Эффективность и безопасность терапии розувастатином. Результаты 8-недельного исследования «от 5 до 40»

Опубликовано в журнале:
Фарматека № 13 – 2014

A.И. Каминный, Ю.А. Шувалова, Т.А. Шишова, В.И. Каминная, B.С. Тутунов, Д.И. Соболева, В.В. Кухарчук
Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ, Москва

Основной целью исследования «от 5 до 40» стала оценка гиполипидемической эффективности и безопасности препарата розувастатин (Мертенил, компании «Гедеон Рихтер») при его приеме в разных дозах (от 5 до 40 мг/сут) в течение 8-недельной терапии больных в повседневной клинической практике.
Ключевые слова: гиперхолестеринемия, сердечно-сосудистый риск, розувастатин, Мертенил, холестерин липопротеидов низкой плотности

The main purpose of the «from 5 to 40» study was to evaluate the lipid-lowering efficacy and safety of drug rosuvastatin (Mertenil, the company «Gedeon Richter») in different doses (from 5 to 40 mg/day) for 8 weeks of treatment in routine clinical practice.
Key words: hypercholesterolemia, cardiovascular risk, rosuvastatin, Mertenil, low-density lipoprotein

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности в России, и летальность от ишемической болезни сердца (ИБС) составляет около 25% в структуре общей смертности [1].

Применение статинов – ингибиторов ГМГ (гидрокси-метилглутарил)-КоА(коэнзим-А)-редуктазы позволило снизить риск смерти от ИБС, при этом наибольшую пользу от их приема получают пациенты с высоким и очень высоким риском [2, 3], которым показаны статины в максимально переносимой дозе для достижения целевых значений уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). До недавнего времени не было четких данных об эффективности статинов при их использовании в первичной профилактике. Более того, в метаанализе 11 рандомизированных исследований, включивших более 65 тыс. участников, не было получено достоверного снижения общей смертности [4]. Тем не менее в течение последних лет появились данные, позволившие по-новому взглянуть на пользу статинов при их применении с целью первичной профилактики. Так, результаты регистра Cochrane Central Register of Controlled Trials, включившего 9 исследований с 56 934 участниками, подтвердили, что применение статинов с целью первичной профилактики ассоциировано со снижением общей смертности, частоты сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и необходимости в реваскуляризации [6]. Также появились уточненные данные о безусловной пользе статинов и для пациентов с низким сердечно-сосудистым риском. Было показано, что снижение уровня ЛПНП сопровождается достоверным снижением частоты ССО – таким же, как и у пациентов с высоким риском. Эти данные были получены в результате мета-анализа клинических исследований с участием 170 тыс. пациентов, проведенного объединенной группой исследователей по лечению гиперхолестеринемии (CTT – Cholesterol Treatment Trialists Collaborators). Результаты исследования показали, что снижение уровня ЛПНП при применении статинов с целью первичной профилактики на 1 ммоль/л сопровождается уменьшением уровня сердечно-сосудистой смертности на 15 % и общей смертности на 9 % [5]. Таким образом, результаты перечисленных исследований подтвердили реальную возможность статинов снижать частоту ССО примерно в равной степени при применении препаратов с целью вторичной или первичной профилактики. Поскольку для решения этой задачи целесообразно использование наиболее эффективных современных гиполипидемических препаратов, мы планировали данное исследование с целью оценки гиполипидемической эффективности и безопасности розувастатина при его приеме в разных дозах – от 5 до 40 мг/сут.

Материал и методы

Исследование проводилось как открытое многоцентровое наблюдательное, в котором участвовали 184 поликлиники из 70 городов Российской Федерации. В рамках исследования был изучен липидный профиль амбулаторных пациентов, получавших статины. Решение о назначении розувастатина (препарата Мертенил, компании «Гедеон Рихтер») и выборе его дозы принималось лечащими врачами самостоятельно.

