Эффективность и безопасность розувастатина у пациентов различных групп сердечно-сосудистого риска

Опубликовано в журнале:
Кардиология (Kardiologiia), 2, 2015

О.М. Драпкина, С.О. Елиашевич
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава РФ, 119992, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Efficacy and Safety of Rosuvastatin in Patients of Different Risk Groups of Developing Cardiovascular

O.M. Drapkina, S.O. Eliashevich
I.M. Sechenov First Moscow Medical State University, 8, build. 2, Trubetckaya str., 119992 Moscow, Russia

Цель обзора – анализ результатов рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности и безопасности применения розувастатина в отношении первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, а также у больных с острым коронарным синдромом. В качестве основной патогенетической терапии, направленной на снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний ишемической природы, применяют статины, обладающие как липидснижающими, так и другими плейотропными положительными свойствами. При анализе результатов сравнительной оценки различных статинов лучшие показатели эффективности как в первичной, так и во вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений оказались у розувастатина. Первым препаратом, биоэквивалентным оригинальному розувастатину, в России стал мертенил компании «Гедеон Рихтер». Доказана терапевтическая эквивалентность мертенила и оригинального препарата у пациентов разных групп риска развития сердечно-сосудистых осложнений (от низкого до очень высокого). Мертенил можно рассматривать как эффективный и безопасный препарат из группы статинов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов всех групп риска.
Ключевые слова: уровень липопротеидов низкой плотности, плейотропные эффекты, субклинический атеросклероз, статины, розувастатин, мертенил.

The purpose of the review – analysis of randomized clinical trials to evaluate the efficacy and safety of rosuvastatin in respect of primary and secondary prevention of cardiovascular events, as well as in patients with acute coronary syndrome. As a primary pathogenetic therapy aimed at reducing the risk of cardiovascular disease and death from cardiovascular disease ischemic nature, used statins, which have both lipid-lowering and pleiotropic other positive properties. When analyzing the results of the comparative evaluation of different statins best performance indicators in primary and secondary prevention of cardiovascular events were at the rosuvastatin. The first drug is bioequivalent to the original rosuvastatin in Russia became mertenil company «Gedeon Richter». The therapeutic equivalence of mertenil is comparable with that of the original drug in patients of different groups at risk of developing cardiovascular complications (from low to very high). Mertenil can be regarded as an effective and safe drug from the group of statins for primary and secondary prevention of cardiovascular complications in patients of all risk groups.
Key words: level of low-density lipoprotein; the pleiotropic effects of subclinical atherosclerosis; statins; rosuvastatin, mertenil.

Уже не вызывает сомнений, что уровень холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛНП) является фундаментальной детерминантой риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и причинным фактором прогрессирования атеросклероза [1, 2]. Результаты многих рандомизированных клинических исследований неизменно свидетельствуют о том, что снижение уровня ХС ЛНП с помощью терапии статинами является безопасным и крайне эффективным методом снижения риска развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и сердечно-сосудистой смертности в целом [3-5].

Наряду с другими липидснижающими лекарственными препаратами (такими как никотиновая кислота, фибраты, эзетимиб и др.) только статины рекомендованы ведущими мировыми обществами по лечению атеросклероза в качестве монотерапии [6-8]. Секрет эффективности статинов кроется в их многочисленных, отличных от воздействия на липиды, плейотропных свойствах [9]. В пользу этого свидетельствуют и следующие данные.

В настоящее время нет сомнений, что концентрация ХС ЛНП вносит вклад в суммарный риск развития ССЗ. При этом ведущей целью терапии статинами является снижение уровня ХС ЛНП, однако исходный уровень ЛНП не всегда служит эффективным маркером для выявления группы пациентов, у которых прогнозируется польза от терапии статинами (рис. 1) [1, 10]. Так, по данным некоторых мета-анализов, относительный риск (ОР) сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при терапии статинами не зависит от исходного уровня ХС ЛНП [10, 11]. Кроме того, в мета-анализе 14 плацебо-контролируемых клинических исследований с применением статинов (90 000 пациентов) выявлено, что ОР развития ССЗ снижался на 23% у пациентов с исходным уровнем ХС ЛНП как >4,5 ммоль/л, так и <4,5 ммоль/л [12]. Последующий обновленный мета-анализ, в который было включено 12 дополнительных исследований, показал, что высокие дозы статинов снижают риск развития ССЗ эффективнее, чем средние дозы, независимо от исходного уровня ХС ЛНП [13].

Рис. 1. OP развития ССО на каждый 1 ммоль/л снижения концентрации ХС ЛНП.
Здесь и на рис. 2-6 ХС – холестерин; ЛНП – липопротеиды низкой плотности; ССО – сердечно-сосудистые осложнения; ОР – относительный риск; ДИ – доверительный интервал (адаптировано по [10]).

Таким образом, помимо липидснижающую действия статинов, их плейотропные эффекты вносят существенный вклад в известное влияние на клинические исходы. К нелипидным свойствам статинов относятся: уменьшение системного асептического воспаления (снижение активности свободнорадикального окисления, влияние на цитокиновый пул), антиагрегантное действие, влияние на процессы фиброза и ремоделирования [9, 14]. Все эти процессы суммарно приводят к улучшению функционального состояния эндотелия [14-16].

