Влияние розувастатина на структурнофункциональное состояние эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии

Опубликовано в журнале:
Фарматека № 17 – 201

Ю.А. Боченина, Г.Э. Кузнецов, Л.Р. Тенчурина
ГБОУ ВПО ОрГМА Минздравсоцразвития, Оренбург

Причины развития эндотелиальной дисфункции при хронической сердечной недостаточности (ХСН) многообразны и связаны с длительно существующей гемодинамической перегрузкой проводящих артерий, гиперактивацией ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем, что проявляется извращением дилатирующей реакции эндотелия на обычные стимулы. Целью работы стало изучение структурно-функционального состояния эндотелия у больных ХСН ишемической этиологии на фоне терапии розувастатином. В результате исследования было установлено, что у пациентов с дезадаптивным ремоделированием на фоне ишемической болезни сердца наблюдается выраженное сосудистое ремоделирование, которое проявляется резким снижением вазорегулирующей функции эндотелия. На фоне приема розувастатина в суточной дозе 20 мг у больных ХСН ишемической этиологии через 3 месяца происходит достоверное улучшение вазорегулирующей функции эндотелия, липидного спектра крови и показателей структурно-функционального ремоделирования сердца.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, эндотелий-зависимая вазодилатация, ремоделирование левого желудочка, розувастатин

Causes of endothelial dysfunction in chronic heart failure (CHF) are diverse and are associated with a long-term hemodynamic overload conducting arteries, hyperactivation of the renin-angiotensin-aldosterone and sympathetic-adrenal system, which manifests itself a perversion of endothelial dilating response to ordinary stimuli. The aim of the work was to study the structure of endothelial function in patients with chronic heart failure of ischemic etiology during therapy with rosuvastatin. The study found that patients with maladaptive remodeling and CHD, there is a marked vascular remodeling, which manifests itself by a sharp decline in vasoregulating endothelial function. In patients receiving rosuvastatin at a daily dose of 20 mg in patients with chronic heart failure of ischemic etiology in 3 months is a significant improvement in vasoregulating endothelial function, lipid profile and structural parameters of functional cardiac remodeling.
Key words: Chronic heart failure, endothelium-dependent vasodilation, left ventricular remodeling, rosuvastatin.

В настоящее время отмечен большой интерес к изучению вазорегулирующей функции эндотелия при хронической сердечной недостаточности (ХСН). Основные причины развития эндотелиальной дисфункции при ХСН многообразны и связаны с длительно существующей гемодинамической перегрузкой проводящих артерий, гиперактивацией ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем, что проявляется извращением дилатирующей реакции эндотелия на обычные стимулы. Исследование R. Furchgott и J. Zawadzki в 1980 г. положили начало изучению вазомоторной функции эндотелия сосудистой стенки [1]. Авторы обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без участия центральных (нейрогуморальных) механизмов. Главная заслуга в этом отводилась эндотелиальным клеткам, охарактеризованным как “сердечнососудистый эндокринный орган, осуществляющий связь между кровью и тканями в критических ситуациях” [1].

Метод визуализации просвета плечевой артерии с помощью ультразвука высокого разрешения через механическую стимуляцию эндотелия периферических артерий повышенным кровотоком после артериальной окклюзии дает представление о состоянии эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД).

В ряде крупных клинических исследований показано, что статины являются мощным средством в снижении количества сердечно-сосудистых событий. В настоящее время известно множество плейотропных эффектов статинов, активно изучаются наиболее важные из них, в т. ч. способность статинов улучшать функцию эндотелия. Таким образом, эндотелий становится новой терапевтической мишенью при лечении сердечно-сосудистых заболеваний [2-4].

Целью нашей работы явилось изучение ЭЗВД и основных морфофункциональных параметров сердца у больных ХСН ишемической этиологии на фоне терапии розувастатином.

Материал и методы

Были обследованы 44 пациента: 5 женщин и 39 мужчин в возрасте от 40 до 80 лет (средний возраст – 63,95±9,54 года) с ишемической болезнью сердца (ИБС), осложненной ХСН I-IIБ стадий и I-IV функциональных классов (ФК) по классификации ОССН (Общество специалистов по сердечной недостаточности, 2010). Все пациенты ранее перенесли инфаркт миокарда (ИМ) различного срока давности – от 1 до 21 года (в среднем 10,61±7,26 года).

