​Исследование ARTEMIDA (A Randomized Trial of Efficacy, 12 Months International Double-Blind Actovegin)

Рандомизированное контролируемое исследование по оценке эффективности Актовегина при постинсультных когнитивных нарушениях

Alla Guekht, MD; Ingmar Skoog, MD; Sally Edmundson, MSc; Vladimir Zakharov, MD; Amos D. Korczyn, MD, MSc

Stroke. 2017;48:00-00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.014321.

Предпосылки и цель. Постинсультные когнитивные нарушения являются дезадаптирующим последствием инсульта. Цель настоящего исследования заключалась в оценке эффективности Актовегина при лечении когнитивных нарушений у пациентов, перенесших ишемический инсульт.

Методы. Было проведено рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах продолжительностью 12 мес. В исследование были включены пациенты в возрасте ≥ 60 лет, имевшие ≤ 25 баллов по Монреальской шкале оценки когнитивных функций. Пациентов случайным образом (рандомизация в соотношении 1:1) распределяли в 2 группы в течение 1 нед. после развития острого полушарного ишемического инсульта. Первая группа получала Актовегин (депротеинизированный гемодериват телячьей крови, до 20 внутривенных инфузий в дозе 2000 мг/сут с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 1200 мг/сут), вторая — плацебо. Актовегин или плацебо назначались в течение 6 мес. на фоне терапии в соответствии со стандартной клинической практикой. В течение последующих 6 мес. пациентам проводили лечение в соответствии со стандартной клинической практикой; Актовегин и плацебо не назначались. Первичной конечной точкой было изменение показателей по расширенной версии когнитивной субшкалы шкалы оценки тяжести болезни Альцгеймера через 6 мес.

Результаты. В группу Актовегина было распределено 248 пациентов, в группу плацебо — 255 пациентов. Через 6 мес. изменение скорректированного среднего показателя исходной оценки по расширенной версии когнитивной субшкалы шкалы тяжести болезни Альцгеймера составило -6,8 для группы Актовегина и -4,6 для группы плацебо; различие между группами составило 2,3 балла (95% ДИ -3,9 ... -0,7; р = 0,005). Наиболее частым серьезным нежелательным явлением было развитие повторного ишемического инсульта, с незначимо более высокой частотой в группе Актовегина по сравнению с группой плацебо.

Выводы. Актовегин оказал положительное влияние на когнитивные функции у пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями. Безопасность препарата была удовлетворительной. Для подтверждения полученных результатов необходимы дополнительные хорошо спланированные исследования.

Ключевые слова: Актовегин, постинсультные когнитивные нарушения, инсульт, сосудистая деменция.

Несмотря на существенное улучшение стандартов по оказанию помощи при инсульте и снижение показателей смертности от инсульта за последние два десятилетия, инсульт остается одной из самых распространенных причин смерти во всем мире и третьей по значимости причиной потери лет жизни с поправкой на длительность инвалидизации [1-3]. У лиц, перенесших инсульт, значительно повышается риск развития когнитивных нарушений [4]. Постинсультные когнитивные нарушения (ПИКН) характеризуются значительной распространенностью, при этом у ≤ 41 % пациентов через год после инсульта развиваются клинические признаки деменции [5].

Большое значение для предупреждения развития ПИКН имеет начало лечения в остром периоде инсульта и профилактика развития повторного инсульта. Вместе с тем в настоящее время еще нет общепринятых терапевтических стратегий, направленных на профилактику когнитивных расстройств после инсульта и эффективность отдельных фармакологических методов еще предстоит доказать в рандомизированных контролируемых исследованиях [6, 7].

В рандомизированных контролируемых исследованиях у больных с сосудистой деменцией (СоД) показана определенная клиническая эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) и мемантина, используемых для симптоматической терапии болезни Альцгеймера (БА). Однако Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США не одобрило использование этих препаратов при СоД в основном из-за противоречивых данных об их эффективности и влиянии на параметры повседневной активности [8]. Вместе с тем использование препаратов, в т.ч. и биологической природы, влияющих на многие патогенетические механизмы, представляется перспективным, однако данные об их эффективности также ограничены [9].

Актовегин является депротеинизированным апирогенным и лишенным антигенов гемодиализатом телячьей крови, полученным в результате ультрафильтрации. Он содержит более 200 биологически активных компонентов (с молекулярной массой < 5 кДа) и оказывает ряд плейотропных эффектов [10]. Актовегин улучшает потребление и утилизацию кислорода, а также улучшает энергетический обмен и транспорт глюкозы в митохондрии, тем самым усиливая окислительный метаболизм в головном мозге [11]. Было показано, что Актовегин обладает нейропротекторным потенциалом: в нейронах гиппокампа препарат дозозависимым образом снижал содержание каспазы-3, влияя на Aβ_{25 35}-индуцированный апоптоз, а также уменьшал содержание активных форм кислорода [12]. Влияние Актовегина на церебральный метаболизм, летальность и когнитивные функции также оценивали в моделях ишемии головного мозга у животных [13-15]. Актовегин облегчал утилизацию [¹⁴C] глюкозы в головном мозге в условиях гипоксии и улучшал метаболические параметры, такие как содержание глюкозы, лактата, креатинфосфата и аденозинтрифосфата у двухлетних крыс. Совсем недавно, на модели транзиторной глобальной церебральной ишемии у крыс было показано, что применение Актовегина приводило к значительному уменьшению гибели СА1 клеток гиппокампа и улучшению пространственного обучения и памяти [16].

Актовегин был зарегистрирован на фармацевтическом рынке в 1976 г. в Германии; в 1995 г. его производство было перенесено из Германии в Линц, Австрия. Актовегин зарегистрирован для клинического использования в Австрии, России, странах СНГ, некоторых восточноевропейских и азиатских странах. Актовегин никогда не рассматривался в Управлении по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США; по этой причине он не используется в Северной Америке. В клинической практике Актовегин применяют в течение приблизительно 40 лет для лечения различных неврологических расстройств, включая цереброваскулярные заболевания и когнитивные нарушения различного генеза. Его также назначают для лечения заболеваний периферических артерий и диабетической полинейропатии. По результатам рандомизированных плацебо-кон-тролируемых исследований было показано, что применение Актовегина приводит к улучшению когнитивных функций у пациентов с возрастным ухудшением памяти [17, 18]. В двух пилотных исследованиях у пациентов с острым ишемическим инсультом были получены свидетельства положительного влияния Актовегина на показатели когнитивного и неврологического дефицита, но многоцентровые рандомизированные исследования для изучения этого вопроса не проводились [19, 20]. Было высказано предположение, что, помимо клинических свойств, Актовегин также обладает эргогенным эффектом. Однако это не было доказано в клинических исследованиях; выводы были сделаны на основании того, что профессиональные велогонщики и олимпийцы неоднократно использовали Актовегин в качестве стимулятора, возможно, для ускорения восстановления мышц и повышения выносливости. В конце 2000 г. Актовегин был включен в список запрещенных препаратов Всемирного антидопингового агентства, но спустя 2 мес. был удален из него по причине недостаточного количества прямых доказательств, свидетельствующих об эргогенном эффекте [21]. Клиническое применение Актовегина на протяжении более 35 лет показало в целом благоприятный профиль безопасности. Действительно, в описании характеристик Актовегина [22] указано, что только в редких случаях у пациентов, склонных к реакциям гиперчувствительности, могут развиваться аллергические реакции (лекарственная лихорадка и анафилактический шок), крапивница, покраснение и миалгия. В отличие от этого, для ИАХЭ и мемантина характерно частое развитие побочных эффектов, в т.ч. со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея или запор), головная боль и головокружение [23, 24].

