Влияние фармакотерапии хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей на состояние микроциркуляторного русла
СтатьиУчкин И.Г.1,2, Зудин А.М.1,2, Багдасарян А.Г.2, Федорович А.А.3,4
1 Российский университет дружбы народов,
2 Центральная клиническая больница №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД»,
3 Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Минздрава РФ,
4 Институт медико-биологических проблем РАН, Москва, Россия
Опубликовано в журнале "Ангиология и сосудистая хирургия. "Том 20 №2/2014
Поиск оптимального метода консервативного лечения больных с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей (ХОЗАНК) по-прежнему остается важной и до конца не решенной задачей. Для сравнительных исследований различных препаратов и объективной оценки их эффективности может быть использован метод лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с вейвлет-анализом колебаний кровотока.
Цель: сравнительная оценка эффективности применения препарата Актовегин при консервативном лечении больных с хронической ишемией нижних конечностей, обусловленной окклюзионно-стенотическими поражениями артериального русла.
Материалы и методы: в исследование включено 80 пациентов с хронической ишемией нижних конечностей 2Б ст. Все больные были разделены на 2 группы. Первую группу составили 40 пациентов, которым проводили курс внутривенных инфузий Актовегина (в дозе 250 мл, 4 мг/мл) в качестве монотерапии в течение 10 дней. Во вторую группу вошли 40 больных, которым проводилась внутривенная инфузия декстранов, а также пентоксифиллина в дозе 100 мг/сутки. Состояние микроциркуляции до и после курса инфузионной терапии оценивали с помощью ЛДФ с вейвлет-анализом колебаний кровотока. Регистрировали базальный кровоток при температуре +32°С в течение 10 минут, после чего производили тепловую пробу — нагрев до +42°С на протяжении 30—40 минут.
Результаты: у больных первой группы после курса инфузионной терапии отмечено увеличение амплитуды миогенных колебаний на 56% (p=0,006) и снижение показателя шунтирования кровотока (p=0,1) при базальной перфузии, а также увеличение максимального уровня перфузии (р=0,006), сопровождающееся увеличением амплитуды эндотелиальных колебаний кровотока (р=0,06). У больных второй группы отмечено только статистически значимое укорочение времени достижения максимального уровня тепловой гиперемии.
Прирост дистанции безболевой ходьбы составил в среднем 58,8% в 1 группе и 60,7% во 2 группе (p=0,68).
В обеих группах показана удовлетворительная переносимость проводимой терапии. Нежелательных явлений не отмечено.
Выводы: ЛДФ с вейвлет-анализом колебаний кровотока позволяет детально изучить механизмы действия лекарственных средств на микроциркуляцию у пациентов с ХОЗАНК. Использование актовегина в качестве монотерапии у больных с ХОЗАНК приводит к снижению миогенного тонуса прекапиллярных артериол и капиллярных сфинктеров, уменьшению артериоло-венулярного шунтирования кровотока с преимущественным поступлением крови в капиллярное русло, увеличению оксид-синтазной функции эндотелия микрососудов (эндотелиопротективный эффект), увеличению максимального уровня тепловой вазодилатации. Это позволяет рассматривать Актовегин как одно из перспективных лекарственных средств для фармакотерапии ХОЗАНК.
Ключевые слова: заболевания периферических артерий, фармакотерапия, Актовегин, микроциркуляция, лазерная допплеровская флоуметрия, вейвлет-анализ.
EFFECT OF DRUG THERAPY FOR CHRONIC OBLITERATING DISEASES OF LOWER-LIMB ARTERIES ON THE STATE OF THE MICROCIRCULATORY BED
Uchkin I.G.1,2, Zudin A.M.1,2, Bagdasaryan A.G.2, Fedorovich A.A.3,4
1 Chair of Hospital Surgery, Medical Department, Russian University of Friendship of Peoples,
2 Department of Vascular Surgery No2, N.A. Semashko Central Clinical Hospital No2, Open Joint-Stock Company «Russian Railways»,
3 Department of New Diagnostic Methods, Institute of Clinical Cardiology named after A.L. Myasnikov of the Russian Cardiological Research and Production Complex under the RF Public Health Ministry,
4 Federal Scientific Centre of the Russian Federation Institute of Biomedical Problems under the Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia
Search for an optimal method of conservative treatment of patients presenting with chronic obliterating disease of lower limb arteries (CODLLA) still remains an important and hitherto unsolved problem. Comparative studies of different drugs and objective assessment of their efficacy may be carried out using the method of laser Doppler flowmetry (LDF) with wavelet analysis of fluctuations in blood flow.
Objective. The study was aimed at assessing efficacy of using Actovegin in conservative treatment of patients presenting with chronic obliterating disease of the lower extremities induced by occlusive and stenotic lesions of the arterial bed.