После скрининга в исследование был включен 3591 пациент (1581 мужчина, 2010 женщин). Средний возраст пациентов составил 59,0±19,2 года.

В исследование включали пациентов с умеренным, высоким и очень высоким риском ССЗ и первичной гиперлипидемией IIа- и IIб-типов, не достигших целевых уровней ЛПНП на монотерапии статинами в течение 3 месяцев и более. В исследование не включили лиц, принимавших розувастатин, имеющих повышенные более чем в 2 раза уровни ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), креатинкиназы (КК), а также больных, принимающих участие в других исследованиях и страдающих заболеваниями, при которых участие в исследовании исключалось.

Врачи поликлиник были приглашены к участию в исследовании на основе случайных выборок.

Результаты исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием пакета статистических программ Statistica 6.0. Результаты представлены в виде среднего и стандартного отклонений (Mean±SD). При сравнении групп по количественному признаку использовались параметрический (t-критерий Стьюдента, однофакторный ANOVA) и непараметрический (критерий Манна-Уитни, ранговый анализ по Краскелу-Уоллису) методы. Статистически достоверными считали различия при p <0,05.

Результаты

Клиническая характеристика больных и их исходные данные представлены в табл. 1. Из всех пациентов, включенных в исследование, ИБС была выявлена у 44 % пациентов, при этом более 90 % больных страдали АГ и 14 % СД. У 33 % больных был выявлен субклинический атеросклероз периферических артерий и у 1,5 % – клинически значимый атеросклероз периферических артерий.

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов, включенных в исследование (n = 3591)

Примечание. АГ – артериальная гипертензия; СД – сахарный диабет; ИМТ – индекс массы тела; ОХС – общий холестерин; ЛПВП – липопротеиды высокой плотности; ТГ – триглицериды.

Часть (785 человек) пациентов до включения в исследование принимали статины: симвастатин (45,6 %) и аторвастатин (54,4 %), при этом большинство из них принимали статины в низких дозах (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика полученной гиполипидемической терапии до включения пациентов в исследование (n = 785)

На этом фоне средний уровень ЛПНП в группе больных, получавших статины до включения в исследование, исходно составлял в среднем 3,42±0,80 ммоль/л (табл. 3).

Таблица 3. Исходная характеристика групп пациентов

В рамках данного исследования этим пациентам был назначен Мертенил (розувастатин) в основном в дозах 10 и 20 мг/сут (табл. 4). Терапия Мертенилом в течение 8 недель привела к дополнительному снижению уровня ЛПНП на 29,8 % и ОХС – на 19 % (р <0,01) при этом уровень ТГ снизился на 5,8 % (р <0,01; рис. 1). Повышение уровня ЛПВП на 4,1 % было статистически незначимым. Показатели активности АСТ, АЛТ и КК при терапии Мертенилом в течение 8 недель достоверно не отличались от исходных значений. У 7 пациентов была повышена активность АЛТ и АСТ, однако их значения не превышали 2 верхних пределов нормальных значений (ВПН) и были клинически незначимыми.

Рис 1. Изменение липидного профиля в результате 8-недельной терапии Мертенилом (розувастатином) больных, ранее принимавших статины

Показатели безопасности АСТ, АЛТ и КК при терапии Мертенилом достоверно не отличались от исходных значений. У 19 пациентов исходно отмечено повышение активности АЛТ и АСТ, обусловленное наличием неалкогольного стеатогепатоза. На фоне терапии розувастатином их значения не превышали 2 ВПН и были клинически незначимыми.

Таблица 4. Распределение розувастатина по дозам в процессе лечения пациентов, получавших ранее статины (n = 785)

Другой группе в количестве 2806 больных, ранее не получавших статины, Мертенил назначался по решению лечащего врача в дозах от 5 до 40 мг/ сут. Наиболее часто Мертенил назначали в дозах 10 (57 % больных) и 20 мг/ сут (28 % больных). Несколько реже Мертенил назначали в дозе 5 мг/сут (13 % больных) и довольно редко – в дозе 40 мг/сут (только 2 % больных).