Глубокое понимание механизмов прогрессирования атеротромботического процесса, путей терапевтического воздействия, анализ доказательной базы применения статинов послужили предпосылкой к изменению курса американских рекомендаций на использование интенсивного режима применения статинов (аторвастатин 80 мг, розувастатин 20-40 мг) у пациентов высокого риска [8].

Особенности розувастатина. Благодаря бурному развитию медицины, основанной на доказательствах, мы знаем, что все препараты из группы статинов способны снижать исходные уровени ХС ЛНП, однако максимального его снижения удается достичь с помощью розувастатина. В этом отношении интересны результаты исследования MERCURY I, в котором при применении 10 мг розувастатина в 60-80% случаев были достигнуты целевые уровни ХС ЛНП [17].

Показательны также результаты исследования STELLAR, в которое был включен 2431 пациент с гиперхолестеринемией (исходные уровни ХС ЛНП от 4,1 до 6,4 ммоль/л) [18]. Все участники были рандомизированы в 4 группы приема различных препаратов из группы статинов (симвастатин, правастатин, аторвастатин, розувастатин). При сходной суточной дозе препарата 40 мг в группе правастатина наблюдалось снижение ХС ЛНП на 29,7%, в группе симвастатина – на 38,8%, в группе аторвастатина – на 47,8%, в группе розувастатина – на 55%.

Чем же объясняется высокая эффективность терапии розувастатином по сравнению с другими статинами? Необходимо указать, что розувастатин является синтетическим статином четвертого поколения и представляет собой активную форму лекарственного препарата. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином и около 10% – его метаболитами. Выраженный эффект снижения уровня ХС у розувастатина обусловлен продолжительным периодом его полувыведения (19 ч), что позволяет длительно блокировать активность ключевого фермента биосинтеза ХС. Более того, розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (10%) и обладает гидрофильными свойствами. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме этого статина, является CYP2C9, в то время как изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 практически не вовлечены в метаболизм [19].

Такие свойства дают розувастатину преимущества при необходимости применения препарата в высоких дозах у пациентов с несколькими заболеваниями, при которых вероятность межлекарственных взаимодействий очень велика.

В России первым препаратом, биоэквивалентным оригинальному розувастатину, стал мертенил («Гедеон Рихтер») [20]. Препарат зарегистрирован в 2010 г. и с успехом применяется на протяжении 5 лет.

В клинической практике применение статинов осуществляется в трех главных направлениях: первичная профилактика, вторичная профилактика и терапия при остром коронарном синдроме (ОКС). За последние 5 лет завершено несколько клинических исследований (в том числе на территории Российской Федерации), в которых изучалось применение мертенила в дозе 10-40 мг/сут у больных разных категорий. В исследованиях получены данные о высокой гиполипидемической эффективности, переносимости и безопасности этого статина. Проанализируем имеющиеся результаты клинических исследований отдельно для каждой группы пациентов.

Первичная профилактика. Самым «ярким» исследованием в области изучения первичной профилактики ССЗ стало исследование JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), в котором производилась оценка влияния терапии оригинальным препаратом розувастатина в дозе 20 мг у лиц с нормальным уровнем ХС ЛНП и концентрацией высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) ≥2 мг/л [21].

Результаты исследования изменили подход к первичной профилактике ССЗ. Так, применение розувастатина 20 мг привело к статистически значимому снижению числа ССО. Комбинированный риск развития ИМ, инсульта, артериальной реваскуляризации, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или сердечно-сосудистой смерти был ниже на 44% в группе вмешательства по сравнению с группой плацебо (р<0,00001) (рис. 2). Корреляция между эффективностью терапии и снижением уровня вч-СРБ выявлялась независимо от уровня ХС ЛНП.

Рис. 2. Заболеваемость (кумулятивная) нефатальным ИМ, нефатальным инсультом или наступление смерти от ССЗ (адаптировано по [21]).
ОР в группе приема розувастатина 0,53 (95% ДИ от 0,40 до 0,69; р<0,00001). ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания; ИМ – инфаркт миокарда.

С точки зрения эффективности и безопасности применения мертенила в качестве первичной профилактики у пациентов группы умеренного риска развития ССЗ показательны опубликованные в 2014 г. результаты открытого многоцентрового наблюдательного исследования «От 5 до 40» [22]. В этом исследовании принял участие 3591 пациент из групп умеренного, высокого и очень высокого риска развития ССЗ и с первичной гиперлипидемией IIа и IIб типов, не достигший целевых уровней ЛНП на фоне монотерапии статинами в течение 3 мес и более, а также никогда не принимавший статины. В исследование не включали лиц, получавших ранее терапию розувастатином.

Среди всей выборки у 33% (n=1183) были определены признаки субклинического атеросклероза, выявляемые при оценке толщины интимы-медии (ТИМ). Средние показатели липидного состава крови в группе пациентов, ранее не получавших статины, и у лиц с умеренным нарушением липидного обмена составляли: общий холестерин (ОХС) 5,98±1,2 ммоль/л; ХС ЛНП 3,82±0,98 ммоль/л. Терапия мертенилом 5 мг/сут в течение 8 нед привела к снижению уровня ХС ЛНП на 35% и ОХС на 27,4% (р<0,01 для обоих показателей). Авторы данной работы отмечают, что сопоставимые данные по эффективности и безопасности розувастатина в дозе 5 мг получены нашими зарубежными коллегами [22, 23]. Лечение больных в дозе 10 мг/сут привело к снижению уровня ХС ЛНП на 41,1%, ОХС на 30% и триглицеридов (ТГ) на 19,1% (р<0,01), повышению уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП) на 6,3% (р<0,05). Показатели безопасности (аспартатаминотрансфераза – АсАТ, аланинаминотрансфераза – АлАТ, креатинкиназа – КК) для обеих групп достоверно не отличались от исходных значений.