Materials and methods. The study included a total of 80 patients with stage 2B chronic ischaemia of the lower limbs. The patients were subdivided into two groups. Group One comprised 40 patients undergoing a course of intravenous infusions of Actovegin (at a dose of 250 ml, 4 mg/ml) as monotherapy for 10 days. Group Two comprised 40 patients receiving intravenous infusion of dextranes, as well as pentoxyphyllin at a dose of100 mg/ day. The state of microcirculation before and after the course of the infusion therapy was assessed by means of LDF with wavelet analysis of blood follow fluctuations. The basal blood flow was registered at a temperature of + 32° C for 10 minutes followed by a thermal test, i. e., heating to + 42°C for 30-40 minutes.
Results. The course of infusion therapy in Group One patients was followed by an increase of the amplitude of myogenic fluctuation by 56% (p=0.006) and a decrease in the index of blood flow shunting (p=0.1) with basal perfusion, as well as an increase in the maximum level of perfusion (p=0.006). Group Two patients showed were found to have only statistically significant shortening of the time of reaching the maximum level of thermal hyperaemia.
The increase of the pain-free walking distance averagely amounted to 58.8% in Group One patients and 60.7% in Group Two (p=0.068).
Patients of the both groups showed satisfactory tolerance of the carried out therapy. No undesirable adverse events were observed.
Conclusions. LDF with wavelet analysis of fluctuations of blood flow makes it possible to thoroughly study the mechanisms of action of therapeutic agents on microcirculation in patients with CODLLA . The use of Actovegin as monotherapy in CODLLA patients leads to a decrease in the myogenic tonus of precapillary arterioles and capillary sphincters, to a decrease in the arteriolar-venular shunting of blood flow with predominant supply of blood to the capillary bed, to an increase in the oxide-synthase function of the endothelium of microvessels (endothelioprotective effect), as well as to an increase in the maximum level of thermal vasodilatation. Hence, Actovegin may be considered as a promising therapeutic agent for pharmacotherapy of CODLLA.
Key words: eripheral artery diseases, pharmacotherapy, Actovegin, microcirculation, laser Doppler flowmetry, wavelet analysis.
Введение
Распространенность перемежающей хромоты составляет 1,5—3% у молодого населения и 6—7% в популяции пожилого возраста. Фармакотерапия применяется у больных с перемежающей хромотой, а также у больных с острой и хронической критической ишемией, т.е. фактически у всех больных со 2—4 стадией ишемии нижних конечностей по классификации Фонтейна-Покровского [1, 2].
В настоящее время существует несколько терапевтических подходов к лечению больных с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей (ХОЗАНК), каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. Поиск оптимального метода консервативного лечения больных с хронической ишемией нижних конечностей (ХИНК) по-прежнему остается важной и до конца нерешенной задачей.
В настоящее время сложилась противоречивая ситуация с Национальными рекомендациями по фармакотерапии ХОЗАНК: российскому врачу предлагается применять препараты с классом клинических рекомендаций IIb и ниже. В свою очередь практически единственным критерием эффективности лечения ХОЗАНК на сегодня является дистанция безболевой ходьбы.
В российской и зарубежной печати неоднократно упоминалось, что поражение vasa vasorum играет важную роль в развитии атеросклеротических бляшек [3—5]. С другой стороны постепенно развивающиеся окклюзионно-стенотические поражения магистральных артерий нижних конечностей неизбежно приводят к микроциркуляторным расстройствам в дистальных отделах конечности.
Наиболее информативным методом диагностики расстройств микроциркуляции, позволяющим выполнить неинвазивное исследование в любой точке кожных покровов, является метод лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ). Помимо количественных данных, характеризующих микро-циркуляторный кровоток в исследуемой области, выполнение амплитудно-частотного анализа колебаний кровотока (например, вейвлет-анализ) позволяет оценить работу модулирующих кровоток механизмов. Получение детальной информации о нарушениях микроциркуляции может стать ключом к подбору индивидуальной патогенетической терапии.
Одним из препаратов, используемых для лечения ХОЗАНК, является Актовегин. Эффективность препарата Актовегин у пациентов с ХОЗАНК была исследована не менее чем в 11 исследованиях различного дизайна, в которых продемонстрировано увеличение дистанции безболевой ходьбы. Кроме того, в экспериментальной работе показано улучшение показателей микроциркуляции у здоровых добровольцев на фоне инфузии Актовегина [6—9]. Описанные метаболические эффекты Актовегина включают увеличение утилизации кислорода и глюкозы, повышение активности ферментов окислительного фосфорилирования, ускорение обмена АТФ, нормализацию pH клеток [10].
В настоящее время работ по комплексной оценке изменений микроциркуляторных процессов в коже у больных с ХИНК на фоне лечения Актовегином в доступной литературе нет.
Целью нашей работы явилась оценка эффективности Актовегина при консервативном лечении больных с ХИНК, обусловленной окклюзионно-стенотическими поражениями артериального русла.
