Опыт применения незаменимых аминокислот и их кетоаналогов при малобелковой диете у больных хронической болезнью почек на додиализном этапе почечной недостаточности

Опубликовано в журнале:
CONSILIUM MEDICUM / ТОМ 9 / № 4

Ю.С.Милованов
Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней, отдел нефрологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова

Одной из актуальных проблем нефрологии является улучшение качества жизни и общей выживаемости больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН), распространенность которой в мире неуклонно увеличивается.

По данным эпидемиологических исследований, больные со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин составляют 5% общей популяции взрослого населения в мире. В России в связи с недостаточной диагностикой ХПН, косвенно о ее распространенности можно судить по показателю обеспеченности заместительной почечной терапии, который в среднем по России увеличился с 81,4/млн в 2002 г. до 90,9/млн в 2003 г. [1].

В рекомендациях, предложенных экспертами Национального почечного фонда США (NKF) K/DOQI (Kidney Disease Outcome Quality Initiative, 2002), введено понятие «хроническая болезнь почек» (ХБП), объединяющее все заболевания почек, продолжительностью более 3 мес, которые могут прогрессировать с развитием терминальной ХПН. Согласно этой новой концепции, одобренной на съезде нефрологов России (Москва, 2005), додиализный период ХПН включает III (СКФ – 30–59 мл/мин/1,73 м²) и IV (СКФ – 15–29 мл/мин/1,73 м²) стадии ХБП.

Скорость прогрессирования почечной недостаточности у больных с ХБП зависит от ряда факторов (нарушения нутритивного статуса, выраженность анемии, артериальная гипертензия – АГ, ремоделирование сердца и сосудов и т. д.), коррекция которых может опосредованно затормозить наступление терминальной стадии заболевания [2, 4].

У больных с ХБП на додиализном этапе III (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) и IV (СКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²) стадии рекомендуют диету со сниженным содержанием белка, так называемую малобелковую диету (МБД, 0,6–0,3 г/кг массы тела в сутки) [3, 5, 6]. Благоприятное действие МБД на состояние и самочувствие больных, уровень азотемии и нарушения фосфорно-кальциевого обмена, связывают, в первую очередь, с уменьшением гиперперфузии и гиперфильтрации в ремнантных нефронах, что позволяет предотвратить ускоренное склерозирование и дальнейшее уменьшение числа сохранных клубочков и, таким образом, разорвать «порочный круг» прогрессирования почечной недостаточности при ХБП [7, 10].

Результаты исследования MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study, 1994) свидетельствуют о том, что МБД увеличивает продолжительность додиализного этапа болезни и может отдалить начало заместительной почечной терапии примерно на 1 год [13, 14]. Однако отсутствие единых подходов к трактовке нарушений нутритивного статуса и регламентированных мер их профилактики у больных с ХБП ограничивает хорошую возможность длительного применения МБД.

Целью нашего исследования было изучение возможности длительного применения МБД 0,6 г белка/кг/сут с включением высокоэнергетических питательных смесей и медикаментозным назначением незаменимых кето/аминокислот у больных хроническим гломерулонефритом и нефритом при системных заболеваниях с почечной недостаточностью (ХБП III–IV стадии) для максимального продления додиализного этапа течения болезни.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 200 больных гломерулонефритом (ГН), наблюдавшиеся в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева в период с 1998 по 2005 г., из них 155 – хроническим ГН и 45 – ГН при системных заболеваниях (в 33 случаях системная красная волчанка и в 12 – разные формы системного васкулита).

Диагноз ГН устанавливали по клинической картине, у 2/3 больных он был подтвержден морфологически по данным прижизненной биопсии почки.

Системные заболевания диагностировали по критериям, принятым для каждой нозологической формы.

Возраст больных составлял от 21 до 80 лет (в среднем 46,7±10,8 года). Мужчин было больше, чем женщин. Продолжительность ХБП от начала нарушения функции почек составила 3,5–7,1 года (в среднем – 5,2±1,3 года).

В зависимости от стадии ХБП и этиологии все больные, вошедшие в исследование, были рандомизированы в 3 группы (табл. 1).