Кроме того, представляет интерес работа по оценке эффективности мертенила у женщин (n=47, средний возраст 35±2,6 года) с эстрогендефицитом, дислипидемией и гипертонической болезнью (ГБ) в отсутствие клинических признаков атеросклероза коронарных артерий и периферических сосудов [24]. Пациентки были распределены в 2 группы: группа антигипертензивной терапии экватором и группа комбинированной терапии экватором и мертенилом 10 мг/сут. Первичными конечными точками являлись снижение уровня ХС ЛНП и улучшение параметров структурнофункционального состояния сосудистого русла через 6 мес терапии. По реультатам данного исследования в группе комбинированной терапии мертенилом 10 мг (розувастатин) и экватором (лизиноприл, амлодипин) по сравнению с терапией экватором статистически значимо выявлено улучшение структурно-функциональных показателей сосудистой стенки общей сонной артерии, функции эндотелия (р<0,05); зарегистрировано уменьшение ТИМ с 0,85±0,2 до 0,76±0,3; снижение уровня ХС ЛНП с 4,4±1,7 до 2,9±1,1 ммоль/л через 6 мес лечения (табл. 1). Нежелательных побочных эффектов выявлено не было.

Таблица 1. Показатели липидного обмена у пациенток до и после лечения в группе антигипертензивной терапии и в группе комбинированной терапии (по [24])

Примечание. АГ – артериальная гипертензия; ПФП – поздний фертильный период.

Совершенно другую цель ставили перед собой исследователи, проводившие оценку влияния розувастатина на параметры суточного мониторирования электрокардиограммы у больных системной красной волчанкой (СКВ) с признаками субклинического атеросклероза в сравнении со здоровыми лицами (n=30) [25].

Больные СКВ с изменениями в липидограмме и/ или изменением ТИМ (n=53) были рандомизированы в 2 группы, в одной из которых в дополнение к стандартной терапии основного заболевания был назначен мертенил в дозе 10 мг/сут. Исходно в группе больных СКВ отмечено статистически значимое увеличение частоты нарушений ритма сердца в виде наджелудочковых и желудочковых экстрасистол, в том числе высоких градаций по сравнению с группой здоровых лиц. Результаты исследования показали статистически значимое снижение частоты регистрации наджелудочковых экстрасистол, суточного количества наджелудочковых и желудочковых экстрасистол в группе гиполипидемической терапии. Авторы интерпретируют полученные данные как доказательство реализации плейотропных свойств розувастатина и отмечают, что результаты проведенной работы не противоречат результатам подобных исследований, но проведенных в популяциях больных ГБ, ишемической болезнью сердца (ИБС) [25-27].

Вторичная профилактика. Вторичная профилактика осуществляется у пациентов с уже имеющейся ИБС.

Опыт зарубежных коллег и наш собственный нашел отражение в результатах опубликованных исследований.

Так, в ходе выполнения исследования SATURN (Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin versus Atorvastatin), включавшего больных со стабильным течением ИБС [28], проводилось сравнение эффективности двух статинов в максимально применяемой суточной дозе: розувастатина 40 мг и аторвастатина 80 мг в течение 2 лет. Результаты исследования демонстрировали частоту достижения целевых уровней ХС ЛНП менее 1,81 ммоль/л в группе розувастатина 40 мг и группе аторвастатина 80 мг – у 72,1 и 56,1% больных соответственно (p<0,001), но при меньшей частоте развития побочных эффектов в случае использования аторвастатина.

Кроме того, в этом исследовании с использованием внутрисосудистого ультразвукового исследования выявлен выраженный регресс процентного объема атеросклеротической бляшки (p=0,17) в группе применения розувастатина.

В исследовании TIGER были обследованы 2564 пациентов с дислипидемией (ОХС более 5 ммоль/л, ХС ЛНП более 3 ммоль/л, ТГ более 1,7 ммоль/л), причем пациенты представляли собой разнородную группу (без ГБ, с ГБ, сахарный диабет 2-го типа, метаболический синдром) [29]. Все участники исследования были разделены на 2 группы: с нормальным уровнем вч-СРБ и с вч-СРБ >3 мг/л. Была продемонстрирована тесная корреляция между уровнем вч-СРБ и ХС ЛНП (коэффициент корреляции – 0,61; t = 17,2). В исследовании TIGER терапия розувастатином (Xeter – торговое название препарата мертенил в Венгрии, «Гедеон Рихтер») в дозе 10-40 мг проводилась всем пациентам по показаниям с целью достижения целевых уровней (ОХС менее 4,5 ммоль/л, ХС ЛНП менее 2,5 ммоль/л, ТГ менее 1,7 ммоль/л). Спустя 6 мес терапии у 52,2% пациентов был достигнут целевой уровень ОХС; у 54,3% – целевой уровень ХС ЛНП и у 53,3% – целевой уровень ТГ. К концу 6-го месяца наблюдения средний уровень вч-СРБ снизился с 3,76±1,95 до 2,2±1,09 мг/л (p<0,001). Снижение уровня вч-СРБ сопровождалось более активным снижением концентрации ОХС, ХС ЛНП (рис. 3).