Материалы и методы
С апреля по декабрь 2013 года в исследование включено 80 стационарных пациентов мужского пола с ХОЗАНК и ХИНК 2Б ст. по классификации Фонтейна-Покровского. Больные были рандомизированы на 2 группы. Первую группу составили 40 пациентов в возрасте от 54 до 77 лет (средний возраст 64,8±9,9 лет), которым проводился курс внутривенных инфузий Актовегина (в дозе 250 мл, 4 мг/мл) в качестве монотерапии в течение 10 дней. Во вторую группу вошли 40 больных в возрасте от 42 до 86 лет (средний возраст 64,3±14,2 года), которым проводилась внутривенная инфузия декстранов, а также пентоксифиллина в дозе 100 мг/сутки.
У всех больных причиной ишемии был атеросклероз артерий нижних конечностей; больные с тромбангиитом и диабетической ангиопатией в исследование не включались. Разделения больных по уровню и протяженности поражения артериального русла, степени стеноза не проводилось. При наличии показаний пациентам осуществлялось хирургическое лечение после проведения курса инфузионной терапии и проведения необходимых контрольных исследований.
До госпитализации курили 4 (10%) больных 1 группы и 7 (17,5%) больных 2 группы; в стационаре табакокурение было строго запрещено.
У большинства пациентов выявлено по 2-3 сопутствующих заболевания, преобладали ишемическая болезнь сердца (I-II ФК), артериальная гипертензия (I-II стадии), хроническая сердечная недостаточность (I-II класс), хронический простатит.
Статистически значимых различий между группами по возрасту, сопутствующим заболеваниям, дистанции безболевой ходьбы до лечения выявлено не было. Все больные дополнительно получали пероральные антиагрегантные и гиполипидемические препараты. При наличии рекомендаций кардиолога пациенты получали антигипертензивную терапию.
В обеих группах до и после лечения оценивалась-дистанция безболевой ходьбы с помощью тредмил-теста (без уклона дорожки, скорость 3 км/ч).
Состояние микроциркуляции до и после курса инфузий оценивали при помощи одноканального лазерного анализатора кровотока ЛАКК-М в ближней инфракрасной области спектра (длина волны 800 нм) и блока ЛАКК-ТЕСТ (НПП «ЛАЗМА», Россия). Мощность лазерного излучения 0,5 мВ, частота квантования 16 Гц. Исследование проводили в горизонтальном положении после 15-минутного периода адаптации при постоянной температуре в помещении +23±1°С. Перед началом исследования всем испытуемым на 10 минуте периода адаптации выполняли измерение температуры кожных покровов стопы инфракрасным термометром. Температуру кожных покровов в зоне исследования поддерживали на уровне +32°С при помощи термодатчика блока ЛАКК-ТЕСТ, который позволяет не только поддерживать постоянную температуру в области исследования, но и выполнять температурные тесты в диапазоне от +5 до +50°С. Датчик устанавливали на тыльной поверхности стопы в области 1 межпальцевого промежутка. После регистрации на протяжении 10 минут базальной перфузии включали нагрев датчика до температуры +42°С (со скоростью 1°С/с), которую поддерживали на протяжении 30—40 минут (рис., А). Определяли исходный уровень базальной перфузии, уровень максимальной перфузии (Mmax) на высоте теплового воздействия и время достижения уровня максимальной перфузии (tmax) — время от начала тепловой пробы до достижения уровня максимальной перфузии.
Рис. Лазерная допплеровская флоуметрия при исследовании эффективности фармакотерапии.
А - изменения перфузии кожи в процессе исследования: 1 - базальная перфузия (10 мин), 2 - первая фаза вазодилатации (аксон-рефлекс), 3 - вторая фаза вазодилатации;
Б - амплитудно-частотный спектр колебаний кровотока: Аэ - амплитуда колебаний кровотока в диапазоне эндотелиальной активности (Э), Ан - амплитуда в диапазоне нейрогенной активности (Н), Ам - амплитуда в диапазоне миогенной активности (М), Ав - амплитуда респираторно связанных колебаний кровотока (Д), Ас - амплитуда пульсовых колебаний (С), пф - перфузионная единица.
Тепловая проба нами выбрана в связи с легкостью выполнения, высокой воспроизводимостью, отсутствием погрешностей, связанных с удалением и повторной установкой датчика, высокой информативностью в отношении эндотелиальной функции.