Лечение больных препаратом Мертенил в дозе 5 мг/сут проводилось преимущественно с целью первичной профилактики. В эту группу были отобраны 367 пациентов с исходно более умеренным нарушением липидного обмена (табл. 3), не имеющих клинических признаков атеросклероза перифериеееких артерий. Терапия Мертенилом в течение 8 недель привела к снижению уровня ЛПНП на 35 % (рис. 2) и ОХС на 27,4 % (р <0,01 для обоих показателей) (рис. 3).

Рис. 2. Изменение уровня ЛПНП у статин-наивных пациентов в результате 8-недельной терапии препаратом Мертенил в дозах 5-40 мг/сут

Рис. 3. Изменение уровня ОХС у статин-наивных пациентов в результате 8-недельной терапии препаратом Мертинил в дозах 5-40 мг/сут

Кроме этого было отмечено достоверное снижение уровня ТГ на 14,3 % (р < 0,01) (рис. 4) и повышение уровня ЛПВП на 5,3 % (р < 0,05) (рис. 5).

Рис. 4. Изменение уровня ТГ у статин-наивных пациентов в результате 8-недельной терапии препаратом Мертенил в дозах 5-40 мг/сут

Рис. 5. Изменение уровня ЛПВП у статин-наивных пациентов в результате 8-недельной терапии препаратом Мертенил в дозах 5-40 мг/сут

Лечение больных Мертенилом в дозе 10 мг/сут привело к снижению уровня ЛПНП на 41,4 %, ОХС – на 30,0 % и ТГ – на 19,1 % (р <0,01 для всех показателей), к повышению уровня ЛПВП на 6,3 % (р <0,05).

Показатели безопасности АСТ, АЛТ и КК для этой группы также достоверно не отличались от исходных значений.

Дозы 20 и 40 мг/сут применялись для лечения больных с высоким и очень высоким риском ССО, для больных с клиническими проявлениями атеросклероза периферических артерий и страдающих СД. Применение розувастатина в дозе 20 мг/сут позволило добиться достоверного снижения уровней ЛПНП на 50,9 %, ОХС – на 36,5 % и ТГ – на 24,8 % (р <0,01 для всех показателей) и повышения уровня ЛПВП на 8,3 % (р <0,01). Максимальная доза Мертенила (40 мг/сут) оказала наибольшее воздействие на липидный профиль, снизив уровни ЛПНП на 53,3 %, ОХС – на 38,6 % и ТГ – на 23,9 % (р <0,05 для всех показателей), а также на повышение уровня ЛПВП на 10,3 % (р <0,05).

Переносимость и безопасность препарата были удовлетворительными. Побочные эффекты в виде повышения уровней АЛТ и АСТ выше 2 ВПН, но ниже 3 ВПН отмечены у 11 пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг/сут, и у 1 пациента, принимавшего 40 мг/сут розувастатина, что не потребовало отмены препарата. Появление артралгии имело место у 4 больных, получавших розувастатин в дозе 20 мг/сут, и у 1 пациента, принимавшего 40 мг/сут розувастатина, что не потребовало отмены препарата. Возникновение миалгии без повышения уровня КК выше 5 ВПН отмечали 3 пациента, получавших розувастатин в дозе 20 мг/сут, при этом один из них отметил появление тендовагинита, в связи с чем препарат был отменен.

Прием любой указанной дозы розувастатина не сопровождался повышением уровня креатинина крови и значимым повышением уровня глюкозы крови.

В данном исследовании анализировалось достижение целевого уровня ЛПНП, который, согласно рекомендациям Национального общества по изучению проблем атеросклероза (2012), должен быть ниже 2,5 ммоль/л у больных высокого риска и ниже 1,8 ммоль/л у больных очень высокого риска. Начальная доза Мертенила 5 мг/сут позволила добиться снижения уровня ЛПНП ниже 2,5 ммоль/л 22 % больных, при этом применение максимальной дозы Мертенила (40 мг/ сут) способствовало достижению целевого уровня уже 72 % больных (табл. 5, рис. 6).