Рис. 3. Динамика уровней вч-СРБ и ХС ЛНП, ОХС на фоне приема мертенила: исходно и через 6 мес (по [29]).
вч-СРБ – высокочувствительный С-реактивный белок; ОХС – общий ХС.

Возвращаясь к ранее упомянутому исследованию «От 5 до 40», рассмотрим другой аспект этой работы, а именно эффективность применения мертенила в течение 8 нед в группе высокого и очень высокого риска. Напомним, что результаты оценивались в 2 подгруппах: пациенты, ранее принимавшие терапию статинами и не достигнувшие целевых уровней ХС ЛНП (n=785), и пациенты, никогда не получавшие статины (n=2806) [22]. В 1-й подгруппе на фоне терапии розувастатином в дозе 10-20 мг/сут наблюдалось дополнительное снижение уровня ХС ЛНП на 29,8%, уровня ОХС на 19%. Исходно средний уровень ХС ЛНП составлял 3,42±0,8 ммоль/л. Примечательно, что во 2-й подгруппе на фоне терапии розувастатином 20 мг/сут добились снижения уровня ХС ЛНП на 50,9%; при приеме розувастатина в максимальной дозе 40 мг добились снижения уровня ХС ЛНП на 53,3%.

В целом достижение целевого уровня ХС ЛНП в группе очень высокого риска (ниже 1,8 ммоль/л) за короткий срок (8 нед) отмечено у 28% пациентов, принимавших 20 мг/сут розувастатина. На фоне применения мертенила 40 мг/сут этих значений достиг каждый третий больной (31%) (рис. 4). Целевого уровня ХС ЛНП в группе высокого риска (<2,5 ммоль/л) смогли достичь 70 и 72% больных, принимавших мертенил в дозе 20 и 40 мг/сут соответственно.

Рис. 4. Достижение целевых уровней ХС ЛНП при разных режимах интенсивности терапии мертенилом [22].

Переносимость и безопасность препарата были удовлетворительными. Даже при применении высоких доз мертенила побочные эффекты в виде повышения уровней АлАТ и АсАТ менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы отмечены всего у 11 (1,4%) из 782 пациентов, принимавших мертенил в суточной дозе 20 мг, и 1 (1,9%) пациента из 52, получавших мертенил в дозе 40 мг/сут, что не потребовало отмены препарата.

Представляет большой практический интерес исследование «40×40» [30]. В названии исследования заложена основная цель авторов: оценить гиполипидемическую эффективность, безопасность и переносимость препарата мертенил (розувастатин, «Гедеон Рихтер») в максимальной дозе 40 мг/сут у 40 больных группы очень высокого риска развития ССЗ («40×40») в течение 24 нед терапии. Причем в исследование включались именно те пациенты, которые не достигали целевого уровня ХС ЛНП на фоне текущей терапии статинами в повседневной клинической практике.

Исходный уровень ХС ЛНП составил 3,6±1,1 ммоль/л, что в 2 раза превышало рекомендованный целевой уровень для пациентов данной группы риска (менее 1,8 ммоль/л). Средняя суточная доза статинов для больных, включенных в исследование, эквивалентная дозе розувастатина, составила 11,9 мг. Результаты проведенного исследования показали дополнительное снижение уровня ХС ЛНП через 6 мес терапии розувастатином 40 мг на 34,7%, снижение уровня ОХС на 23,1% (рис. 5). Целевых значений достигли 27% пациентов (10 из 37). Показатели активности АсАТ, АлАТ при монотерапии розувастатином в дозе 40 мг/сут через 24 нед терапии статистически значимо не отличались от исходных.

Рис. 5. Дополнительное воздействие монотерапии мертенилом 40 мг на уровни липидов (по [30]).
Приведены средние исходные значения и их изменения (%, n=37). Различия с исходными значениями статистически значимы (* – p<0,05; ** – p<0,001). СН – статистически незначимо.

Другой важный блок исследований посвящен изучению влияния мертенила не только на липидный состав крови, но и на маркеры системного воспаления. Так, в одной из работ, выполненных в 2013 г., изучалась динамика маркеров системного воспаления у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) ишемической природы (n=96) [31]. У всех пациентов в анамнезе имелся ИМ разного срока давности. На фоне приема мертенила в суточной дозе 20 мг в течение 12 нед выявлены снижение уровней провоспалительных цитокинов (α-фактор некроза опухоли, интерлейкин-6), С-реактивный белок сыворотки крови (определяемого классическим методом) и положительная динамика показателей ремоделирования сердца по данным эхокардиографии.

Важной вехой в изучении плейотропных влияний статинов стало внедрение в клиническую практику методов инструментального выявления дисфункции эндотелия. Так, в сравнительном рандомизированном исследовании СТРЕЛА [9, 14-16] изучались эффекты терапии статинами на показатели микроциркуляции и скорости пульсовой волны у пациентов с ГБ высокого риска (SCORE ≥5%). В исследование были включены 82 пациента, которые были распределены в 2 группы: группа приема мертенила 5-10 мг/сут и группа приема аторвастатина 10-20 мг/сут. Результаты исследования свидетельствуют о статистически значимом более выраженном снижении показателей индексов жесткости, аугментации (по данным ангиоскана), приросте амплитуды пульсовой волны в группе приема мертенила 5-10 мг/сут [16].