Для оценки функционального состояния регуляторных механизмов микроциркуляции исходные ЛДФ-граммы мы подвергали спектральному анализу (рис., Б) с использованием адаптивного вейвлет-преобразования [11, 12]. В качестве материнской функции использовали комплексно-значный вейвлет Морле. Амплитудно-частотному анализу подвергали 10-минутные фрагменты записи исходного (базального) кровотока и кровотока в стадии плато второй фазы тепловой вазодилатации (интервалы 1 и 3 соответственно на рис., А). Усредненную по времени амплитуду колебаний кровотока оценивали по максимальным значениям (Amax) в соответствующем частотном диапазоне (рис., Б): 0,0095-0,021 Гц - диапазон эндотелиальной активности (Аэ); 0,021-0,052 Гц - диапазон нейрогенной (симпатической) активности (Ан); 0,052-0,145 Гц -диапазон миогенной активности (Ам); 0,145-0,6 Гц - диапазон респираторно обусловленных осцилляций кровотока (Ав); 0,6-2,0 Гц - диапазон пульсовых (Ac) колебаний кровотока [13, 14]. Значения уровня перфузии (М) и амплитуды механизмов модуляции кровотока (Amax) оценивали в условных перфузионных единицах (пф), что обусловлено принципиальными трудностями при калибровке метода как in vitro, так и in vivo [15]. Рассчитывали также параметр шунтирования кровотока (ПШ) по формуле: Ан/Ам. Весь анализ результатов ЛДФ производили с использованием программного обеспечения НПП «ЛАЗМА».
Исходное исследование микроциркуляции выполняли перед началом инфузионной терапии, контрольное - на следующий день после последней инфузии. У всех пациентов ЛДФ-грамма записывалась одним исследователем.
Статистический анализ результатов проводился с использованием программы IBM SPSS Statistics 21. Проверка нормальности распределения выполнялась по критерию Колмогорова-Смирнова. Статистическая значимость различий тестировалась t-тестом для зависимых выборок.
Результаты
Переносимость инфузионной терапии в 1 и 2 группах была удовлетворительной, нежелательных явлений не отмечено.
Прирост дистанции безболевой ходьбы составил в среднем 58,8% (34-84%) в 1 группе и 60,7% (28-93%) во 2 группе (p=0,68).
Результаты анализа динамики показателей микроциркуляции в анализируемых группах представлены в таблице. Из представленных результатов следует, что после курса инфузионной терапии у больных 2 группы статистически значимая динамика получена только для времени достижения максимального уровня перфузии при тепловом воздействии; также отмечено увеличение амплитуды респираторно обусловленных колебаний кровотока при базальной перфузии, которые отражают степень кровенаполнения венулярного (посткапиллярного) отдела сосудистого русла. У больных 1 группы при базальной перфузии отмечается статистически значимое увеличение амплитуды миогенных колебаний кровотока, что указывает на степень раскрытия прекапиллярных артериол и капиллярных сфинктеров; снижение (с тенденцией к статистической значимости) параметра шунтирования и увеличение амплитуды респираторно обусловленных колебаний кровотока. В ответ на тепловой стимул отмечается увеличение (с тенденцией к статистической значимости) амплитуды эндотелиальных колебаний кровотока и статистически значимое увеличение уровня тепловой вазодилатации.
Таблица
Динамика показателей микроциркуляции в коже по данным лазерной допплеровской флоуметрии
Примечание: М- показатель микроциркуляции; Аэ - амплитуда колебаний кровотока в диапазоне эндотелиальной активности; Ан - амплитуда в диапазоне нейрогенной активности; Ам - амплитуда в диапазоне миогенной активности; Ав - амплитуда респираторно связанных колебаний кровотока; Ас - амплитуда пульсовых колебаний; ПШ - показатель шунтирования; tmax - время достижения уровня максимальной перфузии; Mmax - уровень максимальной перфузии при тепловой пробе; пф -перфузионная единица; н/з - различия статистически незначимы.Обсуждение
Рекомендованная фармакотерапия у больных ХОЗАНК в России регламентируется принятым в 2010 г. согласительным документом — «Национальные рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией. Часть 1. Периферические артерии» [2]. В российских, американских и европейских рекомендациях единственным препаратом с уровнем рекомендаций Ia (т.е. однозначно полезен, а доказательства пользы получены в рандомизированных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях) является цилостазол [2, 16]. Этот препарат не зарегистрирован и не доступен в России. В свою очередь зарегистрированные в нашей стране и включенные в существующие рекомендации лекарственные средства для лечения ХОЗАНК (в т.ч. и пентоксифиллин) имеют класс рекомендаций IIb и ниже.
Механизмы действия используемых сегодня лекарственных средств разнообразны и часто неясны, а потому в практике врача отсутствует индивидуальный подход; не производится анализа действия препарата у конкретного больного, нет четких критериев эффективности действия препарата. Единственным критерием клинической эффективности, имеющимся в арсенале врача, является дистанция безболевой ходьбы, при этом в амбулаторной практике доктор чаще ориентируется на данные опроса пациента, случаи выполнения тредмил-теста носят единичный характер.
