Исследование Actovegin-3001 “APOLLO”

Статьи

Основные результаты

Сергей Арасланов.
Информация предоставлена для специалистов здравоохранения при поддержке компании Такеда. RU/AVG/0620/0086

A Randomized, International, Multicenter, Parallel Group, DoubleBlind, Placebo - Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of ActOvegin 12-Week Treatment Given First IntravenousLy and Subsequently OralLy in Subjects With Peripheral Arterial Occlusive Disease Fontaine Stage II B

Дизайн исследования:

• В исследование было включено 366 пациентов с ХОЗАНК стадии IIB из 19 центров в трех странах (Россия, Казахстан, Грузия). Пациенты были рандомизированы в группы Актовегина или плацебо в отношении 1:1.
• Исследование состояло из 1-2-недельного периода скрининга, рандомизации, 12-недельного периода лечения и 12-недельного периода наблюдения. Общая продолжительность исследования составила 25 - 26 недель.

В исследование включались пациенты с симптомами перемежающей хромоты, которые присутствовали в течение 6 последних 6 месяцев на момент скрининга. Диагноз ХОЗАНК IIB (дистанция безболевой ходьбы <200 метров) подтверждался дуплексным сканированием сосудов и тредмил-тестом.

Схема дизайна исследования

Критерии эффективности

Первичная конечная точка

• Процентная разница изменения дистанции безболевой ходьбы (ДБХ) к 12-й неделе по сравнению с исходным в группах.

Вторичные конечные точки

• Процентная разница изменения (ДБХ) ко 2-й и 24-й неделе по сравнению с исходным в группах.
• Разница изменения максимальной дистанции ходьбы (МДХ) к 2-й, 12-й и 24-й недели по сравнению с исходным в группах.
• Доля пациентов с наличием боли в покое на 12-й и 24-й неделях.
• Доля пациентов, которым были проведены реваскуляризационные процедуры к 24-й неделе.
• Изменения оценки состояния здоровья по опроснику SF-36 на 12-й и 24-й неделях.

Дополнительные конечные точки

• Безопасность и переносимость Актовегина оценивалась по наличию нежелательных явлений (НЯ), путем анализа данных лабораторных тестов, состояния основных систем и органов, общего осмотра, веса, ЭКГ.

Терминология

• Дистанция безболевой ходьбы (ДБХ) - расстояние, которое может пройти пациент до момента появления боли в ногах
• Максимальная дистанция ходьбы (МДХ) - максимальное расстояние, которое может пройти пациент даже при наличии боли в ногах
• В исследованиях на пациентах с ХОЗАНК дистанция ходьбы (безболевая или максимальная) всегда выбирается как первичная или вторичная конечная точка
• Наличие статистически значимой разницы между группами по приросту дистанции ходьбы говорит о достижении первичной конечной точки и об общем успехе исследования

Выборки пациентов для оценки результатов

• FAS (Full Aanalysis Set) - все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу препарата и имели хотя бы один показатель для оценки первичной конечной точки. Основные анализы и выводы делаются на этой популяции пациентов
• SAF (Safety Set) - все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу препарата

Популяция пациентов	Актовегин	Плацебо
Рандомизированные пациенты	184	182
Full Analysis Set	180 (97.8)	182 (100.0)
Safety Set	184 (100.0)	182 (100.0)

Пациенты

Демография и исходные характеристики (FAS)

Параметр	Full Analysis Set
	Плацебо (N=182)	Актовегин (N=180)	Всего (N=362)
Возраст (годы)
N Среднее (SD) Медиана Мин., макс.	182 62,9 (6,56) 64,0 40; 75	180 63,7 (6,79) 64,0 44; 75	362 63,3 (6,68) 64,0 40; 75
Возрастные категории (n; %)
<65 лет ≥65 лет	94 (51,6) 88 (48,4)	91 (50,6) 89 (49,4)	185 (51,1) 177 (48,9)
Пол (n; %)
Женщины Мужчины	27 (14,8) 155 (85,2)	23 (12,8) 157 (87,2)	50 (13,8) 312 (86,2)
Раса (n; %)
Азиаты Европеоиды	9 (4,9) 173 (95,1)	5 (2,8) 175 (97,2)	14 (3,9) 348 (96,1)
Длительность заболевания (годы)
N Среднее (SD) Медиана Мин., макс.	182 5,5 (4,2) 4,6 0,1; 19,1	180 5,3 (4,97) 3,7 0,04; 26,9	362 5,4 (4,6) 4,2 0,04; 26,9
Наличие диабета (n; %)
Да Нет	29 (15,9) 153 (84,1)	39 (21,7) 141 (78,3)	68 (18,8) 294 (81,2)
Уровень поражения (n; %)
Аорто-подвздошный сегмент Бедренно-подколенный сегмент Оба	8 (4,4) 85 (46,7) 89 (48,9)	6(3,3) 86 (47,8) 88 (48,9)	14 (3,9) 171 (47,2) 177 (48,9)
Статус курения (n; %)
Курильщик Бывший курильщик Не курящий	69 (37,9) 82 (45,1) 31 (17,0)	68 (37,8) 74 (41,1) 38 (21,1)	137 (37,8) 156 (43,1) 69 (19,1)
ЛПИ
N Среднее (SD) Медиана Мин., макс.	182 0,6 (0.15) 0.6 0,00; 0,87	180 0,6 (0.16) 0.6 0,00; 0,87	362 0,6 (0.15) 0.6 0,00; 0,87