Неожиданные данные получены при изучении эффектов статинов в когорте больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [32]. Как известно, используемая в настоящее время терапия ХОБЛ практически не влияет на прогноз заболевания. Имеющееся системное воспаление, хроническая гипоксемия, наличие других классических факторов риска развития ССЗ приводят к тому, что основной причиной смерти пациентов с ХОБЛ являются ССО (ИМ, инсульт).

Такая высокая степень коморбидности у пациентов с ХОБЛ послужила предпосылкой к исследованию дисфункции эндотелия (по данным уровня вч-СРБ и др.), клинического течения ХОБЛ ГГ-ГУ стадии у 40 пациентов на фоне терапии мертенилом в суточной дозе 5-10 мг в течение 6 мес [32]. Все участники были распределены в 2 группы: группа терапии (n=21) и контрольная группа.

Все пациенты по результатам анализа липидного состава крови в группе терапии достигли целевых уровней ХС ЛНП. На фоне приема мертенила уровень вч-СРБ уменьшился с 8,5 (3,8;11,8) до 3,9 (2,27; 6,2) мг/л (p<0,001). Через 6 мес лечения пациенты из группы приема статина отметили уменьшение выраженности симптомов ХОБЛ (Δ= -20%) и ограничения физической активности (Δ= -25,4%; p<0,05). В контрольной группе подобных изменений не обнаружено.

Авторы исследования делают вывод о возможности коррекции системного воспаления у больных ХОБЛ благодаря плейотропным эффектам розувастатина.

Во всех описанных работах изучалась эффективность терапии розувастатином у лиц с первичной гиперхолестеринемией. В то же время распространенность семейной гиперхолестеринемии (СГХС) – наследуемого по аутосомно-доминантному типу заболевания, обычно вызываемого мутацией гена рецептора ЛНП – также очень высока [1, 33], что вызывает большие трудности в лечении больных данной категории. При наличии гетерозиготной формы СГХС манифестация ИБС наблюдается в период 30-40 лет, при гомозиготной форме СГХС – первый ИМ, инсульт диагностируют в подростковом возрасте и на втором десятилетии жизни (рис. 6).

Рис. 6. Возраст манифестации клинических симптомов атеросклероза для 3 разных групп: с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии (ГоСГХС), с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии (ГетСГХС) и в отсутствие генетических дефектов рецептора ЛНП (по [33]).

Недавно проведенное проспективное открытое исследование, в котором изучались эффективность и безопасность терапии мертенилом в суточной дозе 40 мг в течение 16 нед у пациентов с СХГС (n=40) показало, что монотерапия розувастатином 40 мг/сут способствовала снижению уровня ХС ЛНП на 55,1% (p<0,001) и уровня АpоВ-100 на 45,1% (р<0,001), снижение уровня ТГ составило 20,1% (р<0,01) [34]. Показатели активности АлАТ, АсАТ и КК через 16 нед терапии статистически значимо не отличались от исходных и не превышали в 1,5 раза верхнюю границу нормы.

Кроме того, через 16 нед терапии было выявлено снижение уровня вч-СРБ с 0,34 (0,03; 0,62) до 0,13 (0,05; 0,19) (p=0,029). Авторы отмечают, что уровень снижения вч-СРБ при терапии мертенилом был подобен таковому при терапии оригинальным розувастатином (результаты исследований JUPITER и ANDROMEDA) [21, 35].

Таким образом, во многих исследованиях получены сходные показатели, свидетельствующие о высокой гиполипидемической эффективности, противовоспалительной активности, переносимости и безопасности розувастатина (мертенила) у больных разных групп риска развития ССЗ.

ОКС. История изучения эффективности и безопасности применения статинов при ОКС началась с момента получения результатов исследования MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), согласно которым применение высокой дозы аторвастатина у больных с ОКС имело ряд преимуществ [36].

Позже с целью сравнительной характеристики применения различных статинов у больных с ОКС (n=754) было предпринято исследование LUNAR с тремя параллельными группами (1:1:1): розувастатин 20 мг, розувастатин 40 мг и аторвастатин 80 мг [37]. Длительность терапии составила 12 нед. За основной показатель эффективности лечения принималось снижение уровня ХС ЛНП, измеренного прямым путем. Изначально средние концентрации ХС ЛНП были сходными во всех 3 группах и находились в диапазоне от 3,44 до 3,59 ммоль/л. Среднее изменение концентрации ХС ЛНП в целом в течение 6 и 12 нед терапии при использовании розувастатина 40 мг было статистически значимо более выраженным, чем в случае применения аторвастатина 80 мг (p=0,02). Кроме того, было отмечено повышение уровня ХС ЛВП на 8,1% в группе терапии розувастатином 40 мг. Однако частота стойкого прекращения приема препарата в связи с развившимися признаками миопатии составила 3,7% в группе приема розувастатина 20 мг, 6,1% – в группе розувастатина 40 мг и 9,1% – в группе аторвастатина 80 мг.

В России проведено 2 исследования по применению мертенила у больных ОКС [38, 39].