Главные проблемы, которые сегодня стоят перед практикующим врачом при выборе лекарственного средства для больного с ХОЗАНК: необходимость в новых препаратах, индивидуальный подбор препарата и объективная оценка эффекта лечения. Ответы на эти вопросы может дать изучение микроциркуляции, поскольку мишенью для большинства препаратов является именно микроциркуляторное звено.
Ранее уже были описаны типичные изменения микроциркуляции у больных с ХОЗАНК: снижение тонуса артериальных и венозных сосудов, ухудшение реологических свойств крови, артериовенозное шунтирование крови, приводящее к «обкрадыванию» дистального сосудистого русла, дисбаланс гуморальных регуляторных систем, повышенная адгезия форменных элементов крови к сосудистой стенке. Соответственно, возможными точками приложения для лекарственных препаратов являются: уменьшение потребности тканей в кислороде, улучшение метаболизма в условиях ишемии, вазодилатация и увеличение коллатерального кровотока, улучшение реологических свойств крови (уменьшение вязкости, снижение агрегации форменных элементов крови, увеличение пластичности эритроцитов), нормализация баланса гуморальных регуляторных систем [17].
Для исследования мы выбрали препарат Актовегин по нескольким причинам. Во-первых, препарат хорошо известен в России, эффективен и безопасен, но при этом он не входит в Национальные рекомендации. Во-вторых, в ранее выполненных работах на здоровых добровольцах было показано, что известные сегодня метаболические эффекты Актовегина (увеличение утилизации тканями кислорода и глюкозы, повышение активности ферментов окислительного фосфорилирования, ускорение обмена АТФ, нормализация pH клеток) во многом обусловлены его влиянием на параметры микрогемодинамики (снижение эндотелиального, нейрогенного и миогенного компонентов тонуса прекапиллярных артериол и капиллярных сфинктеров), что приводит к улучшению параметров капиллярной гемодинамики и фильтрационно-реабсорбционного механизма обмена веществ [6, 18]. На примере Актовегина может быть отработана схема изучения препаратов для фармакотерапии ХОЗАНК.
Используя метод ЛДФ, изучение особенностей микроциркуляторных изменений в ответ на действие какого-либо препарата можно произвести в режиме реального времени. Это «быстрый» и, что самое главное, объективный показатель состояния различных регуляторных механизмов системы микроциркуляции. Проанализировав динамику показателей микроциркуляции у больного ХОЗАНК на фоне лечения, можно предполагать механизм действия препарата, предварительно оценить эффективность лекарственного средства и отобрать препараты для дальнейших крупных клинических исследований.
Исходя из длины волны лазера (800 нм), глубина зондирования кожи не превышает 1 мм. В своей работе I.M.Braverman показал, что 1мм3 кожи содержит в среднем одну артериолу диаметром не более 30 мкм, которая делится на 5 прекапиллярных артериол, дающих суммарно от 60 до 100 капилляров, которые переходят в посткапиллярные венулы, сливающиеся в девять собирательных венул с последующим переходом в одну дренирующую венулу диаметром 40—50 мкм [19]. Из всех микрососудов только артериолы и прекапиллярные артериолы содержат гладкомышечные клетки. Посткапиллярные венулы, как и капилляры, состоят из одного слоя эндотелиальных клеток, что обусловлено непосредственным участием данных микрососудов в обменных процессах. В собирательных венулах начинают появляться перициты, образующие по мере увеличения диаметра сосудов полноценные слои сосудистой стенки, но функциональная роль данных клеток по-прежнему до конца не ясна. Таким образом, в область исследования при ЛДФ попадает обменное звено сосудистого русла, представляющее собой противоположный сердцу «полюс» сердечно-сосудистой системы.
При интерпретации получаемых при ЛДФ данных необходимо учитывать, что «активные» механизмы (эндотелиальный, нейрогенный и миогенный) воздействуют непосредственно на гладкомышечные клетки микрососудов, которые являются основной мишенью любых регуляторных воздействий. Гладкомышечные клетки микрососудов обладают собственной пейсмейкерной активностью, сокращаясь и расслабляясь от 4 до 9 раз в минуту, что проявляется в виде колебаний кровотока в диапазоне миогенной активности (0,052—0,145 Гц). Базальный тонус и вазомоторная активность гладкомышечных клеток модулируется со стороны наружного слоя сосудов нейрогенными (симпатическими) регуляторными факторами с частотой 2—3 раза в минуту, что проявляется в диапазоне нейрогенной активности (0,021-0,052 Гц). А со стороны внутреннего просвета влияние на тонус и вазомоторную активность гладкомышечных клеток оказывают эндотелиальные факторы, которые вызывают медленные (реже одного в минуту) изменения величины просвета микрососудов в диапазоне эндотелиальной активности (0,0095-0,21 Гц). Суммарное действие всех трех регуляторных механизмов и определяет конечный тонус прекапиллярных артериол, поэтому эндотелиальный, нейрогенный и миогенный механизмы модуляции кровотока называют тонус-формирующими. Очень интересными являются колебания в диапазоне эндотелиальной активности, которые связывают с периодическим изменением концентрации NO [20, 21]. В 2011 году рабочей группой по периферическому кровообращению Европейского общества кардиологов ЛДФ была включена в список рекомендованных методов исследования функции эндотелия [22].
