ультразвуковой оценки. Угол сгибания в коленном суставе составлял около 100-140°. Эксперт УЗД со стажем работы более 30 лет в отношении опорно-двигательного аппарата, не был ознакомлен с историей болезни, данными клинических инструментальных методов исследований пациентов.

Биохимическая оценка
Забор образцов плазмы проводился исходно, через 1 неделю и 3 месяца после первого цикла лечения, анализ на CTX-II и содержание цитокинов. При выявлении.

Образцы выдерживали при температуре -80°C до проведения анализа.

Для определения уровней ИЛ-1β, ИЛ-17 и ИЛ-9 в плазме и СЖ использовали тесты для проведения иммуноферментного анализа (ИФА) (BMS224HS High Sensivity, BMS2017, BMS2081 ELISA ThermoFisher Scien fic, SrL) и CTX-II (ELISA CTX-II MBS261323 Novus Biologicals, SrL). Кроме этого, количественно определяли человеческий лубрицин (ELISA LS-F7095 LifeSpan, Inc.), эластазу (ELISA NBP2-60501 Novus Biologicals, SrL) и CTX-II в СЖ.

Статистический анализ
Анализ параметров проводился с определением индексов описательной статистики (среднее значение и стандартные отклонения). Отдельное одностороннее повторное измерение ANOVA проводилось с оценкой по ВАШ, ROM коленного сустава, WOMAC и цитокинов в плазме. Для post-hoc анализа использовался post-hoc тест Бонферрони. Парные t-тесты использовали для сравнения параметров СЖ на исходном уровне и через неделю от начала лечения ГиК. Корреляция Пирсона использовалась для анализа взаимосвязи между исходной концентрацией CTX-II и изменениями толщины хряща через 12 месяцев. Уровень статистической значимости был установлен на уровне р<0,05. Статистический анализ проводился с помощью SPSS Statistics для Windows v20.0, IBM Corp.).

Результаты
Тридцать девять (39) пациентов отобраны для исследования с учетом критериев включения. Распределение по полу, возрасту, массе тела, курению, ИМТ, уровню ФА и Rg -стадии по Келлгрену-Лоуренсу представлено в таблице I.

14 пациентам с двусторонним ГА произведены инъекции ГиК в оба коленных сустава. Не было зарегистрировано отказов и местных/системных реакций или побочных эффектов.

Как показано в таблице II, показатель ВАШ снизился непосредственно после первой инъекции линейной ГиК и сохранялся на низком уровне в течение 12 месяцев наблюдения (р<0,05).

Таблица 2.

Характеристики пациентов

VAS, Visual analogue scale; ROM, Range of motion (degree); WOMAC, Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis (functional subscale, normalized using average score on 0 io 10 scales).

Arthrocenteses were performed al the indicated time points and the volume of the resulting SFs was determined immediately before each
HA injection and at 12 months (means ± SE).
*Статистически значимо от исходного (р<0.05). §Статистически значимо через 6 месяцев (р<0.05).

Анализ изменений показателей ВАШ во времени показывает более выраженное снижение ВАШ после двух инъекций линейной и сшитой ГиК.

Последовательные инъекции сначала линейной ГиК, а потом сшитой ГиК обеспечивают длительную стабилизацию полученных эффектов.

Продемонстрировано выраженное улучшение ROM, ВАШ и WOMAC, зарегистрированных спустя 6 месяцев и позднее, как по сравнению с данными, полученными на исходном уровне, так и через 6 месяцев (таблица II).

В целом у пациентов отмечалось значимое улучшение показателей WOMAC, ROM со снижением показателя ВАШ. Изменения показателей WOMAC и ROM изменялись более пролонгировано во времени.

Все вышеперечисленные результаты сопровождались определением удовлетворенности пациентов по шкале Лейкерта: через 12 месяцев 37 пациентов были очень удовлетворены полученным лечением.