Так, авторы первого исследования изучали динамику концентрации ХС ЛНП у мужчин (n=21; средний возраст 50,9±11,3 года), которые госпитализировались в палату интенсивной терапии отделения неотложной кардиологии НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского с предположительным диагнозом ОКС [38]. До госпитализации пациенты не принимали статины. Анализ липидограммы оценивали при поступлении и через 2 нед приема мертенила 20 мг/сут.

По результатам данной работы на фоне приема статина уровень ХС ЛНП снизился на 46,3% (в среднем с 3,79±1,01 до 1,95±0,73 ммоль/л). В ходе наблюдения за больными ни в одном из случаев не было отмечено увеличения активности печеночных трансаминаз в 3 раза выше верхней границы нормы, а также случаев развития миопатии.

В другом исследовании авторы изучали влияние терапии розувастатином в суточной дозе 40 мг на липидный обмен и микроциркуляцию у больных с ОКС (n=78) [39]. До госпитализации пациенты не принимали статины. Все пациенты были распределены на 2 сравнимые группы методом случайной выборки. В основную группу вошел 31 пациент (средний возраст 63,2±7,3 года), во вторую – 47 пациентов (средний возраст 60,9±8,2 года). Обе группы получали стандартную базисную терапию. Пациенты основной группы получали дополнительно мертенил в дозе 40 мг 1 раз в сутки, который назначали в 1-2-е сутки ОКС.

Через 30 дней терапии статином все пациенты в основной группе достигли целевых уровней ОХС, ХС ЛНП. Обнаружено статистически значимое снижение уровня ОХС на 43,5%, ХС ЛНП – на 59,1%, ТГ – на 32,5%. Общая частота развития ишемических осложнений в группе розувастатина уменьшилась на 83,8% (р<0,05), средняя продолжительность приступа ишемии сократилась на 59,4% (р<0,05), что значительно превышало динамику этих показателей в контрольной группе (табл. 2).

Таблица 2. Распределение пациентов в соответствии с функциональным классом стенокардии [39].

Примечание. * – р<0,05 по сравнению с исходными данными. ФК – функциональный класс.

Резюмируя, можно констатировать, что полученные данные в целом коррелируют с результатами исследования LUNAR. Применение генерика розувастатина может быть приемлемой альтернативой использованию оригинального препарата. Однако необходимость в проведении крупных многоцентровых исследований по прямому сравнению оригинального препарата и генериков остается актуальной в современной кардиологии.

Оригинал и генерик: прямое сравнение. Как говорится в русской пословице: «Лакомый кусок напоследок оставляют», так и мы отложили в завершение обзора эффектное сравнительное рандомизированное одноцентровое в параллельных группах исследование мертенила («Гедеон Рихтер») и крестора («ASTRAZENECA UK Ltd.») у пациентов с первичной гиперлипидемией (n=28) [40].

Согласно критериям включения в исследовании приняли участие пациенты в возрасте от 18 до 70 лет с уровнем ХС ЛНП натощак ≥3,0 ммоль/л, но <6,5 ммоль/л, уровнем ТГ <4,5 ммоль/л. Все пациенты были рандомизированы в 2 группы: группа терапии оригинальным препаратом розувастатина 10 мг/сут и группа терапии мертенилом 10 мг/сут. Результаты работы показали сходную степень снижения уровня ХС ЛНП и частоту достижения целевого уровня ХС ЛНП в группе мертенила и в группе крестора. Применение обоих препаратов характеризовалось хорошей переносимостью и высокой безопасностью (табл. 3).

Таблица 3. Результаты сравнительного исследования эффективности и безопасности препаратов розувастатина – мертенила и крестора у пациентов с гиперлипидемией [40]

Примечание: ТГ – триглицериды; ХС – холестерин; ЛНП – липопротеиды низкой плотности; СРБ – С-реактивный белок; АлАТ – аланинаминотрансфераза; АсАТ – аспартатаминотрансфераза; КК – креатинкиназа.

Заключение

Как известно, частота развития осложнений сердечнососудистых заболеваний в странах с низким или средним доходом населения намного превышает соответствующий уровень в экономически развитых странах. Одной из причин этого являются экономические трудности «претворения в жизнь» клинических рекомендаций. Так, по данным крупного обсервационного исследования, в странах с низким уровнем дохода на душу населения частота приема препаратов, относящихся к антиагрегантам, β-адреноблокаторам, ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (или блокаторам рецепторов ангиотензина II) и статинам, составляет 8,8, 9,7, 5,2 и 3,3% соответственно (p<0,0001 для каждого класса препаратов) [41]. В связи с этим встает вопрос о более широком использовании эффективных биоэквивалентных препаратов, в том числе из группы статинов, для преодоления разрыва между сводами правил рекомендаций и клинической практикой. В этом отношении, опираясь на данные медицины, основанной на доказательствах, применение мертенила следует признать правильным решением проблемы улучшения качества лечения больных с сердечнососудистыми заболеваниями.

Сведения об авторах:

ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава РФ
Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. академика В. Х. Василенко

Драпкина О.М. – д.м.н., профессор кафедры.
Елиашевич С.О. – аспирант кафедры.