В процессе сокращения и расслабления гладкомышечных клеток прекапиллярных артериол (вазомоции) и капиллярных сфинктеров происходит периодическое модулирование объема и скорости притекающей в микрососудистое русло артериальной крови, что в конечном итоге и формирует оптимальные гемодинамические параметры для транскапиллярного обмена [23-26]. Если представить нулевое значение амплитуды колебаний кровотока в диапазонах эндотелиальной, нейрогенной и миогенной активности за продольную ось микрососуда, а максимальные значения амплитуды колебаний за сосудистую стенку, то становится очевидным, что чем больше амплитуда, тем больше величина просвета микрососуда и тем большее влияние оказывает данный регуляторный механизм на величину просвета. И наоборот, чем меньше Amax, тем меньше величина просвета сосуда. Если попытаться перевести величину амплитуды вазомоций на язык «тонуса», то получается, что чем больше Amax, тем ниже тонус, чем меньше Amax, тем выше тонус со стороны данного регуляторного механизма (эндотелиального, нейрогенного, миогенного).
«Пассивные» механизмы модуляции кровотока — пульсовой (Ас) на «входе» в систему микроциркуляции и дыхательный (Ав) на «выходе» — связаны с изменением продольного градиента давления в микроциркуляторном русле, который, в свою очередь, обусловлен периодическим изменением артериального давления на входе в микроциркуляторное русло (пульсовое давление) и изменением давления в венулах в ходе дыхательных циклов. При этом Ас отражает вклад в отраженный сигнал эритроцитов системы притока крови в микроциркуляторное русло. Увеличение Ас можно расценивать как повышение притока артериальной крови. Значение Ав отражает вклад в общую мощность сигнала составляющей, отраженной от эритроцитов венулярного отдела. Его величина характеризует степень кровенаполнения системы оттока — посткапиллярного и венулярного отделов сосудистого русла [27—29].
После курсового лечения Актовегином нами получено статистически значимое увеличение амплитуды вазомоций в диапазоне миогенной активности при базальной перфузии, что можно расценивать как снижение миогенного компонента тонуса прекапиллярных артериол и капиллярных сфинктеров. Как следствие, улучшается поступление крови непосредственно в обменное звено (капилляры) сосудистого русла. На этом фоне отмечается снижение (с тенденцией к статистической значимости) показателя шунтирования кровотока. Это один из показателей, который нельзя не учитывать при анализе микро-циркуляторного кровотока в коже. Это обусловлено тем, что акральные зоны конечностей очень богаты артериоло-венулярными анастомозами (АВА) различного диаметра, которые располагаются глубже поверхностно расположенных капилляров. Величина просвета АВА регулируется исключительно симпатической нервной системой [30]. Чем больше амплитуда нейрогенных вазомоций, тем меньше нейрогенный тонус и тем больше величина просвета АВА, что способствует шунтированию крови, минуя капилляры. В свою очередь, амплитуда миогенных вазомоций отражает состояние прекапиллярных сфинктеров, которые не иннервируются. В физиологической интеграции управления микроциркуляторным кровотоком именно миогенный тонус является последним звеном контроля кровотока перед капиллярным руслом. Чем выше Ам, тем шире сфинктер и тем больше крови способно попасть в капилляр. Взаимосвязь ПШ с количеством функционирующих капилляров показана ранее при одномоментном исследовании с помощью ЛДФ и капилляроскопии [31]. Таким образом, можно говорить о том, что на фоне введения Актовегина снижается тонус прекапиллярных артериол и капиллярных сфинктеров и уменьшается шунтирование крови по АВА, что способствует поступлению крови преимущественно в капилляры. Можно предполагать, что это является одним из механизмов метаболического эффекта Актовегина.
При выполнении тепловой пробы в данной модификации возникает две волны подъема уровня перфузии: первая является рефлекторной и обусловлена активацией системы ноцицепции по аксон-рефлекторному механизму, вторая же волна вазодилатации обусловлена тепловым высвобождением эндотелием NO [32]. В ответ на тепловое воздействие нами отмечено статистически значимое увеличение максимального уровня перфузии. Исходя из работ C.T.Minson с соавт. и G.R.McCord с соавт. [32, 33] можно сделать вывод, что увеличение уровня максимальной тепловой вазодилатации на фоне применения Актовегина обусловлено повышенной выработкой эндотелием оксида азота, на что указывает близкое к статистически значимому увеличение амплитуды эндотелиальных вазомоций (Аэ) во второй фазе дилатации. То есть здесь мы можем говорить о явно выраженном эндотелиопротективном эффекте Актовегина, что проявляется как в увеличении вазомоторной функции микрососудов (NO-опосредованной), так и в улучшении обменных процессов, т.к. большинство сосудов в исследуемом при ЛДФ объеме кожи (капилляры и посткапиллярные венулы) состоят из одного слоя эндотелиальных клеток.