Исследование ARTEMIDA (Л Randomized Trial of Efficacy, 12 Months International Double-Blind Actovegin) было спланировано для проверки гипотезы, что Актовегин приносит пользу при лечении когнитивных нарушений у пациентов с острым ишемическим инсультом [25]. Кроме того, мы хотели выяснить, сохраняется ли терапевтический эффект после прекращения лечения, и представить обоснование эффективности, безопасности и переносимости Актовегина в качестве средства симптоматического лечения ПИКН.

Методы
Дизайн исследования, режим лечения и вмешательства
Исследование ARTEMIDA — многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах, направленное на изучение влияния Актовегина на когнитивные функции у пациентов с ПИКН. В исследование включали пациентов из 33 центров России, Белоруссии и Казахстана. Исследование состояло из периода скрининга и рандомизации (≤ 7 дней от начала инсульта), 6-месячного периода лечения с двойным маскированием и 6-месячного периода последующего наблюдения. Во время двойного слепого периода лечения пациентам при помощи рандомизации назначали внутривенное введение Актовегина (0,9 % хлорида натрия, 2000 мг/250 мл ежедневно ≤ 20 инфузий, с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 1200 мг/сут [две таблетки по 200 мг 3 раза в день]) или плацебо в течение 6 мес. Затем лечение Актовегином и плацебо прекращалось, и пациентов наблюдали в течение последующих 6 мес. Пациенты были госпитализированы в специализированные отделения по поводу впервые развившегося или повторного инсульта; им проводилось стандартное лечение в соответствии с локальными протоколами лечения, предусматривавшими общую поддерживающую терапию, лечение острых осложнений, реабилитацию и антиагрегантную терапию; ноотропные препараты этим пациентам не назначали. Обследование проводили при включении в исследование, по окончании периода инфузионной терапии, затем каждые 4 нед. до окончания 6-месячного периода лечения и через 6 мес. после окончания лечения. Во время каждого обследования регистрировали данные о развитии нежелательных явлений (НЯ), соблюдении процедур протокола и применении других препаратов. Протокол исследования был одобрен соответствующим комитетом по биомедицинской этике учреждений и соответствовал установленным стандартам Good Clinical Practice. Все пациенты давали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Независимая контрактная исследовательская организация, Pharm-Olam International Ltd (Хьюстон), под контролем компании Takeda занималась организацией, координацией и мониторингом исследования, включая управление данными, проведением статистического анализа и работой системы с интерактивным голосовым ответом — интерактивной системой веб-связи.

Критерии включения и исключения
В исследование включали пациентов в возрасте ≥ 60 лет, с клиническим диагнозом острого супратенториального ишемического инсульта (оценка по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здоровья США [NIHSS] 3-18 баллов), верифицированным с помощью компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии. Обязательными условиями включения были сохранность сознания, способность выполнить тесты Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA; оценка ≤ 25 баллов с поправкой на уровень образования) и расширенной версии когнитивной подшкалы шкалы тяжести болезни Альцгеймера (ADAS-cog+), а также отсутствие признаков деменции по данным медицинской документации или опроса родственников. Проводили подробный сбор анамнеза заболевания. Полный список критериев включения и исключения и список запрещенных к использованию препаратов в период лечения с двойным маскированием приведены в табл. 2-4 онлайн-приложения.

Рандомизация и маскирование
Назначение пациентам Актовегина или плацебо проводилось посредством блоковой рандомизации в отношении 1:1 без стратификации с размером блока 4, с использованием компьютерной центральной системы рандомизации, системы с интерактивным голосовым ответом — интерактивной системы веб-связи. В течение периода лечения с двойным маскированием и до конца периода наблюдения назначенное лечение было скрыто от всех исследователей и пациентов (полное описание методов рандомизации и маскирования представлено в онлайн-приложении).

Критерии эффективности и безопасности
Анализ первичной конечной точки — изменение оценки по шкале ADAS-cog+ по сравнению с исходными показателями — проводили через 6 мес. Аналогичная оценка в качестве вторичной конечной точки проводилась через 3 и 12 мес. Также проводили анализ других вторичных конечных точек: изменения оценок по шкале MoCA и NIHSS на момент скрининга, через 3, 6, 12 мес. и по окончании периода инфузионной терапии; оценку по шкале депрессии Бека (BDI-II) через 3, 6 и 12 мес.; индексу Бартел через 6 мес.; оценку по EuroQoL EQ-5D через 6 и 12 мес.; и наличие диагноза деменции согласно Международной статистической классификации болезней X пересмотра через 6 и 12 мес. При представлении данных о безопасности особое внимание уделяли НЯ, возникшим на фоне лечения (НЯЛ). НЯЛ определяли как НЯ, возникшие впервые или усугубившиеся (нарастание тяжести) после введения первой дозы исследуемого препарата. Предопределенных точек безопасности не было. НЯЛ регистрировали спонтанно при опросе пациентов во время каждого обследования; патологические изменения лабораторных показателей, которые представляли собой серьезное неблагоприятное событие или приводили к прекращению введения Актовегина, также относили к НЯЛ.

Статистический анализ
Анализ эффективности был разработан предварительно для популяции пациентов с назначенным исследуемым лечением (англ. intent-to-treat, ITT; прошедшие процедуру рандомизации и получившие какой-либо из исследуемых препаратов). Кроме того, был выполнен дополнительный анализ данных для пациентов, у которых не было принципиальных отклонений от протокола, включая нарушение критериев включения и исключения (раздел «Анализ в соответствии с протоколом в онлайн-приложении).