Литература

1. Ridker P.M. LDL cholesterol: controversies and future therapeutic directions. Lancet 2014;384:607-617.
2. Ivashkin V.T., Drapkina O.M., Buyeverova E.L. What should gastroenterologist know on statins? Clinical prospects of gastroenterology, hepatology 2014;1:3-15. Russian (Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Буеверова Е.Л. Что гастроэнтеролог должен знать о статинах? Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2014; 1: 3-15.)
3. Drapkina O.M., Kaburova A.N. Statins and chronic diastolic heart failure: fact or fiction? Russian Medical News 2013;18(2):14-23. Russian (Драпкина О.М., Кабурова А.Н. Статины и хроническая диастолическая сердечная недостаточность: правда или вымысел? Российские медицинские вести 2013;18(2):14-23.)
4. Drapkina O.M. Statin safety revisited data. Ration Pharmacother Cardiol 2013;9(2):143-148. Russian (Драпкина О.М. К вопросу о безопасности статинов. Обзор данных. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2013;9(2):143-148.)
5. Boekholdt S.M., Arsenault B.J., Mora S. et al. Association of LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins: a meta-analysis. JAMA 2012;307:1302-1309.
6. National Guidelines for the efficacy and safety of drug therapy for primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Available at: scardio.ru/content/images/recommendation/effektivn…
   Russian (Национальные рекомендации по эффективности и безопасности лекарственной терапии при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Доступно на: scardio.ru/content/images/recommendation/effektivn…)
7. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). Journal of Cardiology 2012;S3:1-68. Russian. (Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике (пересмотр 2012 г). Российский кардиологический журнал 2012;S3:1-68.)
8. Stone N.J., Robinson J., Lichtenstein A.H., et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association. Circulation 2014;129:S1-S45.
9. Drapkina OM, Palatkin L, Zyatenkova E. Pleiotropic effects of statins. Effect on vascular stiffness. Vrach 2012;9:5-8. Russian (Драпкина О.М., Палаткина Л., Зятенкова Е. Плейотропные эффекты статинов. Влияние на жесткость сосудов. Врач 2012;9:5-8).
10. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Effi cacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670-1681.
11. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, et al. The eff ects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012; 380: 581-590.)
12. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-1278.
13. Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376:1670-1681.)
14. Drapkina O.M., Korneeva O.N., Zyatenkova E.V., Palatkina L.O., Balahonova N.P., Ivashkin V.T. Rosuvastatin in patients with arterial hypertension and dislipidemy: influence on microcirculation and pulse wave properties. Lechashhij vrach 2013;3:1-4. Russian (Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Зятенкова Е.В., Палаткина Л.О., Балахонова Н.П., Ивашкин В.Т. Розувастатин у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией: влияние на микроциркуляцию и свойства пульсовой волны. Лечащий врач 2013;3:1-4.
15. Drapkina O.M., Ivashkin V.T. Improving in arterial stiffness parameters by pulse-wave analysis in obese patients. Atherosclerosis 2014;235(2): e156-e157.
16. Drapkina O., Zyatenkova E. Improving in arterial stiffness parameters by pulse-wave analysis in obese patients with arterial hypertension, heart failure with preserved ejection fraction and dyslipidemia using different statin-based regimens. Journal of Hypertension 2014;32(1)
17. Schuster H, et al. Measuring effective reduction in cholesterol using rosuvastatin therapy. JACC 2003;4:227-228.
18. Jones P.H., et al. STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152-160.
19. Zadionchenko V.S., Shahraj N.B., Shehjan G.G. Clinical features and pharmacological properties of rosuvastatin. Russ Med J 2011;12:772-778. Russian (Задионченко В.С., Шахрай Н.Б., Шехян Г.Г. Особенности фармакологических и клинических свойств розувастатина. РМЖ 2011;12:772-778.)
20. Olsson G.O. Safety and efficacy of rosuvastatin. Lancet 2004;364:9429.
21. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F., et al for the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359:2195-207.
22. Kaminnyj A.I., Shuvalova Ju.A., Shishova T.A., Kaminnaja V.I., Tutunov V.S., Soboleva D.I., Kuharchuk V.V. Efficacy and safety of rosuvastatin «from 5 to 40». The results of the 8-week study. Farmateka 2014;13:40. Russian (Каминный А.И., Шувалова Ю.А., Шишова Т.А., Каминная В.И., Тутунов В.С., Соболева Д.И., Кухарчук В.В. Эффективность и безопасность терапии розувастатином . результаты 8-недельного исследования «От 5 до 40». Фарматека 2014;13:40).
23. Meek C., Wierzbicki A.S., Jewkes C., et al. Daily and intermittent rosuvastatin 5 mg therapy in statin intolerant patients: an observational study. Curr. Med. Res. Opin. 2012;28(3):371-78
24. Khabibulina M.M. Mertenil in young women with estrogen deficiency, dyslipidemia and arterial hypertension: the dynamic of endothelial dysfunction. Farmateka 2014;6:12. Russian (Хабибулина М.М. Изменение состояния сосудистого русла у молодых женщин с эстрогендефицитом, дислипидемией и артериальной гипертензией под влиянием мертенила. Фарматека 2014;6:12)