Во второй группе больных статистически значимой динамики со стороны тонус-формирующих механизмов модуляции кровотока не было получено ни при базальной перфузии, ни на высоте тепловой пробы. Статистически значимое увеличение амплитуды респираторно обусловленных колебаний кровотока (Ав), как и в первой группе, указывает на увеличение объема крови в посткапиллярном и венулярном отделах сосудистого русла. Единственный показатель, который во второй группе продемонстрировал положительную динамику при тепловой пробе — это время достижения максимальной перфузии (tmax), что, вероятнее всего, обусловлено улучшением реологических свойств крови.
Таким образом, сравнивая динамику показателей функционального состояния регуляторных механизмов микроциркуляции, мы можем с достаточной долей уверенности говорить о механизмах действия различных лекарственных препаратов у пациентов с ХОЗАНК. Улучшение микроциркуляции в нижних конечностях у пациентов второй группы обусловлено улучшением реологических свойств крови, а у пациентов первой группы положительная динамика достигнута за счет эндотелиопротективного эффекта и поступления крови преимущественно в капиллярное русло. Несмотря на то, что динамика дистанции безболевой ходьбы, как наиболее достоверного критерия эффективности проведенной терапии, в обеих группах была сопоставима, использование препарата Актовегин предпочтительнее с позиций тканевого метаболизма и дальнейшего прогноза течения заболевания.
Выводы
Актовегин является одним из перспективных лекарственных средств для фармакотерапии ХОЗАНК и эффективен в качестве монотерапии ХИНК. Прирост дистанции безболевой ходьбы в группе Актовегина составил 58,8%. Актовегин продемонстрировал удовлетворительную переносимость. Курс инфузионной терапии сопровождается снижением миогенного тонуса прекапиллярных артериол и капиллярных сфинктеров, уменьшением артериоловенулярного шунтирования кровотока с преимущественным поступлением крови в капиллярное русло, увеличением оксид-синтазной функции эндотелия микрососудов (эндотелиопротективный эффект), что приводит к увеличению максимального уровня тепловой вазодилатации и увеличению дистанции безболевой ходьбы. При использовании Актовегина отмечена статистически значимая положительная динамика со стороны тонус-формирующих механизмов модуляции кровотока. Метод ЛДФ с вейвлет-анализом колебаний кровотока позволяет досконально изучить механизмы действия лекарственных средств на микроциркуляцию у пациентов с ХОЗАНК.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases, 2010 European Heart Journal 2011; 32: 2851-2906 doi: 10. 1093/eurheartj/ehr211.
2. Национальные рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией (Российский согласительный документ). Часть 1. Периферические артерии. Москва, 2010.
3. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза. Атеросклероз и дислипидемии. 2011; 1.
4. A new method for assessment of plaque vulnerability based on vasa vasorum imaging, by using contrast-enhanced intravascular ultrasound and differential image analysis Manolis Vavuranakis First Department of Cardiology, Hippokration Hospital, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece Int. J. Cardiol. 2008; 130: 23-29.
5. Vasa vasorum and plaque neovascularization on contrast-enhanced carotid ultrasound imaging correlates with cardiovascular disease and past cardiovascular events Daniel Staub Department of Internal Medicine, Rush University Medical Center, Chicago, IL 60612, USA Stroke. 2010; 41: 41-47.
6. Федорович А.А., Рогоза А.Н., Канищева Е.М., Бойцов С.А. Влияние препарата Актовегин на метаболическую и вазомоторную функции микрососудистого эндотелия кожи человека. Рацион Фармакотер. в Кардиол. 2010; 6 (1): 53-60.
7. Blume J. Peripheral arterial occlusive disease - Intravenous and intraarterial infusion therapy with Актовегин. Therapiewoche. 1986; 36: 5355-5358.
8. Angelkort B., Blume J., dela Haye R., Kuntz G. Meta-bolically active calves blood extract in well-trained patients with AVD stage II. A placebo controlled doubleblind study. VASA. 1988; 23: 141-143.
9. Morl H., Schlichtinger U., Letztel H., Muller-Buhl U., Diehm C. Infusionsbehandlung der arteriellen Ver-schlubkrankheit Stadium IIb nach Fontaine. Therapiewoche. 1985; 35: 2778-2784.
10. Buchmayer F., Pleiner J., Elmlinger M. W., Lauer G., Nell G., Sitte H. H. Actovegin®: a biological drug for more then 5 decades. Wien. Med. Wochenchr. 2011; 161(3-4): 80-88.