Для контроля толщины бедренного хряща использовалась ультрасонографическая визуализация, проводимая исходно и через 12 месяцев наблюдения (рисунки 2A-F).


Рис. 2.
Репрезентативная ультрасонография изменения латерального хряща бедренной кости. Ультрасонография латерального хряща бедренной кости 3 пациентов исходно и через 2 мес. на А-В, С-D и E-F, соответственно.

УЗИ латеральных хрящей коленных суставов трех пациентов, отражающее клиническую сценарий этого исследования представлены на рисунках 2A-F.

Первый случай демонстрирует последовательное улучшение состояния хряща (рисунок 2A-B), наблюдавшееся в исследовании; второй (рисунок 2C-D) -среднее/промежуточное клиническое состояние, т. е. умеренную симптоматику; третий случай (рис. 2E-F) - тяжелую клиническую ситуацию с прерывистой поверхностью хряща и хроническим синовитом.

Несмотря на клинические различия, у всех трех пациентов были выявлены ультразвуковые признаки улучшения состояния и толщины хряща в течение 12 месяцев наблюдения, но в разной степени.

В целом, через 12 месяцев средняя толщина хряща коленного сустава у включенных в исследование пациентов была значительно больше, чем в исходном состоянии (0,84 ± 0,19 мм и 2,72 ± 0,86 мм соответственно; р<0,05).

Концентрация CTX-II в плазме крови значимо не изменилась через 3 месяца по сравнению с исходным уровнем (0,69 ± 0,28 нг/мл и 0,70 ± 0,24 нг/мл, соответственно; р>0,05).

Для оценки взаимосвязи между исходным уровнем CTX-II плазмы крови и изменений толщины хряща через 12 месяцев был проведен корреляционный анализ Пирсона: была обнаружена статистически значимая отрицательная корреляция между этими параметрами (r= -0,517; p<0,05).

Маркеры воспаления плазмы и синовиальной оболочки
Маркеры воспаления IL-1β и IL-9 значительно снизились через 3 месяца (р<0,05), в то время как IL-17 был низким и незначительно уменьшился через 1 неделю и 3 месяца (рис. 3A, B, C).


Рис. 3.
Уровни биохимических маркеров воспаления и деградации хряща в плазме и синовиальной жидкости. Уровни IL-1β, IL-9, IL-17 в плазме определяли исходно, через 1 нед. и 3 мес. Уровни IL-1β, IL-9, IL-17, люрицина, эластазы и CTX-II в синовиальной жидкости исходно (непосредственно после первой инъекции ЛГиК) и через 1 нед. Среднее отклонение ±; уровень статистической значимости по сравнению с исходным (р<0.05).

Уровни синовиальных IL-1β, IL-9 и IL-17 (рисунки 3D, 3E и 3F) снизились через 1 неделю после начала исследования (р<0,05), в то время как уровни маркеров хряща CTX-II, лубрицин и эластаза (рисунки 3G, 3H, 3I) существенно не изменились.

В подгруппе из 8 пациентов с персистирующей экссудацией СЖ проведен протеомный анализ СЖ на исходном уровне, через 6 и 12 месяцев (рисунки 4A-C). Идентификация белка, дифференциально экспрессируемого в ходе исследования, выявила снижение маркеров воспаления аполипопротеина А-1, антитрипсина α-1 и цепи IgK, наряду с увеличением ингибитора IL-1β.


Рис. 4.
Протеомный анализ синовиальной жидкости. Репрезентативный 2D электрофорез СЖ субпопуляции пациентов с тяжелым синовитом исходно (А), через 6 мес. (В) и через 12 мес. (С). Стрелками указаны белки, экспрессируемые за период наблюдений.