Критерии включения в исследование:

• наличие ХСН I-IIБ стадий и I-IV ФК;
• перенесенный ИМ не ранее чем за 6 месяцев до включения в исследование;
• получение информированного согласия на участие в исследовании.

Критериями исключения из исследования были следующие:

• острый коронарный синдром;
• сердечная недостаточность неишемической этиологии;
• хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма в анамнезе;
• другие клинически значимые сопутствующие заболевания и состояния, требующие постоянного лечения;
• онкологические заболевания;
• острые воспалительные и инфекционные заболевания.

На момент включения в исследование все пациенты получали стандартную медикаментозную терапию в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями по лечению ХСН (2010); при этом терапия не менялась (по группам препаратов) на протяжении по меньшей мере 6 последних месяцев. Медикаментозное лечение включало ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), β-адреноблокаторы, мочегонные препараты, при необходимости – нитраты, сердечные гликозиды. На момент включения в исследование пациенты не принимали гиполипидемических препаратов или прекратили их прием не менее чем за 6 недель до исследования. Всем пациентам был назначен розувастатин (Мертенил, “Гедеон Рихтер”) в суточной дозе 20 мг однократно. Длительность терапии составила 12 недель, после чего все пациенты были обследованы повторно. Все пациенты дали письменное согласие на добровольное участие в исследовании. Протокол испытания был одобрен на заседании этического комитета ГБОУ ВПО ОрГМА Минздравсоцразвития. Всем пациентам исходно, а также спустя 3 месяца от начала исследования были проведены клиническое обследование; эхокардиографическое исследование (Эхо-КГ); исследование вазорегулирующей функции с использованием пробы с реактивной гиперемией; исследование липидного спектра крови.

Эхо-КГ было выполнено по стандартному протоколу с оценкой систолической, диастолической функций и показателей ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) на ультразвуковом аппарате Vivid 3. Определены конечный систолический (КСР, см) и конечный диастолический (КДР, см) размеры ЛЖ, конечный систолический (КСО, мл) и конечный диастолический (КДО, мл) объемы ЛЖ с расчетом фракции выброса (ФВ, %). При оценке диастолической функции определены скорости трансмитральных потоков в раннюю и позднюю диастолы (Е, А, см/с) и их соотношение (Е/А), а также время изоволюмического расслабления миокарда (IVRT – isovolumic relaxation time), систолический миокардиальный стресс (МС), показатель ФВ/МС удельной контрактильности миокарда, предложенный K. Taniguhi и соавт. (2000) [5].

Исследование вазорегулирующей функции сосудов проведено с использованием пробы с реактивной гиперемией (ЭЗВД) по методике D.S. Celermajer и соавт. (1992) с использованием ультразвука высокого разрешения [6]. Измерение правой плечевой артерии осуществлено с помощью линейного датчика 7 Мгц на ультразвуковом аппарате Vivid 3. Стимулом ЭЗВД была реактивная гиперемия, созданная манжетой, наложенной проксимальнее изучаемого участка. В манжете создавалось давление 200 мм рт. ст. на 5 минут, после чего давление устранялось, диаметр плечевой артерии и скорость кровотока измеряли сразу после снятия манжеты в течение 5 минут с интервалом в 30 секунд. Увеличение диаметра плечевой артерии через 60-90 секунд на фоне реактивной гиперемии на 10 % и более считалось нормальной реакцией. Меньшую степень дилатации оценивали как патологическую реакцию.

Анализ данных осуществлен с применением параметрических и непараметрических методов статистики. Различия считали достоверными при р <0,05. Результаты представлены в виде M±m, где М – среднее, а m – стандартная ошибка.

Результаты и обсуждения

Все обследованные пациенты были разделены на две группы в зависимости от выраженности ремоделирования ЛЖ по данным Эхо-КГ, согласно критериям ОССН (2010) [7]. В группу А вошли 28 (64 %) пациентов с адаптивным ремоделированием ЛЖ, в группу В – 16 (36 %) пациентов, имевших дезадаптивное ремоделирование ЛЖ.