25. Bozina E.E., Klyasheva Y.M., Klyashev S.M., Malykh I.A., Krinochkina I.R. Rosuvastatin influence on heart rhythm disorders in systemic lupus erythematosus patients according to cardiac monitoring. Fundamental research 2013;7:27-30. Russian (Бозина Е.Э., Кляшева Ю.М., Кляшев С. Влияние розувастатина на нарушения сердечного ритма у больных СКВ по данным суточного мониторирования ЭКГ. Фундаментальные исследования 2013;7:27-30).
26. Amin A.R. Pleiotropic effects of statins in infl ammation: friend or foe in human arthritis. Future Rheumatology 2008;3(4):325-328.
27. Choudhry NK, et al. The Cost-Effec tiveness of C-Reactive Protein Testing and Rosuvastatin Treat ment for Patients With Normal Cholesterol Levels. J Am Coll Cardiol 2011;57:784-791.
28. Nicholls S.J., Ballantyne C.M., Barter P.J. et al. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease. N Engl J Med 2011;365:2078-2087.
29. Kekes E., Csaszar A. Testing the anti-lipid properties of rosuvastatin – a noninterventional, observational clinical study (TIGER). Cardiologia Hungarica 2012; 42:61-67.
30. Zubareva MY, Rozhkova TA, Amelyushkina VA, et al. Efficacy, safety and tolerability of rosuvastatin 40 mg daily in patients with very high cardiovascular risk with primary hypercholesterolemia. The results of the 24-week study, «40х40». Farmateka 2013;7 (260): 63-66. Russian (Зубарева М.Ю., Рожкова Т.А., Амелюшкина В.А., и др. Эффективность, безопасность и переносимость терапии розувастатином 40 мг/сут у больных очень высокого сердечно-сосудистого риска с первичной гиперхолестеринемией. Результаты 24-недельного исследования «40*40». Фарматека 2013;7(260):63-66).
31. Bochenina Ju.A., Kuznecov G.Je., Tenchurina L.R. Effect of rosuvastatin on endothelium in patients with chronic ischemic heart failure. Farmateka 2012;17:47-51.Russian (БоченинаЮ.А.,Кузнецов Г.Э., Тенчурина Л.Р. Влияние розувастатина на структурно-функциональное состояние эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии. Фарматека 2012;17:47-51).
32. Samorukova E.I., Li V.V., Zadionchenko V.S. Pleiotropic effects of rozuvastatin in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Lechashhij vrach 2013;7:103. Russian ( Саморукова Е.И., Ли В.В., Задионченко В. С. Плейотропные эффекты розувастатина у больных хронической обструктивной болезнью легких. Лечащий врач 2013;7:103.)
33. Horton J.D., Cohen J.C., Hobbs H.H. PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism. J Lipid Res 2009;50:S172-77.
34. Zubareva M.Yu., Malyshev P.P., Rozhkova T.A., Kuharchuk V.V. Efficacy and safety of Mertenil (rosuvastatin) 40mg in patients with familial hypercholesterolemia. Sistemnye gipertenzii 2014;2:42-47. Russian (Зубарева М.Ю., Малышев П.П., Рожкова Т.А., Кухарчук В.В. Эффективность и безопасность Мертенила (розувастатина) 40 мг/сут у пациентов с семейной гиперхолестеринемией. Системные гипертензии 2014;2:42-47.)
35. Betteridge D.J., Gibson M. Effect of rosuvastatin on LDL-C and CRP levels in patients with type 2 diabetes: results of ANDROMEDA study. Atheroscler (Suppl.) 2004;5:107-8.
36. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:1711-1718.
37. Pitt B., Loscalzo J., Monyak J. et al. Comparison of Lipid-Modifying Efficacy of Rosuvastatin Versus Atorvastatin in Patients With Acute Coronary Syndrome (from the LUNAR Study). Am J Cardiol 2012;109:1239-1246.
38. Gilyarevsky SR, Orlov VA, Kuzmina IM, Baturina OV. Lipid-lowering effects of the use of intensive statin regimens in the treatment of patients with acute coronary syndrome: approaches to the choice of the drug and its dose. Kardiologiya i serdechno-sosudistaya khirurgiya 2012;5(4):36-41. Russian (Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Кузьмина И.М., Батурина О.В. Гиполипидемические эффекты применения интенсивных режимов приема статинов при лечении больных с острым коронарным синдромом: подходы к выбору препарата и его дозы. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия 2012;5(4):36-41).
39. Zadionchenko VS, Shehyan GG, Shahray NB, et al. Effect of rosuvastatin on lipid metabolism, microcirculation and central hemodynamics in patients with acute coronary syndrome. Consilium Medicum 2011;13(5):3-10. Russian (Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Шахрай Н.Б., и др. Влияние розувастатина на липидный обмен, микроциркуляцию и показатели центральной гемодинамики у больных с острым коронарным синдромом. Consilium Medicum 2011;13(5):3-10).
40. Pristrom AM, Samokhodkina SV, Crater ML, Gumenuk AG. Comparative effectiveness and safety Mertenil (rosuvastatin) in patients with hyperlipidemia. Meditsinskie Novosti 2013; 3:51-56. Russian (Пристром А.М., Самоходкина С.В., Крейтер М.Л., Гуменюк А.Г. Сравнительная эффективность и безопасность Мертенила (розувастатина) у пациентов с гиперлипидемией. Медицинские новости 2013;3:51-56).
41. Yusuf S., Islam S., Chow C.K. et al. Use of secondary prevention drugs for cardiovascular disease in the community in high-income, middle-income, and low-income countries (the PURE Study): a prospective epidemiological survey. Lancet 2011;378:1231-1243.

Комментарии