Обсуждение
В настоящем исследовании оценивались клинические результаты терапевтического курса синхронизированных и последовательных циклов в/с инъекций линейной ГиК и сшитой ГиК с повторным проведением курса через 6 месяцев для лечения ГА II и III стадии по KL в течение 12 месяцев наблюдения, влияние на профиль цитокинов и маркеры деградации хряща в плазме и в СЖ. Наши данные показывают, что этот терапевтический режим способствовал значительному, быстрому и длительному улучшению симптоматики ГА у всех включенных в исследование пациентов. Клинические, функциональные показатели и большинство биохимических маркеров (из плазмы и SF) улучшились через 6, а в отдельных случаях и через 12 месяцев. Отмечался быстрый терапевтический эффект с уменьшением выраженности инвалидизирующих симптомов, который сохранялся на прежнем уровне или улучшался с течением времени. Лучшие показатели ВАШ, ROM и WOMAC наблюдались сразу после первого курса инъекций ГиК и вплоть до 6-месячного наблюдения. Второй курс инъекций ГиК способствовал последующему улучшению показателей ВАШ, ROM и WOMAC. Большинство биологических эффектов были связаны с инъекциями линейной ГиК, а инъекции сшитой ГиК способствовали закреплению и улучшению результатов, достигнутых за счет инъекций линейной ГиК.

Биохимические и клинические показатели (удовлетворенность пациентов) имели тенденцию к неуклонному улучшению на выбранных контрольных точках. Внутрисуставное введение ГК рекомендовано для консервативного лечения ГА (3, 22).

В соответствии с этим, ГиК не только ингибирует ноцицептивную реакцию при артрозе, но и положительно влияет на состояние хряща. Это представление подтверждается результатами ультразвуковых наблюдений через 12 месяцев по сравнению с исходными показателями. Ультразвуковая оценка суставного хряща основывалась на предыдущих исследованиях, где ультразвуковое исследование предоставляло прямую информацию о дегенерации мягких тканей, о также дополнительную диагностическую информацию о специфических морфологических изменениях хряща (23, 24). Ультразвуковая визуализация является полезной для оценки относительной толщины хряща в средней и заднемедиальной областях бедренной кости, что было подтверждено данными, полученными на МРТ в других исследованиях (25, 26).

Улучшение состояния хряща, наблюдавшееся через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем, с биохимической точки зрения сочеталось с отсутствием увеличения CTX-II в плазме через три месяца.

По данным Брюйера и др., что увеличение CTX-II за этот период (3 месяца) является предиктором деградации хряща и в более поздние сроки (т. е. через 12 месяцев) (27).

Кроме того, из исследования показана эффективность ГиК в модуляции специфических провоспалительных медиаторов. Действительно, соответствующие циркулирующие маркеры воспаления, связанные с ГА, IL-1β и IL-9, снизились через 3 месяца.

Несмотря на то, что IL-9 рассматривается как плейотропный многофункциональный цитокин, эффекты которого зависят от микроокружения и конкретных условий, при заболеваниях суставов и ревматических заболеваниях данный цитокин оказывает провоспалительное действие (28).

Снижение уровней IL-1β, IL-9 и IL-17 было выявлено и в СЖ у пациентов через 1 неделю после лечения ЛГиК. В соответствии с биохимическими данными протеомный анализ СЖ через 6 и 12 месяцев выявил ГиК-индуцированную модуляцию специфических белков, участвующих в воспалительной реакции: в частности, уровни аполипопротеина А-1, цепи IgK и α-1-антитрипсина с течением времени снижались.

Аполипопротеин А-1 является липопротеином высокой плотности, играющим ключевую роль в транспорте и доставке липидов, который также обладает провоспалительными свойствами. Данный липопротеин способствует индукции экспрессии сильных матриксных металлопротеиназ и оказывает провоспалительное действие в СЖ (29). Цепь IgK участвует в выработке антител, и повышенные уровни свободной легкой цепи могут быть обнаружены в воспаленных участках (30).

Уровень α-1-антитрипсина повышается при активном прогрессировании деградации хряща и воспаления (31).