Клиническая характеристика пациентов и показатели морфофункциональных параметров сердца представлены в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов и показатели морфофункциональных параметров сердца в зависимости от выраженности ремоделирования ЛЖ до и после лечения

* Достоверное отличие (р <0,05) от показателей группы до лечения; ** достоверное отличие (р <0,05) от аналогичного показателя группы А.

Как видно из табл. 1, пациенты группы В характеризовались более выраженным нарушением систолической и диастолической функций сердца и более высоким ФК ХСН.

На фоне приема розувастатина в суточной дозе 20 мг отмечена положительная динамика клинических проявлений ХСН, которые характеризовались достоверным снижением ФК ХСН и повышением толерантности к физической нагрузке по данным теста с 6-минутной ходьбой как в группе А, так и в группе В. Происходило заметное снижение массы миокарда, уменьшение КДО и КСО. Отмечено улучшение сократительной способности миокарда, показатель ФВ/МС, характеризующий удельную контрактильность миокарда, увеличился на 14,2 и 36 % у пациентов с адаптивным и дезадаптивным ремоделированием соответственно.

Благоприятное изменение структурно-функционального состояния ЛЖ сопровождалось улучшением диастолической функции ЛЖ в виде положительного изменения структуры диастолического наполнения (Е/А) в обеих группах.

Больные хорошо переносили терапию розувастатином в суточной дозе 20 мг, клинически значимых побочных эффектов за период наблюдения отмечено не было. Ни в одной из групп у больных не было выявлено достовеного повышения уровня трансаминаз крови более чем в 3 раза от верхней границы нормы.

На фоне изменений показателей центральной гемодинамики у пациентов обеих групп происходили изменения и в периферической гемодинамике. В табл. 2 представлены данные, характеризующие функцию эндотелия у больных ХСН ишемической этиологии до и на фоне лечения розувастатином в суточной дозе 20 мг.

Таблица 2. Состояние функции эндотелия у пациентов с адаптивным и дезадаптивным ремоделированием ЛЖ до и после лечения

* Достоверное отличие (р <0,05) от показателей группы до лечения; ** достоверное отличие (р <0,05) от аналогичного показателя группы А.

Как видно из представленных данных, значения исходного диаметра правой плечевой артерии в исследуемом сегменте достоверно не отличались у пациентов с адаптивным и дезадаптивным ремоделированием ЛЖ до и на фоне лечения. У пациентов группы В отмечено более выраженное нарушение ЭЗВД в отличие от пациентов группы А, у которых значения ЭЗВД не отличались от показателей здоровых субъектов. На фоне снижения прироста диаметра правой плечевой артерии у пациентов группы В отмечено выраженное снижение прироста средней скорости кровотока, который составил 27,8%. ЭЗВД периферических магистральных артерий является интегральной характеристикой структурнофункционального состояния эндотелия. Нарушение функции эндотелия плечевой артерии позволяет с высокой степенью вероятности судить о состоянии эндотелиальной дисфункции и в коронарных артериях. В исследованиях ряда авторов получены убедительные доказательства системной дисфункции эндотелия у больных ИБС. A. Huang и соавт. показали, что степень выраженности дисфункции эндотелия является важным параметром, характеризующим риск развития сердечнососудистых осложнений [8].

На фоне приема розувастатина в суточной дозе 20 мг (табл. 2) отмечено улучшение ЭЗВД у пациентов группы В, а у пациентов группы А ЭЗВД осталась на том же уровне, что также можно расценивать положительно, потому что торможение процесса ХСН является одной из задач современной терапии данного синдрома. А поскольку нами в предыдущих исследованиях была отмечена тесная связь между ремоделированием ЛЖ и состоянием ЭЗВД у больных ХСН, данные результаты лечения могут свидетельствовать о сдерживающем влиянии розувастатина на процесс структурного и функционального ремоделирования сердца и сосудов.

Увеличение уровня ЭЗВД плечевой артерии рассматривается как показатель выраженности сосудистого эффекта терапии. Так, у пациентов группы В спустя 3 месяца на фоне реактивной гиперемии диаметр плечевой артерии увеличился на 9,67 %, кроме того, произошла стабилизация средней скорости кровотока в правой плечевой артерии и увеличение прироста средней скорости кровотока на фоне реактивной гиперемии у пациентов обеих групп.