Для анализа изменения показателей по шкале ADAS-cog+ вместо отдельных пропущенных данных в оценке по ADAS-cog+ подставляли наихудшие значения. При полном отсутствии оценок по шкале ADAS-cog+ через 6 мес. использовали данные последнего наблюдения через 3 мес., считая этот показатель стабильным в связи с ожидаемым спонтанным улучшением состояния в течение периода исследования [26]. Изменения исходных оценок по шкале ADAS-cog+ через 3, 6 (первичная конечная точка) и 12 мес. проанализировали с использованием ковариационного анализа, включающего такие параметры, как вид лечения, «объединенный клинический центр», исходный показатель и зависимость результатов лечения от «объединенного центра» (при уровне значимости 10 %). До процедуры маскирования было принято решение о группировке центров по 8 географическим группам. Изменения оценок по шкалам MoCA и NIH анализировали с использованием ковариационного анализа, включая такие параметры, как вид лечения, «объединенный центр», исходную оценку, а также число лет образования — дополнительно для MoCA. Скорректированные средние значения (маргинальные средние), разность средних для разных методов лечения и соответствующие 95 %-е доверительные интервалы (ДИ) оценивали с помощью ковариационного анализа.

Оценка по шкале ADAS-cog широко используется в качестве первичной конечной точки эффективности в клинических испытаниях при БА, а также для оценки когнитивных нарушений при инсульте наряду с другими методами [27, 28]. Шкала ADAS-cog+ представляет собой расширенную версию шкалы ADAS-cog, с большей чувствительностью для выявления пациентов с умеренными когнитивными нарушениями и может быть особенно полезной при сосудистых когнитивных нарушениях [29]; однако ее никогда не использовали в клинических испытаниях для оценки влияния лечения на когнитивные функции у пациентов с инсультом. В целом исходы в клинических испытаниях можно измерять различными способами. Критерием положительного ответа на лечение мы считали улучшение оценки по шкале ADAS-cog+ на ≥ 4 балла, т.к. это отражает клинически значимое индивидуальное изменение у пациентов с БА легкой или умеренной степени тяжести [30, 31].

Доли пациентов, ответивших на лечение согласно оценке по шкале ADAS-cog+ в каждой группе, сравнивали через 3, 6 и 12 мес. с использованием критерия ^χ2, а процент пациентов с диагнозом деменции (согласно критериям Международной классификации болезней X пересмотра) сравнивали через 6 и 12 мес. с помощью точного критерия Фишера; 95% ДИ рассчитывали, используя нормальную аппроксимацию к биномиальному распределению с поправкой на непрерывность. Данные оценки по индексу Бартел, шкалам BDI-II и EuroQoL EQ-5D представили с помощью методов описательной статистики.

Согласно расчетам для двухвыборочного t-теста с двусторонним уровнем значимости 5 % размер выборки в количестве 200 пациентов в каждой группе лечения должен обеспечить 90 %-ю мощность для определения различий в среднем изменении исходного показателя оценки по шкале ADAS-cog+ не менее 2,6 через 6 мес. между группами, при условии, что стандартное отклонение (СО) составляет 8,0. С учетом предполагаемой частоты выбывания из исследования 20 %, было запланировано включить в процедуру рандомизации в общей сложности 500 пациентов.

Более точный расчет мощности можно было получить на основе модели ковариационного анализа, но во время планирования исследования информация о корреляции между исходами и ковариатами была недоступна. По этой причине в качестве разумной альтернативы использовали ранее известный показатель СО по данным дисперсионного анализа.

При расчете первичной и вторичных конечных точек множественные поправки не применяли. Для проведения всех статистических анализов использовали программное обеспечение SAS версии 9.1.3.

Результаты
Выборка исследования
Набор пациентов в исследование был начат в июне 2012 г.; исследование завершено в ноябре 2014 г. Из 522 включенных пациентов 503 прошли процедуру рандомизации (248 пациентов были включены в группу Актовегина и 255 — в группу плацебо), получили ≥ 1 дозы исследуемого препарата и были таким образом включены в выборку для проведения анализа ITT и анализа безопасности (см. схему отбора пациентов на рис. 1). Однако для 2 пациентов, распределенных в группу плацебо, после снятия маскировки выяснилось, что они по ошибке получали Актовегин. Этих пациентов включили как прошедших процедуру рандомизации для проведения анализа ITT (в группу плацебо) и как пролеченных Актовегином для проведения анализа безопасности. Пациентов, не прекративших исследование досрочно, считали завершившими исследование. Доля участников, досрочно завершивших исследование, была сходной в обеих группах: 36 (14,5 %) пациентов в группе Актовегина и 34 (13,3 %) — в группе плацебо. Количество участников со значимыми отклонениями от протокола (например, применение не разрешенного в исследовании препарата, неправильное проведение оценки по шкале ADAS-cog+; см. табл. 6 онлайн-приложения) также было сходным в обеих группах (плацебо: n = 35 [13,7 %], Актовегин: n = 36 [14,5 %]). В сумме у 71 (14,1 %) из 503 пациентов было по меньшей мере одно значимое отклонение от протокола. У 81,1 % пациентов использовались ≥ 1 метода реабилитационной терапии из следующих: физиотерапия (86,3 %), другая реабилитационная терапия (40,0 %), логопедическая терапия (21,7 %), когнитивная реабилитационная терапия (18,9 %), а также трудотерапия (16,5 %). Частота использования методов реабилитационной терапии практически не отличалась в исследуемых группах.

Рис. 1. Схема отбора пациентов в исследование. Представлено число пролеченных пациентов. Для двух пациентов, исходно распределенных в группу плацебо, после снятия маскировки выяснилось, что они получали Актовегин. Этих пациентов включили как прошедших процедуру рандомизации для проведения анализа ITT (в группу плацебо) и как пролеченных для проведения анализа безопасности (в группу Актовегина). Для прекращения участия в исследовании могло быть несколько причин.

Данные анамнеза заболевания и сведения о наличии сопутствующих заболеваний регистрировали у всех пациентов. Различий по этим показателям между группами не было (табл. 1). В целом у ≥ 20,0 % пациентов были следующие заболевания: артериальная гипертензия (87,1 %), инфаркт миокарда (28,8 %), ишемическая болезнь сердца (21,3 %). В табл. 1 представлены демографические и исходные характеристики пациентов выборки для проведения анализа ITT. В целом значимых различий в демографических и исходных характеристиках между группами исследования не было. Средняя (СО) исходная оценка по NIHSS была сходной в группах Актовегина и плацебо (5,3 балла [2, 24] и 5,6 балла [2, 37] соответственно). Среднее общее число внутривенных инфузий составило 12,2 (медиана 12,0) в обеих группах. Приверженность лечению была высокой (среднее 99,6 % для инфузий и 93,3 % для таблетированной формы).