В свою очередь, транстиретин, обладающий противовоспалительной активностью, является ингибитором конститутивной продукции IL-1β и способен хелатировать амилоид, предотвращая его отложение в коленном суставе (32).

В целом, данные биохимических исследований указывают на то, что разработанный режим введений ГиК помимо улучшения механических показателей за счет повышения вязкости, способствует также снижению маркеров воспаления.

Через 12 месяцев это отражается в общем улучшении состояния коленных суставов по данным УЗИ, в клиническом и функциональном улучшении по таким параметрам как боль, ROM и WOMAC и шкала удовлетворенности пациентов.

Описанные клинические и функциональные изменения свидетельствуют о быстрой и ранней фазах клинической эффективности за счет первой инъекции линейной ГиК, в сопровождении с прогрессирующим и более пролонгированным эффектом после введения сшитой ГиК.

Первичное в/с введение линейной ГиК способствует быстрому и резкому уменьшению боли, что ассоциировано с общей противовоспалительной тенденцией (о чем свидетельствуют тенденции цитокинов и биохимических маркеров в плазме и СЖ).

В качестве гипотезы можно предположить, что ЛГиК способствует быстрому «прекондиционированию» сустава, создавая благоприятную среду для последующей инъекции (через 1 неделю) СГиК. Следует отметить, что скорость деградации ГиК параллельно с потерей ее активности очень высока в воспаленных суставах (33). Следовательно, возможно, прекондиционированная, менее воспаленная среда сустава может способствовать дальнейшему уменьшению скорости медленной деградации введенной в последующем СГиК, еще больше продлевая ее активность.

Сшивание ГиК уменьшает склонность ГиК к деградации, опосредованную гиалуронидазой, в связи с чем СГиК более стабильна по сравнению с ЛГиК (9). Такая "сверхдлительная" активность приведет к более последовательному сочетанному клиническому улучшению. Стоит отметить, что данная гипотеза согласуется со значительным снижением уровня IL-1β и IL-9, наблюдаемым через 3 месяца после первого цикла инъекций, а также с клиническими, функциональными и ультразвуковыми результатами в течение 12 месяцев наблюдения.

ВС инъекции ЛГиК и СГиК с временной последовательностью являются безопасными и высокоэффективными в лечении у пациентов с ГА на ранней стадии ГА, что согласуется с данными литературы (3, 4). Кроме того, было выявлено, что данный терапевтический курс способствовал значительному и продолжительному улучшению и при тяжелом ГА.