Таблица 1. Распределение больных в зависимости от стадии ХБП

В 1-ю группу вошли 123 больных хроническим ГН, из них 73 с ХБП III стадии (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²; подгруппа 1а) и 50 – с ХБП IV стадией (СКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²; подгруппа 1б). Во 2-ю группу включены 45 больных с системными заболеваниями: 30 больных с III стадией ХБП (подгруппа 2а) и 15 – с IV стадией ХБП (подгруппа 2б). В 3-ю группу (группа сравнения) вошли 32 больных: 17 – с III стадией ХБП (подгруппа 3а) и 15 – с IV стадией ХБП (подгруппа 3б). Больные из 3-й группы за время наблюдения (24–48 мес) по личной мотивации диету не соблюдали.

Стадии ХБП определяли по критериям NKF K/DOKI (2002 г.), при этом СКФ рассчитывали по формуле MDRD [13].

Помимо общеклинического обследования больных, принятого в нефрологическом отделении, для решения поставленных задач проводили специальные исследования.

Для определения степени нарушения нутритивного статуса у больных ХБП мы использовали метод, предложенный G.L.Bilbrey, T.L.Cohen (1989 г.), который включает 6 параметров: индекс массы тела (ИМТ, кг/м²), толщину кожно-жировой складки над трицепсом (ТКЖС, мм), окружность мышц плеча (ОМП, см), концентрацию альбумина в плазме, абсолютное число лимфоцитов в периферической крови, уровень трансферрина в крови.

ИМТ рассчитывали как отношение массы тела (в кг) к квадрату роста (в метрах): ИМТ=масса тела/рост2.

Измерения калипером ТКЖС по J.V.Durnin, J.Womersley (1974 г.), а также окружности плеча (ОП) проводили на середине расстояния между головкой акромиона и локтевым отростком. Из полученных данных рассчитывали окружность мышц плеча (ОМП): ОП – (0,314×ТКЖС)

При этом ТКЖС является отражением жировых запасов организма, а ОМП – мерой периферического пула белка.

Каждый из полученных показателей сравнивали с нормальными его значениями для данного пола (G.L.Bibrey и соавт., 1989). Предложенный комплексный метод оценки нутритивного статуса дополнялся анализом потребления белка и калорийности пищи по 3-дневным пищевым дневникам.

По содержанию альбумина и С-реактивного белка устанавливали причину снижения альбумина в сыворотке крови (нарушение питания или наличие воспаления).

При оценке качества жизни использовали опросник SF-36 в собственной модификации, который отражал разные аспекты состояния физического и психического здоровья пациентов.

При расчете почечной выживаемости за конечную точку принимали начало заместительной почечной терапии.

Статистическую обработку материала проводили по программе СПСС. При оценке различий средних арифметических количественных показателей в группах больных использовали парный критерий Стьюдента (t), различия считали достоверными при значении p<0,05. Изучение силы связи между показателями проводили с помощью корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции (r) с последующим установлением его значимости по критерию t для количественных параметров или χ2 для качественных признаков. Для оценки совокупного влияния всего комплекса факторов на результативный признак применяли метод множественной корреляции с вычислением коэффициента детерминации.

Результаты исследования и обсуждение

Среди 200 обследованных нарушение нутритивного статуса было выявлено у 22 (11,0%; табл. 2). Из них более 50% входили во 2-ю группу, что указывает на роль в развитии нутритивных нарушений у этих больных факторов активности болезни. Во всех группах доля нарушений нутритивного статуса увеличивалась по мере прогрессирования почечной недостаточности.

Таблица 2. Частота выявления нарушений нутритивного статуса у больных с ХБП в зависимости от степени почечной недостаточности

С помощью коэффициентов парной корреляции Пирсона установлено влияние на уменьшение ИМТ как интегрального показателя нарушения нутритивного статуса, низкой калорийности питания (<34 ккал/кг/сут; r=0,495; p<0,01), тяжести почечной недостаточности (СКФ<30 мл/мин/1,73 м²; r=0,494; p<0,01), выраженности анемии (Hb<11 г/дл; r=0,280; p<0,01), а у больных 2-й группы также высокой протеинурии (r=-0,526; p<0,01), уровня С-реактивного белка (r=-0,575; p<0,01) и продолжительности кортикостероидной терапии (более 6 мес; r=-0,534; p<0,01).