Клинически значимые изменения лабораторных показателей (содержание общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности) регистрировали при проведении скрининга (табл. 1). Эти изменения оставались значимыми через 6 мес. для общего холестерина (14/253 пациентов [5,5 %] в группе плацебо и 12/250 пациентов (4,8 %) в группе Актовегина) и липопротеинов низкой плотности (15/253 пациентов [5,9 %] в группе плацебо и 11/250 пациентов [4,4 %] в группе Актовегина).

Таблица 1.

Исходные характеристики пациентов (популяция ITT)

Примечание. Данные представлены в формате «число (%)» или «среднее значение (СО)». АПФ — ангиотензин-превращающий фермент; ГМГ КoA — 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим A; в/в — внутривенно; MoCA — Монреальская шкала оценки когнитивных функций; NIHSS — шкала тяжести инсульта Национальных институтов здоровья США.

Эффективность
Первичная конечная точка
На рис. 2A и в табл. 2 показано изменение параметров оценок (по сравнению с исходными) по шкале ADAS-cog+ через 3, 6 (первичная конечная точка) и 12 мес. под влиянием Актовегина и плацебо. В начале исследования средняя (СО) оценка по шкале ADAS-cog+ была сопоставимой в группах Актовегина и плацебо (29,4 [12, 45] и 29,9 [12, 49] соответственно). Изменение скорректированного среднего (СО) исходной оценки по шкале ADAS-cog+ через 6 мес. было большим в группе Актовегина (-6,8 [0, 58]) по сравнению с плацебо (-4,6 [0, 58]), и различия скорректированных средних для сравниваемых методов лечения были статистически значимыми (-2,3; 95% ДИ -3,9 ... -0,7; р = 0,005). Результаты ковариационного анализа данных для выборки пациентов, получивших лечение в соответствии с протоколом (196 и 202 пациента), согласовывались с результатами первичного анализа данных в выборке ITT (раздел «Анализ в соответствии с протоколом» онлайн-приложения). В табл. 2 показано, что вместо пропущенных значений оценки по шкале ADAS-cog+ через 6 мес. были подставлены значения оценки через 3 мес. (следовательно, для этих двух показателей количество наблюдений было одинаковым), тогда как восстановление отсутствующих данных через 3 и 12 мес. (для вторичных конечных точек) не было предусмотрено. Причинами неполного набора пациентов с доступными результатами оценок по шкале ADAS-cog+ в разных временных точках исследования (рандомизации, исходного обследования и каждого контрольного обследования) явились выбывание пациентов из исследования (рис. 1), неявка на визит или неправильное проведение оценки по шкале ADAS-cog+ (табл. 6 онлайн-приложения), что справедливо, в т.ч. для 3 пациентов, завершивших исследование, но не имевших необходимых данных оценки по шкале ADAS-cog+, с помощью которых можно вычислить изменение исходного показателя (табл. 2).

Таблица 2.

Обобщенные данные о первичных и основных вторичных конечных точках в выборке пациентов в соответствии с назначенным лечением (популяция ITT)

Примечание. Данные представлены в виде скорректированного среднего значения (стандартной ошибки [СтО]). ADAS-cog+ — расширенная версия когнитивной подшкалы шкалы тяжести болезни Альцгеймера; ДИ — доверительный интервал; ПДПН — перенос данных последнего наблюдения; НМ — наименьшие квадраты.
* Изменение показателей от исходного уровня (восстановленные данные) основывалось на данных, которые включали восстановленные недостающие значения. Результаты неполной оценки по шкале ADAS-cog+ с отсутствием данных об оценке по отдельным пунктам восстанавливались помощью подстановки наихудших оценок.
** При полном отсутствии данных оценке по шкале ADAS-cog+ данные восстанавливали с использованием ПДПН (в точке 3 мес.).

Рис. 2. Анализ влияния применения Актовегина и плацебо на изменение оценки по расширенной версии когнитивной подшкалы шкалы тяжести болезни Альцгеймера (ADAS-cog+). A. Изменение исходной оценки по шкале ADAS-cog+ в течение периода исследования в выборке пациентов с назначенным исследуемым видом лечения (ITT). Б. Анализ числа пациентов, ответивших на лечение согласно оценке по шкале ADAS-cog+ в выборке ITT. Критерием положительного ответа на лечение считали улучшение оценки по шкале ADAS-cog+ на ≥ 4 балла при использовании данных случаев в наблюдении. *р = 0,005; **р < 0,001; ***р < 0,05 по сравнению с плацебо. ДИ — доверительный интервал, МЛ — метод лечения, CC — скорректированное среднее, СтО — стандартная ошибка.

Вторичные конечные точки
Через 3 мес. было отмечено улучшение средней оценки по шкале ADAS-cog+ в обеих группах (-5,4 [0,53] для группы Актовегина и -4,3 [0,52] для группы плацебо), но различие скорректированных средних для разных методов лечения не достигло статистической значимости (-1,1, 95% ДИ -2,6 ...+0,3, р = 0,12). Через 12 мес. (через 6 мес. после прекращения лечения), изменение скорректированного среднего показателя было более выраженным в группе Актовегина (-8,2 [0,66]), нежели в группе плацебо (-4,5 [0,66]), а различие скорректированных средних показателей для исследуемых методов лечения увеличилось до -3,7 (95% ДИ -5,5 ... -1,9; р < 0,001).

Результаты анализа данных респондеров согласно оценке по шкале ADAS-cog+ представлены на рис. 2Б и в дополнительной табл. 7 онлайн-приложения. Через 3, 6 и 12 мес. в группе Актовегина статистически достоверно больше пациентов ответили на лечение и соответствовали критерию респондеров, чем в группе с плацебо. Критерий респондера — заранее определенный в протоколе и общепринятый показатель в виде улучшения исходной оценки по шкале ADAS-cog+ на ≥ 4 балла [30]. Через 6 мес. в группе Актовегина 62,5 % пациентов ответили на лечение по сравнению с 52,3 % в группе плацебо. Различие в частоте ответа между группами Актовегина и плацебо составило 10,2 % с соответствующим 95% ДИ (0,8-19,5), что свидетельствует о статистически значимом эффекте Актовегина (р = 0,034).

По сравнению с плацебо при назначении Актовегина были также выявлены статистически значимые улучшения в показателях оценки по шкале MoCA (рис. 3). Через 3 мес. различие скорректированного среднего показателя между группами составило 0,7 (95% ДИ 0,1-1,2; р = 0,016), через 6 мес. оно стало равным 0,7 (95% ДИ 0,2-1,3; р = 0,013), а через 12 мес. увеличилось до 1,0 (95% ДИ 0,3-1,7, р = 0,003).