Таблица 5. Достижение целевых уровней ЛПНП при лечении различными дозами препарата Мертенил

Рис 6. Достижение целевых уровней ЛПНП при лечении различными дозами препарата Мертенил

Достижение целевого уровня ЛПНП ниже 1,8 ммоль/л наблюдалось у меньшего числа пациентов. Оно отмечено у 19 % больных, принимавших 10 мг/сут розувастатина, при этом максимальное число достигших этих значений (31 %) принимали максимально высокую дозу – 40 мг/сут.

Обсуждение

Результаты исследования «от 5 до 40» показали, что часть пациентов, получающих статины, принимают их в довольно низких дозах. Это было отмечено на этапе скрининга при анализе группы больных, получавших статины до включения в исследование. Уровень ЛПНП у них в среднем составлял 3,42±0,80 ммоль/л, несмотря на то что более 50 % пациентов данной группы относились к группе высокого риска. Аналогичные результаты были получены в исследовании DYSIS-RUSSIA, в котором было показано, что существует большой разрыв между рекомендациями профессиональных обществ по диагностике и лечению дислипидемий у больных ИБС и повседневной клинической практикой, а ~3/4 пациентов, получающих статины, имеют резидуальный риск, несмотря на проводимое лечение. «Долечивание» таких пациентов в исследовании «от 5 до 40» привело к дополнительному снижению уровня ЛПНП на 29,8%, хотя лишь незначительное число больных (около 1,4%) принимали максимальную дозу розувастатина 40 мг/сут, в то время как основная часть пациентов принимали его в дозах 10 и 20 мг/сут.

Дизайн исследования «от 5 до 40» предполагал врачам поликлиник самостоятельно определять дозы препарата Мертенил. Его результаты показали, что в широкой амбулаторной практике используется полный спектр доз розувастатина. Доза 5 мг/сут применялась преимущественно с целью первичной профилактики больных с умеренным нарушением липидного обмена, не страдающих СД и периферическим атеросклерозом. Несмотря на то что розувастатин уже достаточно долго используется в клинической практике, в настоящее время существует ограниченное число исследований по его применению в дозе 5 мг/сут. Результаты первых 5 небольших плацебо-контролируемых исследований, объединенных в метаанализ, показали возможность розувастатина в дозе 5 мг/сут снижать уровень ЛПНП на 41,9 % [9]. Последними современными работами являются исследования S. Takagi и соавт. [8] и С. Meek и соавт. [7]. В исследовании S. Takagi и соавт. [8] розувастатин применяли в дозах 2,5-5,0 мг/сут, что позволило снизить содержание ЛПНП на 26,5 %, ОХС – на 18,3 % и ТГ – на 8,9 % и добиться повышения уровня ЛПВП на 12,8 %. В работе С. Meek и соавт. [7] не использовали дозу 2,5 мг, а применение 5 мг/сут розувастатина позволило в большей степени воздействовать на липидный профиль, снизив содержание ЛПНП на 43 %, ОХС – на 31 % и ТГ – на 15 %.