Сочетание двух и более факторов статистически значимо увеличивало риск развития нарушений нутритивного статуса.

Больным с нарушением нутритивного статуса, как и всем больным в нашем исследовании, была назначена МБД с ограничением белка до 0,6 г/кг/сут, но с большим, чем у больных без исходно нарушенного нутритивного статуса, содержанием высококалорийных смесей из расчета 0,6 и 0,5 г/кг/сут соответственно (рис. 1).

Рис. 1. Алгоритм применения МБД у больных 1-й и 2-й групп с III–IV стадиями ХБП.

В результате в группе больных (как у женщин, так и у мужчин) с исходно наиболее выраженными нарушениями нутритивного статуса через 3 мес применения этой диеты была достигнута нормализация основных показателей (табл. 3).

Таблица 3. Динамика основных показателей нутритивного статуса у больных ХБП с нарушением нутритивного статуса при использовании МБД и питательных смесей (n=20)

Среди больных 3-й группы (свободная диета без ограничения белка) по мере прогрессирования почечной недостаточности частота нарушений нутритивного статуса увеличилась в 4 раза.

Проведено сравнение трех вариантов диеты по безопасности, переносимости и эффективности торможения ХПН (рис. 1). У 128 больных 1-й и 2-й групп, включая 20 больных, у которых была достигнута коррекция нутритивных нарушений, использовался вариант № 1 диеты с содержанием белка 0,6 г/кг/сут и высококалорийных смесей на 1/3 меньшим, чем у больных с нарушениями нутритивного статуса. У 20 больных 1-й группы использован вариант №2 с тем же ограничением белка до 0,6 г/кг/сут, но с применением полного комплекса незаменимых кето/аминокислот (препарат Кетостерил) и еще у 20 больных 1-й группы – вариант № 3 с ограничением белка до 0,5 г/кг/сут, с применением Кетостерила и высококалорийной смеси.

Все три варианта сбалансированной МБД оказались безопасны: ни в одной группе больных за время наблюдения не развились нарушения нутритивного статуса. Диеты с ограничением белка до 0,6 г/кг/сут вполне удовлетворительно переносились больными, благодаря чему большинство из них могли принимать их длительно – более 6 мес, 1/3 – более года (до 2,5 года). В то же время диета с резким ограничением белка до 0,5 г/кг/сут переносилась значительно хуже: несмотря на смеси, больные смогли соблюдать ее в среднем только 3 мес.

Для оценки влияния МБД на прогрессирование почечной недостаточности нами сопоставлены лишь варианты диеты с содержанием белка 0,6 г/кг/сут как наиболее оптимальные. В двух группах больных хроническим ГН (по 20 человек в каждой), соблюдавших МБД более 1 года, наблюдалось замедление падения СКФ по сравнению с расчетной в среднем на 0,8 мл/год в группе МБД с назначением Кетостерила и на 0,6 мл/мин/год – с добавлением пищевой смеси. В 3-й группе больных, не соблюдавших МБД (группа контроля), кривая падения СКФ была близка к приводимой в литературе [10] – 4 мл/мин/год (табл. 4). Именно больные 3-й группы составили большинство (11 из 15) больных, поступивших к концу 3-го года наблюдения на лечение ГД.

Таблица 4. Влияние разных вариантов диет на скорость прогрессирования почечной недостаточности у больных ХБП на додиализном этапе

Все пациенты 1-й и 2-й групп вели пищевые дневники.