Демография и прием препарата: заключение

Демографические характеристики

• Большинство исходных характеристик пациентов были сходны в обеих группах лечения.
• Наличие диабета: диабет на скрининге был диагностирован у 21.7% пациента в группе Актовегина и у 15.9% пациентов группы плацебо.
• Курение: различий по количеству курильщиков на момент скрининга в группах не выявлено (37.9% в группе плацебо vs 37.8% в группе Актовегина), отмечено небольшое различие по количеству бывших курильщиков (45.1% плацебо vs 41.1% Актовегин) и никогда не куривших (17.0% плацебо vs 21.1% Актовегин).
• Длительность ХОЗАНК была схожей в группах (5.31 лет Актовегин) и (5.48 лет плацебо).

Прием препарата и комплаенс:

• Этап внутривенного приема препарата: комплаентность 100% в обеих группах
• Этап перорального приема препарата: комплаентность свыше 80% в обеих группах.

Оценка эффективности.
Первичная и вторичные конечные точки:
разница изменения ДБХ между группами в % (FAS)

Время оценки	Плацебо (N=182)	Актовегин (N=180)
Исходно
N Среднее (SD) Медиана [Min, Max]	182 88.6 (45.01) 85.5 [9, 203]	180 89.0 (42.05) 84.0 [17, 188]
Неделя 2
N LS Mean (SE) LS Mean Difference [95% CI], p-value	182 6.6 (8.13)	180 22.4 (7.98) 15.9 [0.49, 31.24] 0.0431*
Неделя 12 (первичная конечная точка)
N LS Mean (SE) LS Mean Difference, 95% CI, p-value	180 22.0 (9.29)	177 51.2 (9.19) 29.2 [9.35, 49.0] 0.0041**
Неделя 24
N LS Mean (SE) LS Mean Difference, 95% CI, p-value	176 25.1 (10.66)	174 60.6 (10.61) 35.5 [10.96, 60.05] 0.0047**

Note: The least squares means, standard errors, 95% CI, and p-values were obtained using a mixed model for repeated measures (MMRM) analysis of covariance with treatment, center, sex, age group, smoking status, diabetic status, visit and treatment-by-visit interaction as fixed effects, and baseline value as covariate.

Первичная и вторичные конечные точки: разница изменения ДБХ между группами в % (FAS)

Изменение (%) ДБХ по сравнению с исходным в группах (LS Means (SE))

Вторичные конечные точки: разница изменения ДБХ между группами в метрах (FAS)

Изменение (метры) ДБХ по сравнению с исходным в группах (LS Means (SE))

Вторичные конечные точки:
абсолютная разница изменения МДХ между группами (FAS)

Study Visit	Placebo (N=182)	Actovegin (N=180)
Исходно
N Среднее (SD) Медиана [Min, Max]	182 134.5 (58.84) 125.5 (28, 305)	180 137.1 (72.75) 133.0 (31,689)
Неделя 2
N LS Mean (SE) LS Mean Difference [95% CI], p-value	182 -6.85 (12.56)	180 23.37 (12.38) 30.22 [4.24, 56.18] 0.0227*
Неделя 12
N LS Mean (SE) LS Mean Difference, 95% CI, p-value	180 5.69 (12.75)	177 52.23 (12.59) 46.54 [19.86, 73.21] 0.0007***
Неделя 24
N LS Mean (SE) LS Mean Difference, 95% CI, p-value	176 10.90 (14.46)	174 61.82 (14.39) 50.92 [18.35, 83.49] 0.0023**

Note: The least squares means, standard errors, 95% CI, and p-values were obtained using a mixed model for repeated measures (MMRM) analysis of covariance with treatment, center, sex, age group, smoking status, diabetic status, visit and treatment-by-visit interaction as fixed effects, and baseline value as covariate.