Литература

1. Briggs AM, Woolf AD, Dreinhofer K, Homb N, Hoy DC, Kopansky-Giles D, et al. (2018) Reducing the global burden of musculoskeletal conditions. Bulletin of the World Health Organization. 96(5), 366-8.
2. Necas J, Bartosikova L, Brauner P, Kolar J. (2008) Hyaluron ic acid (hyaluronan): a review. Vcterinarni medicina. 53(8), 397-411.
3. Maheu E, Bannuru RR. Herrero-Beaumont G, Allali F, Bard H, Migliore A. (2018) Why we should definitely include intra-articular hyaluronic acid as a therapeutic option in the manage ment of knee osteoarthritis: Results of an extensive critical literature review. Seminars in Arthritis and Rheumatism.
4. Migliore A, Frediani B, Gigliucci G, Anichini S, Cassol M, Grimaldi S, et al. (2018) One-year follow-up showing effects of single intra-articular injection of hyaluronic acid (1,500-2,000 kDa) in symptomatic knee osteoarthritis. Journal of biological regulators and homeostatic agents. 32(6). 1433-41.
5. Masuko K, Murata M, Yudoh K, Kato T, Nakamura H. (2009) Anti-inflammatory effects of hyaluronan in arthritis therapy: Not just for viscosity. International journal of general medi cine. 2, 77-81.
6. Rayahin JE, Buhrman JS, Zhang Y, Koh TJ, Gemeinhart RA. (2015) High and low molecular weight hyaluronic acid differentially influence macrophage activation. ACS biomaterials science & engineering. 1(7), 481-93.
7. Schiraldi C, Stellavato A, de Novellis F, La Gatta A, De Rosa M. (2016) Hyaluronan viscosupplementation: state of the art and insight into the novel cooperative hybrid complexes based on high and low molecular weight HA of potential interest in osteo -arthritis treatment. Clinical cases in mineral and bone metabo lism : the official journal of the Italian Society of Osteoporosis, Mineral Metabolism, and Skeletal Diseases. 13(1), 36-7.
8. Stellavato A, Vassallo V, La Gatta A, Pirozzi AVA, De Rosa M, Balaro G, et al. (2019) Novel Hybrid Gels Made of High and Low Molecular Weight Hyaluronic Acid Induce Proliferation and Reduce inflammation in an Osteoarthritis In Vitro Model Based on Human Synoviocytes and Chondrocytes. BioMed research international. 2019, 4328219.
9. Tuan S, Liou I, Su H, Tsai Y, Chen G, Sun S. (2018) Improvement of sell-reported functional scores and thickening of quadriceps and femoral intercondylar cartilage under ultrasonography after single intra-articular injection of a novel cross-linked hyaluronic acid in the treatment of knee osteoarthritis. Journal of back and musculoskeletal rehabilitation. 31(4), 709-18.
10. Oliviero F, Scanu A. Ramonda R, Frallonardo P Sfriso P, Dayer JM, et al. (2015) IL- 1ss and IL-8 are scavenged by the hexadec -ylamide derivative of hyaluronic acid: a new mechanism. Journal of biomedical materials research Part A. 103(9), 2823-9.
11. Bellamy N, Campbell J, Welch V, Gee TL. Bourne R, Wells GA. (2006) Intraarticular corticosteroid for treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database of Systematic Reviews. (2).
12. Moskowitz RW. (2007) Osteoarthritis : diagnosis and medical/ surgical management, pp. xviii, 470 p. Wolters Kluwer Health/ Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia.
13. Snelling SJB, Bas S, Puskas GJ, Dakin SG, Suva D, Finckh A, et al. (2017) Presence of IL-17 in synovial fluid identifies a potential inflammatory osteoarthritic phenotype. PloS one. 12(4),e0175109-e.
14. Padulo J, Oliva F. Frizziero A, Maffulli N. (2016) Muscles, Ligaments and Tendons Journal - Basic principles and recommendations in clinical and field Science Research: 2016 Update. Muscles, ligaments and tendons journal. 6(1}, 1-5.
15. Grimby G, Borjesson M, Jonsdottir IH, Schnohr P, Thelle DS, Sakin B. (2015) The "Saltin-Grimby Physical Activity Level Scale" and its application to health research. Scandinavian journal of medicine & science in sports. 25 Suppl 4, 119-25.
16. Ucar D, Diracoglu D, Suleyman T, Capan N. (2013) Intra-ar ticular hyaluronic Acid as treatment in elderly and middleaged patients with knee osteoarthritis. The open rheumatology journal. 7, 38-41.