Важное значение имеет уменьшение выраженности гиперфосфатемии у больных ХБП с III–IV стадиями. По данным литературы [11, 12], гиперфосфатемия приводит к увеличению секреции паратиреоидного гормона с гиперкальциемией и развитием вторичного гиперпаратиреоза. У больных, в пищевой рацион которых были включены кетоаналоги незаменимых аминокислот (Кетостерил), являющиеся кальциевыми солями (не содержащими фосфор) и способствующими связыванию фосфатов в кишечнике и их выведению из организма, отмечалось более существенное снижение гиперфосфатемии, чем у больных, которые принимали смеси аминокислот (к концу 24-го месяца наблюдения снижение фосфатов составило в среднем 26,5% против 13,1; p<0,05) у больных, не получавших Кетостерил. Фактически Кетостерил у этих больных использовался как альтернативное фосфорсвязывающее средство. Полученные нами данные (табл. 5) согласуются с результатами исследования B.L.Kasiske и соавт. [10] о возможности при соблюдении МБД и приеме Кетостерила реутилизации азота мочевины для синтеза незаменимых аминокислот из их кетоаналогов со снижением азотемии.

Таблица 5. Влияние МБД (0,6 г белка/кг/сут) и Кетостерила на гиперфосфатемию и гиперазотемию у больных ХБП III–IV стадий (n=20)

МБД с добавлением в пищу высокоэнергетических питательных смесей и применением препарата Кетостерил при длительном использовании (не менее 12 мес) в равной степени способствовала снижению у 45 больных (20 больных 1-й группы и 25 – 2-й группы) с дислипидемией плазменного уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов и при этом повышению содержания холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (табл. 6).

Таблица 6. Влияние МБД (0,6 г белка/кг/сут) и Кетостерила или питательной смеси соевого белка на показатели обмена липидов у больных с дислипидемией на додиализном этапе ХБП (n=45)

По данным литературы [8–10], МБД с применением препарата Кетостерил оказывает и другие метаболические эффекты, которые не изучались в нашей работе, уменьшая экскрецию альбумина, падение в плазме концентрации щавелевой кислоты, пролактина, свободных радикалов и повышение тестостерона, витамина D3. Все эти эффекты, замедляют прогрессирование атеросклероза, по данным трепанобиопсий кости, уменьшают проявления ренальной остеодистрофии [11].

По нашим данным, включение соевого белка в пищевой рацион больных ХБП III–IV стадии приводит к гипотензивному эффекту. Так, у 68 больных 1-й и 2-й групп, получавших дополнительно к пище соевый белок, достигалась более эффективная коррекция АГ, чем у остальных 60 больных этих же групп, которым в качестве пищевой добавки предоставляли молочный белок. Установлена обратная, сильная корреляционная связь (r=-0,339; p<0,01) между уровнем систолического артериального давления (АД) и количеством потребляемого пациентами соевого белка (рис. 2).

Рис. 2. Связь дозы соевого белка с уровнем систолического АД у больных 1-й и 2-й групп с III–IV стадиями ХБП (r=-0,339; p<0,01).

Наши данные подтверждают результаты S.Klahr и соавт. [12], отметивших гипотензивный эффект соевого молока у пациентов с АГ без поражения почек. Возможно, что антигипертензивный эффект соевого белка обусловлен присутствующими в нем изофлавоноидами, характеризующимися противовоспалительным действием и оказывающими на эндотелий защитное действие (в 1 г соевого белка содержится 8 мг изофлавоноидов). Следовательно, наблюдаемые нами пациенты с ХБП III–IV стадии потребляли в день примерно 200 мг изофлавоноидов.

Среди наблюдаемых нами 80 больных с ХБП IV стадии к концу 3го года исследования у 11 больных по причине прогрессирования почечной недостаточности было начато лечение программным гемодиализом (при СКФ 9,5–9,8 мл/мин/1,73 м², рассчитанной по формуле MDRD). Больные, поступившие на лечение гемодиализом, принадлежали к контрольной (3-я) группа больных, не соблюдавших на додиализном этапе диету.

Заключение

Таким образом, нарушения нутритивного статуса были выявлены у 4,2% больных ХБП с начальной стадией почечной недостаточности (СКФ 59–30 мл/мин/1,73 м²). Обнаружено, что частота случаев нарушений нутритивного статуса увеличивается прямо пропорционально нарастанию почечной недостаточности и составляет 21,3% у больных ХБП среднетяжелой степени (СКФ 29–15 мл/мин/1,73 м²).