В исследовании «от 5 до 40» мы наблюдали аналогичное снижение уровня ТГ на 14,3 %, и, несмотря на несколько большую степень снижения уровней ЛПНП и ОХС в работе С. Meek и соавт. [7], эти результаты в общем сопоставимы с данными нашего исследования. Имеющиеся различия в степени воздействия на уровни ЛПНП и ОХС, вероятно, связаны с довольно небольшим числом наблюдаемых пациентов в работе С. Meek и соавт. и более высокими уровнями ЛПНП и ОХС исходно. Возможно, определенную роль играет и то, что в исследовании «от 5 до 40» Мертенил в дозе 5 мг/сут назначали с целью первичной профилактики в отличие от исследования С. Meek и соавт., где 41 % больных страдали ИБС и 15 % болели СД. По-видимому, отсутствие «тяжелого заболевания», по мнению пациентов этой группы, и стало причиной того, что около 25 % из них указали в анкете, что не полностью следуют диетическим рекомендациям. Несколько иная картина наблюдалась в других группах пациентов, принимавших Мертенил в дозах 10-40 мг/ сут. Из этих пациентов около 8 % не всегда следовали рекомендациям. Прием препарата Мертенил в дозе 10 мг/сут сопровождался снижением уровней ЛПНП на 41,4 %, ОХС – на 30 % и ТГ – на 19,1 %, что сопоставимо с данными, полученными в исследовании STELLAR [10, 11] и работе А. Catapano и соавт., проведенной несколько позже [12]. Гиполипидемическая эффективность доз 20 и 40 мг/сут в исследовании «от 5 до 40» также оказалась сопоставимой с данными, полученными в ранее проведенных исследованиях с аналогичными дозами розувастатина [10-12]. Важным аспектом в лечении больных дислипидемией и ИБС является достижение целевых уровней ЛПНП. В исследовании STELLAR было отмечено преимущество розувастатина перед другими статинами (симвастатином, правастатином и аторвастатином) в достижении целевого уровня ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л. В исследовании «от 5 до 40» нами было проанализировано достижение больными данного целевого уровня ЛПНП и выявлено, что по числу больных, достигших снижения уровня ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л, оба эти исследования сопоставимы. Однако спустя некоторое время с момента проведения исследования STELLAR был проведен пересмотр рекомендаций по лечению пациентов с дислипидемиями европейских обществ кардиологов и атеросклероза [14], а также появились рекомендации Российского национального общества по изучению атеросклероза (НОА, 2012) [15]. Учтя этот факт, нами был проведен анализ достижения и других целевых уровней ЛПНП в соответствии с последними рекомендациями НОА. Проведенный анализ показал, что прием препарата Мертенил даже в начальной дозе 5 мг/ сут позволяет достигать уровня ЛПНП ниже 2,5 ммоль/л 22 % больных при его исходном уровне около 3,8 ммоль/л. Увеличение дозы Мертенила сопровождалось увеличением числа пациентов, достигших уровня ЛПНП ниже 2,5 ммоль/л, а применение максимальной дозы Мертенила (40 мг/ сут) привело к достижению целевого уровня уже 72 % больных при его исходном уровне около 4,93 ммоль/л. Следует отметить, что для больных очень высокого риска в последних рекомендациях медицинских профессиональных сообществ сделан следующий шаг к уменьшению целевого уровня ЛПНП ниже 1,8 ммоль/л. Это произошло после изучения результатов клинических исследований, показавших несомненную пользу такой активной гиполипидемической терапии. Наиболее яркими из них были исследования ASTEROID и SATURN. В исследовании ASTEROID [13] больные атеросклерозом коронарных артерий принимали розувастатин в дозе 40 мг/сут в течение 2 лет. Результаты исследования показали, что снижение уровня ЛПНП менее 1,8 ммоль/л при терапии розувастатином привело к статистически значимому регрессу атеросклеротической бляшки. Аналогичные результаты были получены и в исследовании SATURN [16], в котором терапия розувастатином в дозе 40 мг/сут в течение 2 лет также способствовала уменьшению объема атеросклеротического поражения коронарных артерий. Довольно важным моментом является то, что применение такой интенсивной гиполипидемической терапии в обоих исследованиях на протяжении 2 лет сочеталось с вполне приемлемым профилем безопасности. В исследовании «от 5 до 40» нами были также получены данные, свидетельствующие о хорошей переносимости и безопасности розувастатина для всех используемых доз.