Помимо значительного влияния на состояние функции эндотелия у больных ХСН ишемической этиологии отмечен выраженный эффект терапии розувастатином на уровень холестерина и липидный спектр сыворотки крови (табл. 3).

Таблица 3. Динамика липидного спектра крови у пациентов с адаптивным и дезадаптивным ремоделированием ЛЖ до и после лечения

Примечание: ЛПНП – липопротеиды низкой плотности, ЛПВП – липопротеиды высокой плотности, ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности. ТГ – триглицериды. * Достоверное отличие (р <0,05) от показателей группы до лечения; ** достоверное отличие (р <0,05) от аналогичного показателя группы А.

Все пациенты на момент включения в исследование по шкале SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation), оценке риска смерти от сердечнососудистых заболеваний входили в группу высокого и очень высокого риска. Практически у всех пациентов спустя 3 месяца от начала лечения розувастатином в суточной дозе 20 мг был достигнут целевой уровень ЛПНП, согласно новым рекомендациям ВНОК (Всероссийского научного общества кардиологов, 2011). Так, в группе адаптивного ремоделирования отмечено снижение концентрации общего холестерина на 21,38 % и ЛПНП на 21,14 %. В группе дезадаптивного ремоделирования ЛЖ уровень общего холестерина снизился на 14,9%, а уровень ЛПНП – на 14,28%. Следует отметить, что у пациентов, имевших дезадаптивное ремоделирование ЛЖ, уровень общего холестерина на момент начала терапии не отличался от такового пациентов группы А.

Выводы

Обобщив результаты нашего исследования, можно сделать следующие выводы:

1. У пациентов с дезадаптивным ремоделированием ЛЖ на фоне ИБС имеет место выраженное сосудистое ремоделирование, которое проявляется резким снижением вазорегулирующей функции эндотелия.
2. На фоне дополнительного приема розувастатина в суточной дозе 20 мг у больных ХСН происходит достоверное улучшение вазорегулирующей функции эндотелия, липидного спектра крови и показателей структурно-функционального ремоделирования сердца.

Ограничение исследования

Необходимо отметить, что некоторые пациенты с тяжелыми проявлениями ХСН имели завышенные показатели ЭЗВД на момент включения в исследование. Это может быть объяснено тем, что наши пациенты получали лечение согласно рекомендациям ОССН (2010), которое включало прием ИАПФ, диуретиков, блокаторов кальциевых каналов, β-адреноблокаторов и сердечных гликозидов.

В литературе имеются данные, что применение ИАПФ тоже приводит к улучшению функции эндотелия за счет уменьшения синтеза ангиотензина II, который оказывает мощное вазоконстрикторное влияние посредством стимуляции АТ-1 рецепторов гладкомышечных клеток сосудов [9, 10].

Литература

1. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of the endothelil cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylholine. Nature 1980;288:373-76.
2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов // Кардиология 2004. № 10. С. 85-94.
3. Кулев Б.Д., Агеев Ф.Т. Влияние различных подходов терапии статинами у пациентов высокого риска с точки зрения сосудистого эндотелия // Кардиология. 2009. № 5. С. 4-10.
4. Аронов Д.М. Плейотропные эффекты статинов // Кардиология. 2008. № 8. С. 60-8.
5. Taniguchi K, Kavamoto T, Kuki S, et al. Left ventricular miokardial remodeling and contractile state in chronic aortic regurgitation. Clin Cardiol 2000;23:608-14.
6. Celermajer DS, et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340:1111-15.
7. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. и др. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). М., 2010.
8. Huang AL, Silver AE, et al. Predictive value of reactive hyperemia for cardiovascular events in patients with peripheral arterial disease undergoing vascular surgery. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:2065-67.
9. Prasad A, Husain S, et al. Coronary endothelial dysfunction in humans improves with angiotension converting enzyme inhibition. Circulation 1996;94(Suppl.1) abstr. 1:61.
10. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. 2001. № 41(5). С. 100-4.

Комментарии