Установлено независимое влияние на уменьшение ИМТ низкой калорийности питания, тяжести почечной недостаточности, а у больных 2-й группы также высокой протеинурии, уровня С-реактивного белка и продолжительности кортикостероидной терапии. Сочетание двух факторов и более статистически значимо увеличивало риск развития нарушения нутритивного статуса.

МБД (0,6 г белка/кг/сут) с добавлением высокоэнергетических питательных смесей 0,3 или 0,5 г/кг/сут (диета № 1), а также применение препарата Кетостерил (0,1 г/кг/сут; диета № 2) позволяют проводить рациональное сбалансированное питание и лечение у больных с III–IV стадиями ХБП. По данным нашего исследования, оба варианта диеты удовлетворительно переносились больными, благодаря чему они могли принимать их длительно – более 6 мес, 1/3 из них – более года (до 2,5 года). В то же время диета с резким ограничением белка (до 0,5 г/кг/сутки) переносилась значительно хуже: несмотря на коррекция, больные смогли соблюдать ее в среднем только 3 мес.

Применение эссенциальных аминокислот и их кетоаналогов сопровождалось увеличением утилизации азота, за счет чего уменьшалась потребность в белке, что позволило заменить животный белок растительным, содержащем меньше фосфатов. Гипофосфатемический эффект препарата Кетостерил позволяет использовать его как альтернативное фосфатсвязывающее средство у больных с III–IV стадиями ХБП.

Ограничение потребления белка сокращает уремические симптомы и снижает поступление креатина и креатинина (с мясом), что может отсрочить решение о начале диализа независимо от реального снижения остаточной функции почек. Поэтому нам представляется более корректной оценка прогрессирования почечной недостаточности у больных ХБП не по сроку достижения относительно неопределенной конечной точки – потребности в диализе, а по скорости падения клубочковой фильтрации.

По нашим данным, длительное (более 24 мес) применение МБД (0,6 г белка/кг/сут) с обязательным приемом препарата Кетостерил (0,1 г/кг/сут) позволяет замедлить (по сравнении с больными, не соблюдающими диету) снижениеСКФ в среднем на 0,8 мл/мин/1,73 м² к концу 1-го года наблюдения и на 2,0 мл/мин/1,73 м² (p<0,05) через 2,5 года. Расчеты показывают, что при исходной СКФ 25 мл/мин/1,73 м², линейном характере ее снижения 4 мл/мин/год, а также при строгом соблюдении данной диеты в течение 4,5 года отсрочить начало диализа (если его следует начинать при СКФ 10,5 мл/мин) удается на 11 мес, по данным MDRD, на 6 мес по результатам B.L.Kasiske и соавт. [10], и на 12 мес, по нашим наблюдениям.

Как показывает наш опыт, строгое соблюдение МБД – достаточно сложная для больного задача. C одной стороны, МБД приводит к ухудшению вкусовых качеств пищи, а с другой – длительное бесконтрольное использование строгой МБД создает условие для формирования отрицательного азотистого баланса со свойственными ему осложнениями в виде прогрессирующего метаболического ацидоза, гиперкалиемии, дистрофии, уремической анемии, иммунодефицита и синдрома белково-энергетической недостаточности (malnutrition по зарубежной терминологии) [15–18]. МБД, как и другие методы лечения, следует применять грамотно с периодической оценкой ее результатов. При длительном применении МБД (более 24 мес) следует обязательно принимать препарат Кетостерил и включать в рацион высококалорийные питательные смеси.

По нашим данным, МБД (0,6 г белка/кг/сут), сбалансированная высокоэнергетической смесью на основе соевого белка, улучшая липидный профиль и контроль АД, снижает риск кардиоваскулярных осложнений. Этим свойством МБД, по-видимому, объясняется лучшая выживаемость больных после перевода на программный гемодиализ по сравнению с пациентами, не придерживающимися диетических рекомендаций.

