Открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности селективного a-адреноблокатора Сетегиса (теразозин) в лечении больных хроническим бактериальным простатитом

Опубликовано в журнале:
УРОЛОГИЯ, 2007, № 2

М. Ф. Трапезникова, А. П. Морозов, В. В. Дутов, С. Б. Уренков, К. В. Поздняков, Н. В. Бычкова
Урологическая клиника (руководитель клиники - акад. РАМН М. Ф. Трапезникова) ГУ МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского

Введение. В настоящее время применение α-адреноблокаторов в лечении пациентов с хроническим простатитом патогенетически обосновано, а высокая эффективность их подтверждена в исследованиях, соответствующих критериям доказательной медицины [1], благодаря чему препараты этой группы рекомендованы Европейской ассоциацией урологов для лечения пациентов с данным заболеванием [2].

Однако проведенные исследования прежде всего касаются пациентов с синдромом хронической тазовой боли - III тип простатита по классификации National Institutes of Health (NIH) 1995 г. [З-5]. Изучению же действия α-адреноблокаторов при простатитах бактериальной этиологии (простатит II типа по NIH) уделено недостаточное внимание. В отечественной и зарубежной литературе малое число сообщений о проведенных рандомизированных исследованиях, посвященных данной проблеме.

Данные литературы о частоте встречаемости бактериального простатита носят противоречивый характер: этот показатель варьирует от 5% [2, 6, 7] до 69% [8].

С учетом вышеперечисленного проведение исследования, посвященного оценке эффективности и безопасности селективных α-адреноблокаторов в лечении пациентов с хроническим бактериальным простатитом (II тип по классификации NIH), представляется весьма актуальным и своевременным.

С этой целью в урологической клинике МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского проведено открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности селективного α-адреноблокатора Сетегиса (теразозин) в лечении больных хроническим бактериальным простатитом.

Материалы и методы. В период с февраля по декабрь 2005 г. обследовано 89 пациентов с симптомами хронического простатита.

Бактериальный простатит II типа диагностирован у 60 (67,4 ± 5%) пациентов, синдром хронической тазовой боли с воспалением (III А тип) - у 15 (16,9 ± 4%), без воспаления (Ш В тип) - у 14 (15,7 ± 3,9%) пациентов. 60 пациентов с простатитом II типа были включены в проводимое исследование.

Задачами исследования явились:

• Оценка влияния α-адреноблокатора Сетегиса на выраженность инфравезикальной обструкции.
• Изучение влияния Сетегиса на динамику симптомов у пациентов с простатитом II типа.
• Исследование влияния препарата на микробиологическую картину эякулята пациентов.
• Оценка влияния Сетегиса на кровообращение в простате.
• Оценка отдаленных результатов лечения пациентов с простатитом II типа при применении Сетегиса.
• Оценка переносимости препарата.

Критерии включения: мужчины в возрасте 20- 50 лет; наличие жалоб и симптомов, характерных для хронического простатита; отсутствие антибактериальной терапии в течение последних 3 мес, отсутствие терапии α-адреноблокаторами в анамнезе; подтвержденная бактериальная природа воспаления в предстательной железе; отсутствие остаточной мочи (по данным ультразвукового исследования - УЗИ).

Критерии исключения: острый простатит; острый уретрит; повышенный уровень простатспецифического антигена крови; выраженные сопутствующие заболевания, которые могут декомпенсироваться при проведении пациенту планируемого лечения (гепатит, печеночная недостаточность, заболевания сердечно-сосудистой системы и др.); наличие инфекций, передающихся половым путем, подтвержденное выполнением полимеразной цепной реакции; наличие клинических и морфологических признаков аденомы предстательной железы.

Дизайн исследования. Пациентам было проведено исходное обследование, включавшее в себя: сбор жалоб, физикальный осмотр, оценку клинической симптоматики в баллах по шкале симптомов хронического простатита (NIH-CPSI), определение международного индекса эректильной функции (IIEF-5) по общепринятой международной шкале, пальцевое ректальное исследование, бактериологический анализ эякулята (или секрета предстательной железы), микроскопический анализ секрета предстательной железы, УЗИ мочевой системы (почки, мочевой пузырь, предстательная железа, при необходимости - органы мошонки), урофлоуметрию (определение максимальной скорости мочеиспускания - Q_max), измерение артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), трансректальное УЗИ (ТРУЗИ) предстательной железы с допплерографией предстательной железы.

Контрольные исследования, аналогичные исходным, осуществлялись через 2 нед и 2 мес после окончания лечения.

Визит 1 (0-я неделя) - исходное обследование пациента (кроме анализа секрета простаты).
Визит 2 (1-я неделя) - микроскопия секрета простаты, оценка данных обследования, рандомизация пациентов на группы.
Визит 3 (3-я неделя) - подбор пациентам 1-й группы дозы Сетегиса.
Визит 4 (7-я неделя) - 1-е контрольное обследование, оценка результатов лечения.
Визит 5 (13-14-я недели) - 2-е контрольное обследование.

УЗИ осуществлялись на аппарате "Viking 2400" фирмы "ВК Medical" (Дания) с применением бипланового мультичастотного (5-7,5-10 Мгц) трансректального ультразвукового датчика 8808.