Рис. 3. Изменение оценки по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA) в течение периода исследования в выборке пациентов с назначенным исследуемым лечением (ITT). *р < 0,05; **р < 0,005 по сравнению с плацебо. ДИ — доверительный интервал, МЛ — метод лечения, СС — скорректированное среднее, СтО — стандартная ошибка.

Через 6 мес. у 10,5 % пациентов в группе плацебо и у 7,3 % пациентов в группе Актовегина была диагностирована деменция (согласно критериям Международной классификации болезней X пересмотра). Через 12 мес. число пациентов с деменцией увеличилось до 12,7 % в группе плацебо и до 8,7 % в группе Актовегина. Хотя различия между группами не были статистически значимыми, но в группе Актовегина было меньше пациентов с диагнозом деменции, чем в группе плацебо, при анализе через 6 (-3,2, 95% ДИ -8,5 ... +2,1, р = 0,25) и 12 мес. (-4,0, 95% ДИ -9,7 ... +1,7; р = 0,22; см. табл. 7 онлайн-приложения).

В обеих группах лечения наблюдались сходные результаты оценки по NIHSS без статистически значимых различий через 3 (-0,2; 95% ДИ -0,5 ... +0,1; р = 0,14), 6 (0,0, 95% ДИ -0,3 . +0,2, р = 0,89) и 12 мес. (-0,1, 95% ДИ -0,4 . +0,2, р = 0,46; см. табл. 7 онлайн-приложения).

В связи с тем, что исходные показатели индекса Бартел, шкал BDI-II и EQ-5D не проверялись, эти параметры обобщили с использованием описательной статистики. В обеих группах были зарегистрированы схожие показатели здоровья. Через 3 и 6 мес. медиана индекса Бартел для обеих групп составила 100 баллов. Однако по сравнению с группой плацебо в группе Актовегина у большего числа пациентов этот показатель составил ≥ 95 баллов через 3 (83,9 % vs 76,6 %) и через 6 мес. (84,0 % vs 78,5 %). Через 6 и 12 мес. результаты оценок по EuroQoL EQ-5D были также схожи между группами (см. табл. 7 онлайн-приложения). В обеих группах лечения у большинства пациентов не было совсем или были незначительные затруднения с передвижением, самообслуживанием и повседневной активностью; не было боли или был лишь легкий болевой синдром; не было тревоги или была легкая тревога. Средние оценки общего состояния здоровья были также схожи в исследуемых группах (табл. 8 онлайн-приложения). У большинства пациентов в обеих группах оценка по шкале BDI-II составила от 0 до 13 баллов (что свидетельствовало о минимальной депрессии) при анализе через 3, 6 и 12 мес. (Актовегин: 59,7 %, 60,9 % и 62,1 %; плацебо — 61,2 % 59,5 % и 55,3 %, соответственно).

Безопасность
В выборку для проведения анализа безопасности включили всех пациентов, получивших не менее 1 дозы препарата — 250 пациентов в группе Актовегина и 253 в группе плацебо. Частота развития НЯЛ была аналогичной в исследуемых группах. НЯЛ зарегистрировали у 96 (37,9 %) из 253 пациентов, получавших плацебо, и у 89 (35,6 %) из 250 пациентов, получавших Актовегин.

В целом 33 (6,6 %) из 503 пациентов прекратили лечение по причине НЯЛ (12/253 [4,7 %] в группе плацебо и 21/250 пациентов [8,4 %] в группе Актовегина). В общей сложности 18 (3,6 %) из 503 пациентов сообщили о НЯЛ, связанных с исследуемым препаратом, по 9 (3,6 %) в каждой группе лечения. Сводные данные пациентов с клинически значимыми результатами лабораторных исследований и обобщенные данные о НЯЛ, связанных с изменениями биохимических параметров, представлены в табл. 9 и 10 онлайн-приложения соответственно.

Наиболее частым НЯЛ был повторный ишемический инсульт (табл. 3). Во время периода лечения у 21 пациента (14 — в группе Актовегина и 7 — в группе плацебо) наблюдали развитие цереброваскулярных событий (ишемический инсульт, внутримозговое кровоизлияние или транзиторную ишемическую атаку). Отношение шансов для цереброваскулярных событий у пациентов в группах Актовегина и плацебо составило 2,09 (95% ДИ 0,83-5,26) и не было статистически значимым. За период 6-месячного наблюдения 3 пациента в группе плацебо и 2 пациента в группе Актовегина выбыли из исследования по причине развития повторного ишемического инсульта. Более подробные результаты анализа безопасности и обзор НЯЛ (табл. 11 онлайн-приложения) и цереброваскулярных событий, связанных с НЯЛ, представлены в табл. 12 онлайн-приложения.

Таблица 3.

Обобщенные данные о нежелательных явлениях (развившихся у ≥ 2 % пациентов, данные выборки для проведения анализа безопасности)

Примечание. Нежелательные явления были закодированы с помощью программного обеспечения MedDRA версии 17.1. Данные представлены в формате «число (%)». НЯЛ — нежелательные явления, возникшие на фоне лечения.

Обсуждение
В настоящем исследовании применение Актовегина привело к улучшению когнитивных исходов у пациентов с ПИКН по сравнению с плацебо. Это первое проспективное рандомизированное контролируемое исследование по оценке влияния Актовегина на когнитивные функции у пациентов, перенесших ишемический инсульт легкой и средней степеней тяжести.

Лечение Актовегином начиналось через 5-7 дней после развития инсульта для получения достоверных данных о состоянии когнитивных функций при включении в исследование. Исходно степень выраженности постинсультных когнитивных нарушений, диагностированных посредством теста MoCA [32, 33], была схожей в группе плацебо и Актовегина. Пациентов с ранее диагностированной деменцией не включали в исследование; тем не менее нельзя полностью исключить, что у ряда пациентов до развития инсульта была БА легкой степени или недементные сосудистые когнитивные нарушения [34]. ПИКН по определению представляют собой сосудистые когнитивные нарушения, но сосудистые и дегенеративные компоненты часто имеют взаимодополняющее действие и способствуют развитию когнитивных нарушений в долгосрочной перспективе [35].

У большинства пациентов в настоящем исследовании выявлено множество сосудистых факторов риска, которые могли быть причиной развития бессимптомного цереброваскулярного заболевания. Однако в дизайн исследования не включили оценку наличия биомаркеров БА и протоколы магнитно-резонансной томографии для выявления поражения белого вещества головного мозга. Это является потенциальным ограничением настоящего исследования, поскольку пациенты с поражениями белого вещества или БА могли хуже отвечать на лечение или иметь более выраженное ухудшение когнитивных функций после инсульта.

Режим дозирования Актовегина в этом испытании был выбран в соответствии с официальной инструкцией по применению и терапевтическими практиками, хотя пероральное лечение занимало более длительный период, и, таким образом, режим дозирования в настоящем исследовании был в некоторой степени исследовательским. Наше предположение о том, что 6-месячного периода лечения будет достаточно, чтобы продемонстрировать эффективность, было основано на данных крупных клинических испытаний применения ИАХЭ для лечения сосудистых когнитивных нарушений.

Первичной конечной точкой эффективности в нашем исследовании было изменение оценки по шкале ADAS-cog+ через 6 мес. с использованием метода переноса данных последнего наблюдения. Статистически значимое различие скорректированного среднего между группами лечения в 2,3 балла по шкале ADAS-cog+ было достигнуто в группе Актовегина через 6 мес. и увеличилось до 3,7 балла через 12 мес. В течение 12 мес. отмечалось снижение общего среднего балла по шкале ADAS-cog+ в обеих группах; однако изменение было более выраженным в группе Актовегина через 3, 6 и 12 мес., что подтвердила вторичная конечная точка эффективности. Примечательно, что статистически значимое улучшение в группе Актовегина сохранялось на протяжении всех 6 мес. уже после прекращения применения препарата. Значительно больше пациентов, получавших Актовегин, явились респондерами по сравнению с плацебо. В обеих группах лечения со временем произошло увеличение доли респондеров, что можно частично объяснить спонтанным восстановлением, наблюдаемым в группе плацебо у пациентов, имевших инсульт легкой степени тяжести. Однако различие между группами лечения было одинаковым во всех временных точках в пользу Актовегина.

Вопрос о том, отражает ли полученное статистически значимое различие в 2,3 балла по шкале ADAS-cog+ клинически значимые изменения когнитивной сферы, является дискуссионным. В исследованиях III фазы применение ИАХЭ привело к умеренному улучшению когнитивных функций (1-2 балла по шкале ADAS-cog), однако ИАХЭ не были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарственными средствами США для использования при СоД прежде всего из-за противоречивых данных об эффективности в отношении повседневной активности и общего функционирования [8]. Согласно методическому руководству Европейского агентства по лекарственным средствам, при выборе конечных точек эффективности в клинических испытаниях у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями и деменцией необходимо продемонстрировать клиническую значимость результатов [36]. Однако также общепризнанным является факт, что включение 2 сопервичных конечных точек, отражающих когнитивные функции и повседневную активность, может быть сложной задачей. Используемые в настоящее время шкалы оценки когнитивных функций продемонстрировали эффект «потолка», что означает, что они недостаточно чувствительны в отношении выявления небольших изменений когнитивных функций, в то время как применение сложных батарей нейропсихологических тестов в крупных клинических испытаниях вызывает затруднения. Также следует отметить, что в исследованиях при СоД функциональную эффективность оценивали с использованием тех же показателей, что и в испытаниях при БА. У пациентов с когнитивными нарушениями после инсульта могут появляться заметные затруднения в повседневной жизнедеятельности не только из-за поражения когнитивных доменов, таких как исполнительские функции, но также по причине развития двигательного или речевого дефицита. Это объясняет тот факт, что в популяции пациентов с СоД очень трудно продемонстрировать улучшение именно функционального статуса, учитывая высокую распространенность инвалидизации вследствие инсульта [37]. Кроме того, степень, до которой пациенты могут скомпенсировать существующий дефицит и, соответственно, изменить активность повседневной жизни, у отдельных лиц широко варьирует. Таким образом, на клиническую значимость, оценивающуюся по шкалам повседневной активности и качества жизни, связанного со здоровьем, также могут оказывать значительное влияние различия в социальном статусе и профессиональной деятельности пациентов.

В качестве вторичной конечной точки эффективности в отношении когнитивных функций была выбрана оценка по шкале MoCA. Несмотря на то что сам тест считается чувствительным методом скрининга для выявления ПИКН в клинической практике [33, 38], необходимы дальнейшие исследования для подтверждения эффективности его использования в качестве инструмента для выявления эффектов лечения и клинически значимых изменений когнитивных функций в долгосрочной перспективе [39]. Пороговые значения, используемые для определения положительных результатов тестирования по таким шкалам, как MoCA, были получены при обследовании пожилых лиц, проживающих вне домов престарелых, и недостаточно изучены для лиц, перенесших инсульт; что также не было предопределено в настоящем исследовании [33]. Тем не менее полученные результаты продемонстрировали сходство в отношении изменения когнитивных функций согласно оценкам по MoCA и ADAS-cog+, при этом статистически значимые различия в пользу Актовегина сохранялись на протяжении всего периода исследования, что подтверждалось результатами оценок по шкале MoCA в группе Актовегина через 3 мес. и далее. Однако использование оценки по тесту MoCA в качестве вторичной конечной точки эффективности в нашем исследовании и связанные с этим результаты были исследовательскими, и валидность этой шкалы в отношении оценки изменения когнитивных функций в долгосрочной перспективе необходимо изучить в дальнейших исследованиях.

В группе Актовегина по сравнению с плацебо отмечалась тенденция к снижению частоты развития случаев деменции, но дизайн настоящего исследования был разработан для определения симптоматической эффективности, а не профилактики деменции, что потребовало бы больших размеров выборки и более длительного периода наблюдения, и в настоящем исследовании не было возможности выявить клиническую трансформацию умеренных сосудистых когнитивных нарушений в явную деменцию.

В качестве других вторичных конечных точек была выбрана оценка неврологического дефицита и функционального восстановления после инсульта. Различие скорректированных средних значений по NIHSS между группами не достигло статистической значимости во всех временных точках. Через 3 и 6 мес. средний показатель индекса Бартел составил 100,0 балла для обеих групп, но в группе Актовегина было больше пациентов с оценкой ≥ 95 баллов по сравнению с группой плацебо. Лечение Актовегином было начато через 5-7 дней от начала инсульта, тогда как в целом рекомендуется начинать лечение острого инсульта в первые 12-24 ч после появления его симптомов. Кроме того, исследуемая выборка состояла из пациентов с инсультом легкой и средней степеней тяжести, следовательно, высокая частота спонтанного выздоровления в группе плацебо была вполне ожидаемой, и нельзя исключить эффект «потолка». Вышеупомянутые причины могут частично объяснить схожие неврологические исходы, наблюдаемые в обеих группах после 6 мес. лечения. Дизайн исследования также не был предназначен для оценки исходов инсульта. Итоговые оценки по шкалам EuroQoL EQ-5D и BDI-II также были одинаковыми в обеих группах. Однако важно отметить, что исходные показатели качества жизни и депрессии не оценивались, потому что их трудно было сделать непосредственно после развития инсульта.

Частота развития НЭЛ и показатели летальности были сходными в группах лечения. Хотя ишемические инсульты более часто развивались в группе Актовегина, различие не было статистически значимым, и они не были связаны с каким-либо этапом лечения (например, развивались только во время периода инфузионного лечения). Частота развития повторного ишемического инсульта не была неожиданностью в исследуемой выборке пациентов; риск повторного инсульта выше в течение первого года (4,7-15 %) и более высокий в первые 3 мес. (9,5-20 %) [40]. Следует отметить, что из больных с повторно развившимся ишемическим инсультом мужчины составляли 73,3 % в группе Актовегина и 40,0 % в группе плацебо; аналогичный дисбаланс был обнаружен в отношении курильщиков: 53,3 % в группе Актовегина и 30,0 % в группе плацебо. Клиническое применение Актовегина на протяжении 4 десятилетий поддерживается благоприятным профилем безопасности с низкой частотой развития НЯ, и в литературе не было данных ранее проведенных исследований или спонтанных сообщений о развитии НЯ, связанных с риском развития инсульта [41]. На наш взгляд, несколько большую частоту развития повторного инсульта следует рассматривать как случайное явление, специфическая причина которого пока не установлена.

К ограничениям настоящего исследования относится отсутствие данных по первичному критерию — оценке по шкале ADAS-cog+, которая определяется путем опроса по отдельным пунктам, составляющим первичную конечную точку эффективности. Недостающие данные считались потенциальным источником систематической ошибки; однако эту проблему решили путем использования комбинации 2 потенциально консервативных подходов (использование наихудших результатов при недостатке данных по оценкам ADAS-cog+ и перенос данных последнего наблюдения при полном отсутствии данных об оценках по шкале ADAS-cog+). Пациентов, у которых отсутствовали исходные данные и данные оценки через 3 мес., было нецелесообразно включать в анализ. Как указано выше, для недостающих данных по отдельным пунктам шкалы проводили подстановку наихудших показателей, а не данных последней полной оценки, потому что этот подход считали более консервативной стратегией, аналогичной той, которая обычно применяется для бинарных конечных точек, когда недостающие данные заменяют худшим результатом. В исследовании продемонстрировано отсутствие пропущенных данных о первичной конечной точке приблизительно у 9 % рандомизированных пациентов, и этот показатель был сопоставим между группами лечения в начале исследования и через 3 мес.

В заключение было показано, что Актовегин эффективен в отношении улучшения когнитивных функций в рамках проспективного рандомизированного контролируемого исследования, которое в некоторой степени имело поисковый дизайн и ряд ограничений. Дальнейшие исследования с более совершенным дизайном позволят определить наиболее оптимальный режим дозирования и продолжительность лечения Актовегином при ПИКН, оценить влияние Актовегина на улучшение неврологического дефицита, повседневную активность и качество жизни наряду с воздействием на когнитивные исходы и прогрессирование заболевания.

Благодарности
Мы благодарим сотрудников участвовавших центров и пациентов за их усилия и выполненные обязательства во время исследования; Ulf Vigonius, Martin Eeg и Gediminas Puras за их вклад в разработку дизайна исследования; Александра Князева за научные консультации; Alexander Kroll и Ella Palmer из компании Synergy Vision (Лондон, Великобритания) за техническую и профессиональную помощь в подготовке настоящей публикации. Вклад авторов и конфликты интересов представлены в онлайн-приложении.

Источник финансирования
Данное исследование было организовано и спонсировалось компаний Takeda Pharmaceuticals.

Раскрытие информации
Доктора Гехт, Скуг и Захаров были научными консультантами компании Takeda в период проведения исследования. S. Edmundson является сотрудником компании Takeda. Оставшийся автор не сообщает о конфликтах интересов.

Адрес для корреспонденции: Alla Guekht, MD, Department of Neurology, Neurosurgery and Genetics, Russian National Research Medical University Moscow and Moscow Research and Clinical Center for Neuropsychiatry, Donskaya St, 43, Moscow 115419, Russia.