Следовательно, применение незаменимых аминокислот, их кетоаналогов и МБД, дополненной высокоэнергетическими белковыми смесями, уменьшает или откладывает появление симптомов уремии, предупреждает накопление токсических продуктов и развитие осложнений, замедляет снижение клубочковой фильтрации. Поэтому на фоне спланированной МБД потребление пищи сохраняется на достаточном уровне, позволяя избегать развития нарушений нутритивного статуса.

Прогрессирование почечной недостаточности на додиализном этапе ХБП – многофакторный процесс, и стратегия нефропротекции должна быть направлена на различные механизмы прогрессирования. В этом комплексе мер по торможению прогрессирования ХПН и профилактике сердечно-сосудистых осложнений, наряду с контролем системной гипертензии, снижением протеинурии, лечением дислипидемии и т. д., малобелковой диете и применению незаменимых кето/аминокислот должна принадлежать особая важная роль.

Литература

1. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. О состоянии заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998–2003 гг. Нефрол. и диал. 2005; 3: 204–66.
2. Мухин Н.А., Тареева И.Е., Шилов Е.М. Диагностика и лечение болезней почек. М.: ГЕОТАР, 2002.
3. Милованов Ю.С., Усубалиева А.Ж. Белковоэнергетическая недостаточность у больных с хронической почечной недостаточностью. Сб. тез. VI научн. общ. нефрол. России. 2005; 178.
4. Николаев А.Ю., Милованов Ю.С. Лечение почечной недостаточности. М.: МИА. 1999; 362.
5. Bergesio F, Monzani G, Guasparini A et al. Cardiovascular risk factors in severe chronic renal failure: the role of dietary treatment. Clin Nephrol 2005; 64: 103–12.
6. Duenbas M, Draibe S, Avesani C et al. Influence of renal function on spontaneous dietary intake and on nutritional status of chronic renal insufficiency patients. Eur J Clin Nutr 2003; 57: 1473–8.
7. Durmin JV, Womersley J. Body fat assessed from total body density and it estimation from scinfold thickness: measurements on 481 men and women aged 18 to 72 years. Br J Nutr 1974; 32 (1): 77–97.
8. Fouque D, Wang P, Laville M, Boissel JP. Lowprotein diet delay end stage renal disease in non diabetic adults with chronic renal failure. NDT 2000; 15: 1986–92.
9. Hansen HP, Tauber-Lassen E, Jensen BR, Parving HH. Effect of dietary protein restriction on prognosis in patients with diabetic nephropathy. Kid Int 2002; 62: 220–8.
10. Kasiske BL, Lacatua JDA, Ma JZ, Louis TA. A meta-analysis of the effects of dietary protein restriction on the rate of decline in renal function. Am J Kidney Dis 1998; 31: 954–61.
11. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39 (suppl. 1).
12. Klahr S, Levey AS, Beck GJ et al., for the Modificationof Diet on Renal Disease Study Group: The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal disease. N Engl J Med 1994; 330: 877–84.
13. Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study Group (prepared by Levey AS, Adler S, Caggiula AW et al.): Effects of dietary protein restriction on moderate renal disease in the Modification of Diet on Renal Disease Study. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 2616–26.
14. Modification of Diet on Renal Disease Study Group (prepared by Teschan PE, Beck GJ, Dwyer JT et al.): Effect of ketoacid-amino acid-supplemented very low protein dieton the progression of advanced renal disease: A reanalysis of the MDRD feasibility study. Clin Nephrol 1998; 501: 273–83.
15. Rutkowski B, Highlight of the epidemiology of renal replacement therapy in Central and Eastern Europe. NDT 2006; 21: 4–10.
16. Teplan V, Schuck O, Knotek A et al. Enhanced Metabolic Effect of Erytropoetin and Czech Multicenter Study. Am J Kidney Dis 2003; (Suppl. 1); 41, 3: S26–30.
17. Venderly B, Cbanvean P, Bartbe N et al. Nutrition in hemodialysis patients previously on a supplement very low-protein diet. Kid Int 2003; 63: 1491–8.
18. Walser M, Hill SB, Ward L, Magder L. A crossover comparison of progression of chronic renal failure: Ketoacids versus amino acids. Kid Int 1993; 43: 933–9.

Комментарии