17. Lenssen AF, van Dam EM, Crijns YHF, Verbey M, Geesink RJT, van den Brandt PA, et al. (2007) Reproducibility of goniometric measurement of rhe knee in the in hospital phase following total knee arthroplasty. BMC musculoskeletal disorders. 8, 83
18. Bellamy N, Wilson C, Hendrikz J. (2011) Population-Based Normative Values for the Western Ontario and McMaster (WOMAC) Osteoarthritis Index: Part 1. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 41(2), 139-48.
19. Abate M. Vanni D, Pantalone A, Salini V. (2017) Hyaluron ic acid in knee osteoarthritis: preliminary results using a four months administration schedule. International Journal of Rheumatic Diseases. 20(2), 199-202.
20. Saarakkala S, Waris P, Waris V, Tarkiaincn I, Karvanen E, Aamio J, et al. (2012) Diagnostic performance of knee ultrasonography for detecting degenerative changes of articular cartilage. Osteoarthritis and Cartilage. 20(5), 376-81.
21. Scstili P, Barbicri E, Martinelli C, Battistelli M, Guescini M, Vallorani L, et al. (2009) Creatine supplementation prevents the inhibition of myogenic differentiation in oxidative Iv injured C2C12 murine myoblasts. Molecular Nutrition & Food Research. 53(9), 1187-204.
22. Frizziero A, Vittadini F, Oliva F, Abatangelo G, Bacciu S, Berardi A, et al. (2018) I.S.Mu.L.T. Hyaluronic acid injections in musculoskeletal disorders guidelines. Mltj-Muscle Liga ment. 8(3), 364-98.
23. Podlipska J, Guermazi A, Lehenkari P, Niinimaki J, Roemer FW, Arokoski JP, et al. (2016) Comparison of Diagnos tic Performance of Semi-Quantitative Knee Ultrasound and Knee Radiography with MRI: Oulu Knee Osteoarthritis Study. Scientific reports. 6, 22365.
24. Schmitz RJ, Wang HM, Polprasert DR, Kraft RA, Pietros imonc BG. (2017) Evaluation of knee cartilage thickness: A comparison between ultrasound and magnetic resonance imaging methods. The Knee. 24(2), 217-23.
25. Pradsgaard DO, Fiirgaard B, Spannow AH, Heuck C, Herlin T. (2015) Cartilage thickness of the knee joint in juvenile idio pathic arthritis: comparative assessment by ultrasonography and magnetic resonance imaging. J Rheumatol. 42(3), 534-40.
26. Spannow AH, Stenboeg E, Pfeiffer-Jensen M, Fiirgaard B, Haislund M, Ostergaard M, et al. (2011) Ultrasound and MRI measurements of joint cartilage in healthy children: a valida tion study. Ultraschall in der Medizin. 32 Suppl 1, S110-6.
27. Bruyere O, Collette J, Kothari M, Zaim S, White D, Genant H, et al. (2006) Osteoarthritis, magnetic resonance imaging, and biochemical markers: a one year prospective study. Annals of the rheumatic diseases. 65(8), 1050-4.
28. Kundu-Raychaudhuri S, Abria C, Raychaudhuri SP. (2016) IL-9, a local growth factor for synovial T cells in inflammatory arthritis. Cytokine. 79,45-51.
29. Oliviero F, Sfriso P, Baldo G, Dayer J, Giunco S, Scanu A, et al. (2009) Apolipoprotein Al and cholesterol in synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and osteoarthritis. Clinical & Experimental Rheumatology. 27(1), 79.
30. Chang X, Cui Y, Zong M, Zhao Y, Yan X, Chen Y, et al. (2009) Identification of proteins with increased expression in rheumatoid arthritis synovial tissues. The Journal of Rheumatology, jrheum. 080939.
31. Olszewska-Slonina D, Matewski D, Jung S, Olszewski KJ, Czajkowski R, Braszkiewicz J, et al. (2013) The activity of cathepsin D and alpha-1 antitrypsin in hip and knee osteoarthritis. Acta Biochimica Polonica. 60 ( 1).
32. Akasaki Y, Reixach N, Matsuzaki T, Alvarez-Garcia O, Olmer M, Iwamoto Y, et al. (2015) Transthyretin deposition in articular cartilage: a novel mechanism in the pathogenesis of osteoarthritis, Arthritis & Rheumatology, 67(8), 2097-107.
33. Yoshida M, Sai S, Marumo K, Tanaka T, Itano N, Kimata K, et al. (2004) Expression analysis of three isoforms of hyalure nan synthase and hyaluronidase in the synovium of knees in osteoarthritis and rheumatoid arthritis by quantitative realtime reverse transcriptase polymerase chain reaction. Arthritis research & therapy. 6(6), R514-20.

7 марта 2022 г.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика