Антибиотикоассоциированная диарея

Опубликовано в журнале:
«Русский Медицинский Журнал» 2007, Том 15, № 6, С. 1-6

Ю.О. Шульпекова
ММА имени И.М. Сеченова

Современная медицина немыслима без применения различных антибактериальных средств. Однако к назначению антибиотиков необходимо подходить обдуманно, помня о возможности развития многочисленных побочных реакций, одной из которых служит антибиотикоассоциированная диарея.

Уже 50-е годы ХХ столетия, с началом широкого применения антибиотиков, была установлена причинно-следственная связь между применением антибактериальных средств и развитием диареи. И сегодня поражение кишечника рассматривается как один из наиболее частых нежелательных эффектов антибиотикотерапии, который наиболее часто развивается у ослабленных больных.

Понятие антибиотикоассоциированной диареи включает случаи появления жидкого стула в период после начала антибактериальной терапии и вплоть до 4-недельного срока после отмены антибиотика (в тех случаях, когда исключены другие причины ее развития). В зарубежной литературе в качестве синонимов также используются термины «нозокомиальный колит», «антибиотикоассоциированный колит».

По данным разных авторов, частота развития антибиотикоассоциированной диареи составляет:

• 10-25% - при назначении амоксициллина/клавуланата;
• 15-20% - при назначении цефиксима;
• 5-10% - при назначении ампициллина или клиндамицина;
• 2-5% - при назначении цефалоспоринов (кроме цефиксима) или макролидов (эритромицина, кларитромицина), тетрациклинов;
• 1-2% - при назначении фторхинолонов;
• менее 1% - при назначении триметоприма - сульфаметоксазола.

В качестве причин развития антибиотикоассоциированной диареи в развитых странах лидируют производные пенициллина и цефалоспорины, что обусловлено их широким применением. Диарея чаще возникает при пероральном назначении антибиотиков, но ее развитие возможно и при парентеральном и даже трансвагинальном применении.

Патогенез

Антибактериальные препараты способны подавлять рост не только патогенных микроорганизмов, но и симбионтной микрофлоры, населяющей желудочно-кишечный тракт.

Симбиотная микрофлора, населяющая просвет желудочно-кишечного тракта, вырабатывает вещества с антибактериальной активностью (в частности, бактериоцины и короткоцепочечные жирные кислоты - молочную, уксусную, масляную), которые предотвращают внедрение патогенных микроорганизмов и избыточный рост, развитие условно-патогенной флоры. Наиболее выраженными антагонистическими свойствами обладают бифидобактерии и лактобациллы, энтерококки, кишечная палочка. При нарушении естественной защиты кишечника возникают условия для размножения условно–патогенной флоры.

Говоря об антибиотикоассоциированной диарее, с практической точки зрения важно проводить различие между ее идиопатическим вариантом и диареей, обусловленной микроорганизмом Clostridium difficile.

Идиопатическая антибиотикоассоциированная диарея. Патогенетические механизмы развития идиопатической антибиотикоассоциированной диареи остаются недостаточно изученными. Предполагают, что в ее развитии принимают участие различные факторы.

При назначения антибиотиков, содержащих в своем составе клавулановую кислоту, диарея может развиваться за счет стимуляции двигательной активности кишечника (то есть в таких случаях диарея носит характер гиперкинетической).

При назначении цефоперазона и цефиксима вероятно развитие диареи, носящей характер гиперосмолярной, за счет неполного всасывания этих антибиотиков из просвета кишечника.

Все же наиболее вероятным универсальным патогенетическим механизмом развития идиопатической антибиотикоассоциированной диареи представляется негативное воздействие антибактериальных средств на микрофлору, населяющую просвет желудочно–кишечного тракта. Нарушение состава кишечной микрофлоры сопровождается цепью патогенетических событий, приводящих к нарушению функции кишечника. Название «идиопатическая» подчеркивает, что при этом состоянии в большинстве случаев не удается выявить конкретного возбудителя, вызывающего развитие диареи. В качестве возможных этиологических факторов рассматриваются Clostridium perfrigens, бактерии рода Salmonella, которые удается выделить в 2–3% случаев, стафиллококк, протей, энтерококк, а также дрожжевые грибки. Однако патогенная роль грибков при антибиотикоассоциированной диарее остается предметом дискуссий.

Другим важным последствием нарушения состава кишечной микрофлоры является изменение энтерогепатической циркуляции желчных кислот. В норме первичные (конъюгированные) желчные кислоты поступают в просвет тонкой кишки, где подвергаются чрезмерной деконъюгации под действием измененой микрофлоры. Повышенное количество деконъюгированных желчных кислот поступает в просвет толстой кишки и стимулирует секрецию хлоридов и воды (развивается секреторная диарея).

Клиническая картина

Риск развития идиопатической антибиотикоассоциированной диареи зависит от дозы применяемого препарата. Симптоматика не имеет специфических особенностей. Как правило, отмечается нерезко выраженное послабление стула.

Заболевание, как правило, протекает без повышения температуры тела и лейкоцитоза в крови и не сопровождается появлением патологических примесей в кале (крови и лейкоцитов). При эндоcкопическом исследовании воспалительные изменения слизистой оболочки толстой кишки не выявляются. Как правило, идиопатическая антибиотикоассоциированная диарея не приводит к развитию осложнений.

Лечение

Главным принципом лечения идиопатической антибиотикоассоциированной диареи служит отмена антибактериального препарата или снижение его дозы (при необходимости продолжения лечения). При необходимости назначают антидиарейные средства (лоперамид, диосмектит, алюминий–содержащие антациды), а также средства для коррекции дегидратации.

Целесообразно назначение препаратов–пробиотиков, способствующих восстановлению нормальной микрофлоры кишечника (см ниже).

Диарея, обусловленная микроорганизмом Clostridium difficile

Выделение этой формы антибиотикоассоциированной диареи обосновано ее особым клиническим значением.

Наиболее тяжелое острое воспалительное заболевание кишечника, вызванное микроорганизмом Clostridium difficile и, как правило, связанное с применением антибиотиков, носит название «псевдомембранозный колит». Причиной развития псевдомембранозного колита почти в 100% случаев является инфекция Clostridium difficile.

Clostridium difficile – облигатно–анаэробная грамположительная спорообразующая бактерия, обладающая природной устойчивостью к большинству антибиотиков. Clostridium difficile способна длительное время сохраняться в окружающей среде. Его споры устойчивы к тепловой обработке. Данный микроорганизм впервые описан в 1935 г. американскими микробиологами Hall и O’Tool при исследовании кишечной микрофлоры новорожденных и первоначально не рассматривался как патогенный микроорганизм. Видовое название «difficile» («трудный») подчеркивает трудности выделения данного микроорганизма культуральным методом.

В 1977 г. Larson и соавт. выделили из кала больных тяжелой формой антибиотикоассоциированной диареи – псевдомембранозным колитом – токсин, обладающий цитопатическим действием в тканевой культуре. Несколько позже установлен возбудитель, вырабатывающий данный токсин: им оказался Clostridium difficile.

Частота бессимптомного носительства Clostridium difficile у новорожденных составляет 50%, среди взрослого населения – 3–15%, при этом его популяция в составе нормальной микрофлоры кишечника здорового взрослого человека не превышает 0,01–0,001%. Она существенно возрастает (до 15–40%) при приеме антибиотиков, угнетающих рост штаммов кишечной флоры, которые в норме подавляют жизнедеятельность Clostridium difficile (в первую очередь клиндамицина, ампициллина, цефалоспоринов).

Clostridium difficile в просвете кишечника продуцирует 4 токсина. Инвазии микроорганизма в слизистую оболочку кишечника не наблюдается.

Энтеротоксины А и В играют основную роль в развитии изменений со стороны кишечника. Токсин А обладает просекреторным и провоспалительным действием; он способен активировать клетки – участники воспаления, вызывать высвобождение медиаторов воспаления и субстанции Р, дегрануляцию тучных клеток, стимулировать хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов. Токсин В проявляет свойства цитотоксина и оказывает повреждающее действие на колоноциты и мезенхимальные клетки. Это сопровождается дезагрегацией актина и нарушением межклеточных контактов.

Провоспалительное и дезагригирующее действие токсинов А и В приводит к значительному повышению проницаемости слизистой оболочки кишечника.

Интересно, что тяжесть течения инфекции напрямую не связана с токсигенностью различных штаммов возбудителя. У носителей C. difficile может выявляться значительное содержание токсинов в кале без развития клинической симптоматики. Некоторые антибиотики, особенно линкомицин, клиндамицин, ампициллин, у бессимптомных носителей C. difficile стимулируют продукцию токсинов А и В без прироста общей популяции микроорганизма.

Для развития диареи, обусловленной инфекцией C. difficile, необходимо наличие так называемых предрасполагающих, или триггерных, факторов. Таким фактором в подавляющем большинстве случаев служит антибиотики (прежде всего линкомицин и клиндамицин). Роль антибиотиков в патогенезе диареи сводится к подавлению нормальной микрофлоры кишечника, в частности резкому снижению количества нетоксигенных клостридий, и созданию условий для размножения условно–патогенного микроорганизма Clostridium difficile. Сообщалось, что даже однократный прием антибиотика может послужить толчком к развитию этого заболевания.

Однако диарея, обусловленная инфекцией C. difficile, может развиваться и в отсутствие антибиотикотерапии, при других условиях, при которых наблюдается нарушение нормального микробного биоценоза кишечника:

• в пожилом возрасте;
• при уремии;
• при врожденных и приобретенных иммунодефицитах (в том числе на фоне гематологических заболеваний, применения цитостатических препаратов и иммунодепрессантов);
• при кишечной непроходимости;
• на фоне хронических воспалительных заболеваний кишечника (неспецифического язвенного колита и болезни Крона);
• на фоне ишемического колита;
• на фоне сердечной недостаточности, при нарушениях кровоснабжения кишечника (в том числе при шоковых состояниях);
• на фоне стафилококковой инфекции.

Особенно велика угроза развития псевдомембранозного колита после операций на органах брюшной полости. Сообщалось о развитии псевдомембранозного колита на фоне активного применения слабительных средств.

Место предрасполагающих факторов в патогенезе инфекции C. difficile, по–видимому, можно определить следующим образом: «воздействие предрасполагающих факторов → угнетение нормальной микрофлоры → рост популяции С. difficile → продукция токсинов А и В → повреждение слизистой оболочки толстой кишки».

Основная масса случаев диареи, обусловленной C. difficile, представляет собой случаи внутрибольничной диареи. Дополнительными факторами внутрибольничного распространения инфекции C. difficile служат заражение фекально–оральным (перенос медицинским персоналом или при контакте между больными). Возможно также заражение при эндоскопическом исследовании.

Проявления инфекции C. difficile варьируют от бессимптомного носительства до тяжелых форм энтероколита, которые обозначают термином «псевдомембранозный колит». Распространенность инфекции C. difficile, по данным разных авторов, составляет среди госпитальных больных от 2,7 до 10% (в зависимости от характера фоновых заболеваний).

У 35% больных псевдомембранозным колитом локализация воспалительных изменений ограничены толстой кишкой, в остальных случаях в патологический процесс вовлекается и тонкая кишка. Преимущественное поражение толстой кишки, по–видимому, можно объяснить тем, что это преимущественное место обитания анаэробных клостридий.

Клинические проявления могут развиваться как на фоне приема антибиотика (чаще с 4–го по 9–й день, минимальный срок – спустя несколько часов), так и спустя значительный срок (до 6–10 нед.) после прекращения его приема. В отличие от идиопатической антибиотикоассоциированной диареи, риск развития псевдомембранозного колита не зависит от дозы антибиотика.

Начало псевдомембранозного колита характеризуется развитием обильной водянистой диареи (с частотой стула до 15–30 раз в сутки), нередко с примесью крови, слизи, гноя. Как правило, наблюдается лихорадка (достигающая до 38,5–40°С), умеренные или интенсивные боли в животе схваткообразного или постоянного характера. В крови наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз (10–20 х 10⁹/л), в отдельных случаях наблюдается лейкемоидная реакция. При выраженной экссудации и значительной потере белка с калом развиваются гипоальбуминемия и отеки.

Описаны случаи развития реактивного полиартрита с вовлечением крупных суставов.

Осложнения псевдомембранозного колита включают: дегидратацию и электролитные нарушения, развитие гиповолемического шока, токсический мегаколон, гипоальбуминемию и отеки вплоть до анасарки. К редким осложнениям относятся перфорация толстой кишки, кишечное кровотечение, развитие перитонита, сепсиса. Для диагностики сепсиса обязательным условием является выявление устойчивой бактериемии при наличии клинических признаков системной воспалительной реакции: температура тела выше 38°С или ниже 36°С; частота сердечных сокращений свыше 90 уд. в минуту; частота дыхательных движений свыше 20 в минуту или PaCO₂ меньше 32 мм рт.ст.; количество лейкоцитов в крови свыше 12х10⁹/л или меньше 4х10⁹/л или число незрелых форм превышает 10%. Крайне редко наблюдается молниеносное течение псевдомембранозного колита, напоминающее холеру, в этих случаях в течение нескольких часов развивается резкое обезвоживание.

При отсутствии лечения летальность при псевдомембранозном колите достигает 15–30%.

У пациентов, которым для лечения основного заболевания необходимо продолжать антибактериальную терапию, в 5–50% случаев наблюдаются рецидивы диареи, а при повторном применении «виновного» антибиотика частота повторных атак возрастает до 80%.

Диагностика псевдомембранозного колита базируется на 4 основных признаках:

• возникновение диареи после приема антибиотиков;
• выявление характерных макроскопических изменений толстой кишки;
• своеобразная микроскопическая картина;
• доказательство этиологической роли C. difficile.

Среди методов визуализации применяются колоноскопия и компьютерная томография. Колоноскопия позволяет выявить достаточно специфичные макроскопические изменения толстой кишки (в первую очередь прямой и сигмовидной): наличие псевдомембран, состоящих из некротизированного эпителия, пропитанного фибрином. Псевдомембраны на слизистой оболочке кишки обнаруживаются при среднетяжелых и тяжелых формах псевдомембранозного колита и имеют вид желтовато–зеленоватых бляшек, мягких, но плотносвязанных с подлежащими тканями, диаметром от нескольких мм до нескольких см, на слегка приподнятом основании. На месте отторгающихся мембран могут обнаруживаться язвы. Слизистая оболочка между мембранами выглядит не измененной. Образование подобных псевдомембран служит достаточно специфичным признаком псевдомембранозного колита и может служить дифференциально–диагностическим отличием от неспецифического язвенного колита, болезни Крона, ишемического колита.

При микроскопическом исследовании определяется, что псевдомембрана содержит некротизированный эпителий, обильный клеточный инфильтрат и слизь. В мембране происходит размножение микроорганизмов. В подлежащей интактной слизистой оболочке и подслизистой основе видны полнокровные сосуды.

При более легких формах заболевания изменения слизистой могут ограничиваться лишь развитием катаральных изменений в виде полнокровия и отека слизистой оболочки, ее зернистости.

При компьютерной томографии можно выявить утолщение стенки толстой кишки и наличие воспалительного выпота в брюшной полости.

Использование методов, позволяющих доказать этиологическую роль C. difficile, представляется наиболее строгим и точным подходом в диагностике антибиотикоассоциированной диареи, вызванной этим микроорганизмом.

Бактериологическое исследование анаэробной порции микроорганизмов фекалий малодоступно, дорогостояще и не отвечает клиническим запросам, т.к. занимает несколько дней. Кроме того, специфичность культурального метода низка вследствие широкой распространенности бессимптомного носительства данного микроорганизма среди госпитальных больных и пациентов, принимающих антибиотики.

Поэтому методом выбора признано выявление токсинов, продуцируемых C. difficile, в кале больных. Предложен высокочувствительный и специфичный метод выявления токсина В с использованием тканевой культуры. При этом можно количественно оценить цитотоксическое действие фильтрата фекалий больного на тканевую культуру. Однако применение этого метода экономически невыгодно, он используется лишь в немногих лабораториях.

Реакция латекс-агглютинации для выявления токсина А C. difficile позволяет менее чем за 1 ч установить наличие токсина А в фекалиях. Чувствительность метода - около 80%, специфичность - более 86%.

С начала 90-х годов XX века в большинстве лабораторий используется иммуноферментный анализ для выявления токсина А или токсинов А и В, что повышает информативность диагностики. Преимуществами метода служат простота и быстрота выполнения. Чувствительность составляет 63-89%, специфичность - 95-100%.

Лечение антибиотикоассоциированной диареи, обусловленной инфекцией Clostridium difficile

Поскольку антибиотикоассоциированную диарею, обусловленную микроорганизмом C. difficile, можно квалифицировать как инфекционную диарею, при установлении этого диагноза целесообразно изолировать пациента в целях профилактики заражения окружающих лиц.

Обязательным условием является отмена антибактериального средства, вызвавшего появление диареи. Во многих случаях уже эта мера приводит к купированию симптомов болезни.

При отсутствии эффекта и при наличии тяжелого течения клостридиального колита необходима активная тактика лечения.

Назначаются антибактериальные препараты (ванкомицин или метронидазол), подавляющие рост популяции C. difficile.

Ванкомицин плохо всасывается из просвета кишечника, и здесь его антибактериальное действие осуществляется с максимальной эффективностью. Препарат назначают по 0,125-0,5 г 4 раза в сутки. Лечение продолжают в течение 7-14 суток. Эффективность ванкомицина составляет 95-100%: в большинстве случаев инфекции C. difficile при назначения ванкомицина лихорадка исчезает через 24-48 ч, к концу 4-5-х суток прекращается диарея. При неэффективности ванкомицина следует задуматься о другой возможной причине диареи, в частности, дебюте неспецифического язвенного колита.

В качестве альтернативы ванкомицину может выступать метронидазол, обладающий сравнимой с ванкомицином эффективностью. Преимущества метронидазола - существенно меньшая стоимость, отсутствие риска селекции ванкомицинустойчивых энтерококков. Метронидазол назначают внутрь по 0,25 г 4 раза в сутки или по 0,5 мг 2-3 раза в сутки в течение 7-14 дней.

Еще один антибиотик, эффективный при псевдомембранозном колите - бацитрацин, относящийся к классу полипептидных антибиотиков. Его назначают по 25000 МЕ внутрь 4 раза в сутки. Бацитрацин практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта, в связи с чем в толстой кишке создается высокая концентрация препарата. Высокая стоимость этого препарата, частота развития побочных эффектов ограничивают его применение.

При невозможности перорального назначения этих антибактериальных средств (при крайне тяжелом состоянии больного, динамической кишечной непроходимости), метронидазол применяется внутривенно по 500 мг каждые 6 ч; ванкомицин вводится до 2 г в сутки через тонкокишечный или ректальный зонд.

При наличии признаков дегидратации назначают инфузионную терапию для коррекции водно-электролитного баланса.

С целью сорбции и удаления клостридиальных токсинов и микробных тел из просвета кишечника рекомендуется назначение энтеросорбентов и препаратов, понижающих адгезию микроорганизмов на колоноцитах (диосмектит).

Назначение антидиарейных средств и спазмолитиков противопоказано из-за опасности развития грозного осложнения - токсической мегаколон.

У 0,4% больных с наиболее тяжелыми формами псевдомембранозного колита, несмотря на проводимую этиотропную и патогенетическую терапию, состояние прогрессивно ухудшается и возникает необходимость проведения колэктомии.

Лечение рецидивов инфекции Clostridium difficile проводят по схеме ванкомицин или метронидазол per os в течение 10-14 дней, затем: холестирамин по 4 г 3 раза в сутки в сочетании с лактобактерином по 1 г 4 раза в день в течение 3-4 нед. и ванкомицин по 125 мг через день в течение 3 нед.

Для профилактики рецидивов показано назначение лечебных дрожжей Saccharomyces boulardii по 250 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед.

Сравнительная характеристика клинических особенностей идиопатической антибиотикоассоциированной диареи и антибиотикоассоциированной диареи, обусловленной инфекцией C. difficile, и подходов к лечению представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Сравнительная характеристика идиопатической антибиотикоассоциированной диареи и диареи, связанной с инфекцией C. difficile

Возможность применения пробиотиков в профилактике и лечении антибиотикоассоциированной диареи

В настоящее время большое внимание уделяется изучению эффективности различных препаратов класса пробиотиков, в состав которых входят представители основной микрофлоры кишечника.

Лечебный эффект пробиотиков объясняется тем, что микроорганизмы, входящие в их состав, замещают функции собственной нормальной кишечной микрофлоры в кишечнике:

• создают неблагоприятные уcловия для размножения и жизнедеятельности патогенных микроорганизмов за счет продукции молочной кислоты, бактериоцинов;
• участвуют в синтезе витаминов В₁, В₂, В₃, В₆, В₁₂, Н (биотина), РР, фолиевой киcлоты, витаминов К и Е, аскорбиновой киcлоты;
• создают благоприятные уcловия для всасывания железа, кальция, витамина D (за счет выработки молочной кислоты и снижения рН);
• лактобациллы и энтерококк в тонкой кишке осуществляют ферментативное расщепление белков, жиров и cложных углеводов (в том чиcле при лактазной недостаточности);
• выделяют ферменты, облегчающие переваривание белков у грудных детей (фосфопротеин-фосфатаза бифидобактерий участвует в метаболизме казеина молока);
• бифидум–бактерии в толстой кишке расщепляют не всосавшиеся компоненты пищи (углеводы и белки);
• участвуют в метаболизме билирубина и желчных киcлот (образовании стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой и литохолевой киcлот; способствуют реабсорбции желчных киcлот).

Сложность организации оценки эффекта и сравнения действий различных пробиотиков заключается в том, что в настоящее время отсутствуют фармакокинетические модели для исследования у человека сложных биологических веществ, состоящих из компонентов с различной молекулярной массой и не поступающих в системный кровоток.

Все же в отношении некоторых лечебных микроорганизмов получены убедительные данные в отношении профилактики и лечения антибиотикоассоциированной диареи.

1. Saccharomyces boulardii в дозе 1 г/сут. предотвращает развитие антибиотикоассоциированной диареи у пациентов, находящихся на искусственном питании через катетер; также они предотвращают рецидивы инфекции Clostridium difficile.
2. Назначение Lactobacillus GG приводит к значительному уменьшению выраженности диареи.
3. Saccharomyces boulardii в сочетании с Enterococcus faecium или Enterococcus faecium SF68 показали себя как эффективные агенты в профилактике антибиотикоассоциированной диареи.
4. Enterococcus faecium (10⁹ КОЕ/сут.) cнижает частоту развития антибиотикоассоциированной диареи с 27% до 9%.
5. Bifidobacterium longum (10⁹ КОЕ/сут.) предупреждает эритромицин–ассоциированные нарушения функций желудочно–кишечного тракта.
6. При сравнительной оценке эффективности Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium lactis: все пробиотики оказались эффективнее плацебо в профилактике антибиотикоассоциированной диареи.

В качестве пробиотика для профилактики развития антибиотикоассоциированной диареи и восстановления функции кишечника после отмены антибактериального средства можно рекомендовать препарат Линекс. В состав препарата входит комбинация живых лиофилизированных молочнокислых бактерий – представителей естественной микрофлоры из разных отделов кишечника: Bifidobacterium infantis v. liberorum, Lactobacillus acidophilus, Enterococcus faecium. Для включения в состав препарата отобраны штаммы, характеризующиеся устойчивостью к большинству антибиотиков и химиотерапевтических средств и способные к дальнейшему размножению в течение нескольких поколений, даже в условиях антибактериальной терапии. В специальных исcледованиях было показано, что переноса резистентности от данных микробов к другим кишечным обитателям не происходит. Состав Линекса можно охарактеризовать как «физиологичный», поскольку в состав комбинации входят виды микробов, относящиеся к классам основных обитателей кишечника и играющие наиболее важную роль в продукции короткоцепочечных жирных кислот, обеспечении трофики эпителия, антагонизма по отношению к условно патогенной и патогенной микрофлоре. За счет включения в состав Линекса молочнокислого стрептококка (Enterococcus faecium), обладающего высокой ферментативной активностью, действие препарата распространяется также на верхние отделы кишечника.

Линекс выпускается в форме капсул, содержащих не менее 1,2х10⁷ КОЕ живых лиофилизированных бактерий. Все три штамма бактерий Линекса устойчивы к воздействию агрессивной среды желудка, что позволяет им беспрепятственно достичь всех отделов кишечника, не теряя свою биологическую активность. При применении у детей раннего возраста содержимое капсулы можно развести в небольшом количестве молока или другой жидкости.

Противопоказанием к назначению Линекса служит гиперчувствительность к компонентам препарата. О передозировке Линекса сообщений нет. Побочные эффекты не зарегистрированы. Проведенные исcледования показали отсутствие тератогенного эффекта лиофилизированных бактерий. Нет сообщений о побочных эффектах использования Линекса в периоды беременности и лактации.

Нежелательные лекарственные взаимодействия Линекса не отмечены. Препарат можно применять одновременно с антибиотиками и химиотерапевтическими средствами.

Список литературы Вы можете найти на сайте rmj.ru

Комментарии