11. Tankanag A., Chemeris N. Application of adaptive wavelet transform for analysis of blood flow oscillations in the human skin. Phys. Med. Biol. 2008; 53: 59675976.
12. Tankanag A., Chemeris N. A method of adaptive wavelet filtering of the peripheral blood flow oscillations under stationary and non-stationary conditions. Phys. Med. Biol. 2009; 54: 5935-5948.
13. Stefanovska A., Bracic M., Kvernmo H.D. Wavelet analysis of oscillations in peripheral blood circulation measured by Doppler technique. IEEE Trans. Biomed. Eng. 1999; 46: 1230-1239.
14. Bernjak A., Clarkson P.B.M., McClintock P.V.E., Stefanovska A. Low-frequency blood flow oscillations in congestive heart failure and after b1-blocade treatment. Microvasc. Res. 2008; 76: 224-232.
15. Borgos J. Principles of instrumentation: Calibration and technical issues. Laser Doppler. London - Los Angeles- Nicosia: Med-Orion Publishing Company 1994: 3-16.
16. Management of Patients With Peripheral Artery Disease (Compilation of 2005 and 2011 ACCF/AHA Guideline Recommendations): A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013.
17. Кротовский Г.С., Зудин А.М. Тактика лечения пациентов с критической ишемией нижних конечностей. 2005.
18. Fedorovich A.A. Non-invasive evaluation of vasomotor and metabolic functions of microvascular endothelium in human skin. Microvascular. Research. 2012; 84(1): 86-93.
19. Braverman I.M. The cutaneous microcirculation: ultrastructure and microanatomical organization. Microcirculation 1997; 4 (3): 329-340.
20. Stefanovska A., Bracic M., Kvernmo H.D. Wavelet analysis of oscillations in peripheral blood circulation measured by Doppler technique. IEEE Trans. Biomed. Eng. 1999; 46: 1230-1239.
21. Bernjak A., Clarkson P.B.M., McClintock P. V.E., Stefanovska A. Low-frequency blood flow oscillations in congestive heart failure and after β 1-blocade treatment. Microvascular. Research 2008; 76: 224-232.
22. Methods for evaluating endothelial function: a position statement from the European Society of Cardiology Working Group on Peripheral Circulation. Eur. J. Car-diovasc. Preven. Rehabil. 2011; 18 (6): 775-789.
23. Bertuglia S., Colantuoni A., Coppini G., Intaglietta M. Hypoxia- or hyperoxia-induced changes in arteriolar vasomotion in skeletal muscle microcirculation. Am. J. Physiol. 1991; 260: H362-H372.
24. Bollinger A., Yanar A., Hoffmann U., Franzeck U.K. Is high-frequency flux motion due to respiration or to vasomotion activity? In: Messmer K. (ed.). Progress in applied microcirculation. Basel. Karger. 1993; 20: 52-58.
25. Colantuoni A., Bertuglia S., Intaglietta M. Microvascular vasomotion: origin of laser Doppler fluxmotion. Int. J. Microcirc. Clin. Exp. 1994; 14: 151-158.
26. Parthimos D., Edwards D.H., Griffith T.M. Comparison of chaotic and sinusoidal vasomotion in the regulation of microvascular flow. Cardiovasc. Res. 1996; 31: 388399.
27. Schmid-Schonbein H., Ziege S., Rutten W., Heidtmann H. Active and passive modulation of cutaneous red cell flux as measured by laser Doppler anemometry. VASA. 1992; 34: 38-47.
28. Schmid-Schonbein H., Ziege S., Grebe R., Blazek V., Spielmann R., Linzenich F. Synergetic interpretation of patterned vasomotor activity in microvascular perfusion: discrete effects of myogenic and neurogenic vasoconstriction as well as arterial and venous pressure fluctuations. Int. J. Microcirc. Clin. Exp. 1997; 17 (6): 349-359.
29. Muck-Weymann M.E., Albrecht H.P., Hiller D., Horn-stein O.P., Bauer R.D. Respiration-dependence of cutaneous laser Doppler flow motion. VASA. 1994; 23 (4): 299-304.
30. Крупаткин А.И. Клиническая нейроангиофизиология конечностей (периваскулярная иннервация и нервная трофика). Москва. Научный мир. 2003; 327.
31. Крупаткин А.И. и др. Колебательный контур регуляции числа функционирующих капилляров. - Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2006; 5: 54-58.
32. McCord G.R., Cracowski J-L., Minson C.T. Prostanoids contribute to cutaneous active vasodilation in humans. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2006; 291: R596-R602.
33. Minson C.T., Holowatz L.A., Wong B.J., et al. Decreased nitric oxide- and axon reflex-mediated cutaneous vasodilation with age during local heating. J. Appl. Physiol. 2002; 93: 1644-1649.