Таким образом, применение препарата Мертенил (розувастатин) компании «Гедеон Рихтер» в исследовании «от 5 до 40» с целью первичной и вторичной профилактики сопровождалось дополнительным снижением уровня ЛПНП у пациентов, находившихся ранее на терапии другими статинами. Терапия Мертенилом в средних и максимальных дозах обладает хорошим профилем безопасности и сопровождается высокой частотой достижения целевых уровней ЛПНП больными очень высокого риска с более выраженным нарушением липидного обмена, что в итоге приводит к уменьшению риска ССО.

Литература

1. Statistical Yearbook of Russia. MoscowRosstat 2009. 795 p. Russian (Российский статистический ежегодник. 2009. Стат. сб. Росстат. М, 2009. 795 c.
2. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N., et al. National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227-39. Erratum in: Circulation 2004;110:763.
3. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur. Heart J. 2007;28:2375-414.
4. Ray K.K, Seshasai S.R, Erqou S. Statins and allcause mortality in high-risk primary prevention: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 65,229 participants. Arch Intern Med. 2010;170:1024-31.
5. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. CTT Collaborators. Lancet. 2012;380(9841):581-90.
6. Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013;1:CD004816.
7. Meek C, Wierzbicki A.S., Jewkes C, et al. Daily and intermittent rosuvastatin 5mg therapy in statin intolerant patients: an observational study. Curr. Med. Res. Opin. 2012;28(3):371-78.
8. Takagi S, Higa M, Ichijo T, et.al. Efficacy of low-dose rosuvastatin in patients with type 2 diabetes and hypohigh-density lipoprotein cholesterolaemia. J. Intern. Med. Res. 2014;42:457.
9. Blasetto J.W.1, Stein E.A., Brown W.V., et al.Efficacy of rosuvastatin compared with other statins at selected starting doses in hypercholesterolemic patients and in special population groups. Am. J. Cardiol. 2003;91(5A):3-10.
10. Jones P.H, Davidson M.H., Stein E.A., et al. STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am. J. Cardiol. 2003; 92:152-60.
11. Jones P.H, Hunninghake D.B., Ferdinand K.C., et al. STELLAR Study Group. Effects of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin on non-high-density lipoprotein cholesterol, apolipoproteins, and lipid ratios in patients with hypercholesterolemia: additional results from the STELLAR trial. Clin. Ther. 2004; 26:1388-99.
12. Davidson M.H., Ballantyne C.M., et al. Lipid-altering efficacy on the ezetimibe/simvastatin single tablet versus rosuvastatin in hypercholesterolemic patients. Curr Med Res Opin. 2006;22:2041-53.
13. Catapano A.L., Davidson M.H., Ballantyne C.M., et al. Lipid-altering efficacy on the ezetimibe/ simvastatin single tablet versus rosuvastatin in hypercholesterolemic patients. Curr. Med. Res. Opin. 2006;22:2041-53.
14. Ballantyne C.M., Raichlen J.S., Nicholls S.J., et al. ASTEROID Investigators Effect of rosuvastatin therapy on coronary artery stenosis assessed by quantitative coronary angiography: a study to evaluate the effect of rosuvastatin on intravascular ultrasound-derived coronary atheroma burden. Circulation. 2008;117:2458-66.
15. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur. Heart J. 2011;32(14):1769-818.
16. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. 5-й переем. М., 2012.
17. Nicholls S.P., Ballantyne C.M., Barter P.J., et al. Effect of Two Intensive Statin Regimens on Progression of Coronary Disease. N. Engl. J. Med. 2011;365:2078-87.

Информация об авторах:

A. И. Каминный – д.м.н., с.н.с. Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ;

Ю.А. Шувалова – к.м.н., научный сотрудник Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ;

Т.А. Шишова – к.м.н., врач, Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ;

В.И. Каминная – к.м.н., младший научный сотрудник Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ;

B. С. Тутунов – к.м.н., младший научный сотрудник Института клинической кардиологии им. А Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ;

Д.И. Соболева – врач Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ;

В.В. Кухарчук – д.м.н., проф., чл.-корр. РАН, Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ СР РФ

Комментарии