Литература

1. Feigin VL, Forouzanfar MH, Krishnamurthi R, Mensah GA, Connor M, Bennett DA, et al; Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2010 (GBD 2010) and the GBD Stroke Experts Group. Global and regional burden of stroke during 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2014;383:245-254. doi: 10.1016/S0140-6736 (13)61953-4.
2. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2095-2128. doi: 10.1016/ S0140-6736 (12)61728-0.
3. Murray CJ, Vos T, Lozano R, Naghavi M, Flaxman AD, Michaud C, et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2197-2223. doi: 10.1016/ S0140-6736 (12)61689-4.
4. Rajan KB, Aggarwal NT, Wilson RS, Everson-Rose SA, Evans DA. Association of cognitive functioning, incident stroke, and mortality in older adults. Stroke. 2014;45:2563-2567. doi: 10.1161/ STROKEAHA.114.005143.
5. Pendlebury ST, Rothwell PM. Prevalence, incidence, and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia: a systematic review and metaanalysis. Lancet Neurol. 2009;8:1006-1018. doi: 10.1016/ S1474-4422 (09)70236-4.
6. Brainin M, Tuomilehto J, Heiss WD, Bornstein NM, Bath PM, Teuschl Y, et al; Post Stroke Cognition Study Group. Post-stroke cognitive decline: an update and perspectives for clinical research. Eur J Neurol. 2015;22:229-238, e13. doi: 10.1111/ene.12626.
7. Lakhan SE, Kirchgessner A, Hofer M. Inflammatory mechanisms in ischemic stroke: therapeutic approaches. J Transl Med. 2009;7:97. doi: 10.1186/14795876-7-97.
8. Ritter A, Pillai JA. Treatment of vascular cognitive impairment. Curr Treat Options Neurol. 2015;17:367. doi: 10.1007/s11940-015-0367-0.
9. Guekht AB, Moessler H, Novak PH, Gusev EI; Cerebrolysin Investigators. Cerebrolysin in vascular dementia: improvement of clinical outcome in a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2011;20:310-318. doi: 10.1016/j. jstrokecerebrovasdis.2010.01.012.
10. Machicao F, Muresanu DF, Hundsberger H, Pfluger M, Guekht A. Pleiotropic neuroprotective and metabolic effects of Actovegin’s mode of action. J Neurol Sci. 2012;322:222-227. doi: 10.1016/j.jns.2012.07.069.
11. Kuninaka T, Senga Y, Senga H, Weiner M. Nature of enhanced mitochondrial oxidative metabolism by a calf blood extract. J Cell Physiol. 1991;146:148-155. doi: 10.1002/jcp.1041460119.
12. Elmlinger MW, Kriebel M, Ziegler D. Neuroprotective and anti-oxidative effects of the hemodialysate Actovegin on primary rat neurons in vitro. Neuromolecular Med. 2011;13:266-274. doi: 10.1007/s12017-011-8157-7.
13. Hoyer S, Betz K. Elimination of the delayed postischemic energy deficit in cerebral cortex and hippocampus of aged rats with a dried, deproteinized blood extract (Actovegin). Arch Gerontol Geriatr. 1989;9:181-192.
14. Kruger G, Quadbeck G. [The electroencephalogram of the rat in oxygen deficiency as an indicator of drug effects on cerebral metabolism] Arzneimittelforschung. 1972;22:451-456.
15. Lanner G, Argyropoulos. [Pharmacological effect of Solcoseryl on the metabolism of the brain. Animal experiments and clinical research] Wien Med Wochenschr. 1975;125:681-685.
16. Meilin S, Machicao F, Elmlinger M. Treatment with Actovegin improves spatial learning and memory in rats following transient forebrain ischaemia. J Cell Mol Med. 2014;18:1623-1630. doi: 10.1111/jcmm.12297.
17. Saletu B, Kufferle B, Anderer P, Grunberger J, Steinberger K. EEG-brain mapping in schizophrenics with predominantly positive and negative symptoms. Comparative studies with remoxipride/haloperidol. Eur Neuropsychopharmacol. 1990;1:27-36.
18. Semlitsch HV, Anderer P, Saletu B, Hochmayer I. Topographic mapping of cognitive event-related potentials in a double-blind, placebo-controlled study with the hemoderivative Actovegin in age-associated memory impairment. Neuropsychobiology. 1990;24:49-56.
19. Derev’yannykh EA, Bel’skaya GN, Knoll EA, Krylova LG, Popov DV. Experience in the use of Actovegin in the treatment of patients with cognitive disorders in the acute period of stroke. Neurosci Behav Physiol. 2008;38:873-875. doi: 10.1007/s11055-008-9051-0.
20. Shamalov NA, Stakhovskaia LV, Shetova IM, Efremova NM, Anisimov KV. [Efficacy and safety of the combined therapy with citicholine and actovegin in the acute period of ischemic stroke] Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2010;110 (9 pt 2):13-17.
21. Sondergard SD, Dela F, Helge JW, Larsen S. Actovegin, a non-prohibited drug increases oxidative capacity in human skeletal muscle. Eur J Sport Sci. 2016;16:801-807. doi: 10.1080/17461391.2015.1130750.
22. Actovegin 80 mg Injection Solution - Summary of Product Characteristics (SPC).
23. Ramipril 1.25 mg Capsules - Summary of Product Characteristics (SPC). Https ://www.Medicines.Org.Uk/emc/medicine/24132. Accessed November 15, 2016.
24. Memantine Accord 20 mg Film-Coated Tablets - Summary of Product Characteristics (SPC).
25. Guekht A, Skoog I, Korczyn AD, Zakharov V, Eeg M, Vigonius U. A randomised, double-blind, placebo-controlled trial of Actovegin in patients with post-stroke cognitive impairment: ARTEMIDA Study Design. Dement Geriatr Cogn Dis Extra. 2013;3:459-467. doi: 10.1159/000357122.
26. European Medicines Agency. Guideline on Missing Data in Confirmatory Clinical Trials.
27. Ankolekar S, Geeganage C, Anderton P, Hogg C, Bath PM. Clinical trials for preventing post stroke cognitive impairment. J Neurol Sci. 2010;299:168-174. doi: 10.1016/j.jns.2010.08.052.
28. Cano SJ, Posner HB, Moline ML, Hurt SW, Swartz J, Hsu T, et al. The ADAS-cog in Alzheimer’s disease clinical trials: psychometric evaluation of the sum and its parts. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010;81:1363-1368. doi: 10.1136/jnnp.2009.204008.
29. Skinner J, Carvalho JO, Potter GG, Thames A, Zelinski E, Crane PK, et al; Alzheimer ’s Disease Neuroimaging Initiative. The Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive-Plus (ADAS-Cog-Plus): an expansion of the ADAS-Cog to improve responsiveness in MCI. Brain Imaging Behav. 2012;6:489-501. doi: 10.1007/s11682-012-9166-3.
30. Raina P, Santaguida P, Ismaila A, Patterson C, Cowan D, Levine M, et al. Effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline. Ann Intern Med. 2008;148:379-397.
31. Winblad B, Brodaty H, Gauthier S, Morris JC, Orgogozo JM, Rockwood K, et al. Pharmacotherapy of Alzheimer’s disease: is there a need to redefine treatment success? Int J Geriatr Psychiatry. 2001;16:653-666.
32. Burton L, Tyson SF. Screening for cognitive impairment after stroke: a systematic review of psychometric properties and clinical utility. J Rehabil Med. 2015;47:193-203. doi: 10.2340/16501977-1930.
33. Pendlebury ST, Mariz J, Bull L, Mehta Z, Rothwell PM. MoCA, ACE-R, and MMSE versus the National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network Vascular Cognitive Impairment Harmonization Standards Neuropsychological Battery after TIA and stroke. Stroke. 2012;43:464-469. doi: 10.1161/ STROKEAHA.111.633586.
34. Black SE. Vascular cognitive impairment: epidemiology, subtypes, diagnosis and management. J R Coll Physicians Edinb. 2011;41:49-56. doi: 10.4997/ JRCPE.2011.121.
35. Korczyn AD. Mixed dementia-the most common cause of dementia. Ann N Y Acad Sci. 2002;977:129-134.
36. European Medicines Agency. Guideline on Medicinal Products for the Treatment of Alzheimer’s Disease and Other Dementias.
37. Gorelick PB, Scuteri A, Black SE, Decarli C, Greenberg SM, Iadecola C, et al; American Heart Association Stroke Council, Council on Epidemiology and Prevention, Council on Cardiovascular Nursing, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, and Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke. 2011;42:2672-2713. doi: 10.1161/ STR.0b013e3182299496.
38. Nasreddine ZS, Phillips NA, Bedirian V, Charbonneau S, Whitehead V, Collin I, et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc. 2005;53:695-699. doi: 10.1111/j.1532-5415.2005.53221.x.

Комментарии