Вторичные конечные точки:
разница изменения МДХ между группами в метрах (FAS)

Изменение (метры) МДХ по сравнению с исходным в группах (LS Means (SE))

Вторичные конечные точки:
разница изменения МДХ между группами в % (FAS)

Изменение (%) МДХ по сравнению с исходным в группах (LS Means (SE))

Вторичные конечные точки: изменения оценки состояния здоровья по опроснику SF-36 (FAS)

Выводы по эффективности

Исходные показатели:

• ДБХ исходно была схожа в обеих группах лечения: среднее (SD) 89,0 (42,05) для группы Актовегина и 88,6 (45,01) для плацебо.

Первичная конечная точка:

• Актовегин показал значительное и статистическое достоверное превосходство над плацебо. Разница изменения ДБХ на 12 неделе (популяция FAS) составила 29,2; 95% CI [9,4, 49,0], p=0.0041.

Вторичные конечные точки:

• Разница изменения ДБХ в процентах на 2 неделе (популяция FAS) составила 15,9; 95% CI [0,5 31,2], p=0.0431 в пользу Актовегина.
• Разница изменения ДБХ в процентах на 24 неделе (популяция FAS) составила 35,5; 95% CI [11,0 60,1], p=0.0047 в пользу Актовегина.

Вторичные конечные точки:

• Разница изменения ДБХ в метрах на 12 неделе (популяция FAS) составила 35,6; 95% CI [15.0, 56.2], p=0.0007 в пользу Актовегина.
• Разница изменения МДХ в метрах на 12 неделе (популяция FAS) составила 46,5; 95% CI [19.9, 73.2], p=0.0007.
• Разница изменения МДХ в метрах на 24 неделе (популяция FAS) составила 50,9; 95% CI [18.4, 83.5], p=0.0023 в пользу Актовегина.
• Разница изменения МДХ в процентах на 12 неделе (популяция FAS) составила 31,9; 95% CI [11.9, 52.0], p=0.0019 в пользу Актовегина.
• Разница изменения МДХ в процентах на 24 неделе (популяция FAS) составила 36,5; 95% CI [10.1,62.9], p=0.0069 в пользу Актовегина.

Вторичные конечные точки:

• Разница изменения оценки состояния ментального здоровья по опроснику SF-36 на 12-й неделе (популяция FAS) составила 1.15; 95% CI 36.5 [-0.23, 2.52], р=0.1009 в пользу Актовегина
• Разница изменения оценки состояния ментального здоровья по опроснику SF-36 на 24-й неделе (популяция FAS) составила 3.45; 95% CI 36.5 [0.88, 3.68], р=0.0015 в пользу Актовегина

Результаты по безопасности. Терминология

• Нежелательное явление (adverse event -AE) - любое неблагоприятное событие, развившееся в течение исследования
• Нежелательное явление в период лечения (treatment emergent adverse events - TEAE) - любое неблагоприятное событие, развившееся в течение исследования, но только в период приема препарата

Наиболее частые (>1%) TEAEs (популяция Safety Set)

Название нежелательного явления	Плацебо (N=182)	Актовегин (N=184)	Всего (N = 366)
Все пациенты с TEAE	9 (4.9)	13 (7.1)	22 (6.0)
Назофарингит	5 (2.7)	5 (2.7)	10 (2.7)
Диабет	2 (1.1)	2 (1.1)	4 (1.1)
Гангрена	1 (0.5)	2 (1.1)	3 (0.8)
Пневмония	1 (0.5)	2 (1.1)	3 (0.8)
Инфекция дыхательных путей	0 (0.0)	2 (1.1)	2 (0.5)

Заключение по безопасности

• Не выявлено НЯ, связанных с препаратом или приведших к смерти.
• Количество наиболее частых (>1%) TEAE было одинаково в группах. Наиболее частым был назофарингит (2,7% в группе Актовегина и плацебо).
• Количество пациентов с TEAEs было схожим в группах: плацебо 22 (12,1%) и Актовегин 28 (15,2%).
• В группе Актовегина было больше тяжелых TEAE - 4 (2,2%), в сравнении с плацебо 2 (1,1%).
• В группе Актовегина было 4 пациента (2,2%), у которых TEAEs привели к отмене препарата, в плацебо не было пациентов.
• В группе Актовегина было больше СНЯ 9 (4.9%) в сравнении с плацебо 3 (1.6%), но частота их соответствовала популяционной статистике.
• В целом в исследовании Актовегин показал удовлетворительный профиль безопасности

Комментарии