Первым этапом выполнялось ультразвуковое ТРУЗИ в В-режиме: поперечное сканирование - от основания предстательной железы до ее верхушки, продольное - от центра железы к правой, а затем к левой части простаты. Проводилась оценка размеров и объема железы, ее контуров и формы, эхоструктуры простаты. Затем выполнялось цветное допплеровское картирование предстательной железы и ее исследование в режиме энергетического допплера, что давало возможность оценить сосудистый рисунок простаты, определить степень его выраженности в различных участках железы. Трансректальная допплерография заканчивалась анализом характеристик кровотока в режиме спектрального допплера, когда в 2-3 зонах простаты с наиболее выраженным кровотоком определялись основные его показатели: максимальная и минимальная линейные скорости, индекс пульсации (PI) и индекс резистентности (RI). Указанные зоны исследования у каждого больного старались выбирать в области шейки мочевого пузыря и по ходу простатического отдела уретры.

Пациенты были распределены на две группы, статистически однородные (р > 0,05) по возрасту, объему предстательной железы, количеству остаточной мочи, Q_max, степени выраженности воспалительного процесса в секрете предстательной железы, баллам симптоматики по шкале NIH, ЧСС и АД (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика групп пациентов

Все пациенты получали антибактериальные препараты согласно бактериологическому анализу эякулята на протяжении 4 нед. Предпочтение отдавалось препаратам группы фторхинолонов (ломефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин) либо тетрациклинам (доксициклин) при устойчивости микроорганизмов к препаратам данной группы и значительно реже макролидам (азитромицин). В комплекс лечения включались также флюконазол (300 мг на 1 курс) и эубиотики.

В комплекс лечения у пациентов 1-й группы дополнительно входил прием α-адреноблокатора Сетегиса 6 нед в дозе 2 мг с предварительным титрованием дозы, пациенты 2-й группы получали монотерапию антибактериальными препаратами.

Грамположительная флора (56 человек - 93,3%) была представлена в основном Staphylococcus haemolyticus - 36 (60%) случаев, грамотрицательная (1 пациент - 1,7%) - Escherichia coli, их сочетание имело место у 3 (5%) пациентов: Escherichia coli и Staphylococcus haemolyticus - 1 пациент, Pseudomonas spp. и Staphylococcus haemolyticus - 2 пациента. Микрофлора в титре 10³-10⁴ КОЕ/мл отмечена у 25 (41,6%) пациентов, 10⁴-10⁵ КОЕ/мл - у 13 (21,7%), более 10⁶ КОЕ/мл - у 22 (36,7%) пациентов.

Результаты. Выраженность симптоматики (по шкале NIH-CPSI) в результате лечения достоверно снизилась у пациентов и 1-й, и 2-й группы, причем в 1-й группе выраженный регресс симптоматики обусловлен прежде всего нормализацией мочеиспускания. Динамика снижения баллов, касающихся боли, одинакова у пациентов обеих групп (табл. 2-4).

Таблица 2. Динамика показателей у пациентов 1-й группы

Таблица 3. Динамика показателей у пациентов 2-й группы

Таблица 4. Динамика изменения показателей в двух группах

Статистически достоверного изменения IIEF-5 и объема предстательной железы у пациентов как 1-й, так и 2-й групп отмечено не было.

Увеличение Q_max наблюдалось в обеих группах, однако достоверными эти изменения были у пациентов, получавших комбинированное лечение.

Количество лейкоцитов в секрете простаты в результате лечения достоверно снизилось у пациентов обеих групп, причем при 2-м контрольном обследовании выявлено дальнейшее уменьшение выраженности воспалительных изменений.

Нормализация микробиологической картины эякулята при 1-м контрольном обследовании отмечена у 76,4% пациентов 1-й и у 51,7% пациентов 2-й группы, при 2-м контрольном обследовании - у 70 и 44,8% соответственно.

Побочные эффекты в группе комбинированной терапии (2 пациента - 6,7%) заключались в общей слабости, возникшей в 1-е сутки приема лекарственных препаратов и самостоятельно прошедшей через 2 сут. Отмены получаемой пациентами терапии не потребовалось. Все пациенты 1-й группы закончили лечение. У 1 (3,8%) пациента 2-й группы через 1 нед приема антибактериального препарата возник кандидозный баланопостит. Несмотря на его быстрое купирование, пациент отказался от дальнейшего лечения и выбыл из исследования.

Ни в 1-й, ни во 2-й группе статистически значимого изменения систолического и диастолического АД и ЧСС отмечено не было.

Допплерография простаты. После окончания исследования с учетом полученных результатов допплерографического исследования все пациенты были условно разделены также на две группы (А и Б) независимо от характера проводимого лечения. Главными критериями распределения пациентов стали длительность течения хронического простатита и наличие структурных изменений в предстательной железе, выявленных при УЗИ.

В группе А у 14 больных клинико-лабораторные проявления хронического простатита отмечались не более 1 года. По данным трансабдоминального и трансректального УЗИ в этой группе пациентов обнаружены небольшие участки пониженной эхогенности (диаметром от 3 до 7 мм), расположенные в различных зонах железы (4 больных). При ультразвуковом контроле спустя 6 нед после лечения эти изменения во всех указанных случаях не выявлялись.

До начала лечения у большинства больных этой группы (12 пациентов) по данным цветного допплеровского сканирования и исследования в режиме энергетического допплера отмечалось диффузное или локальное усиление кровотока в простате за счет увеличения кровенаполнения простаты при ее воспалении. В результате лечения у всех пациентов наблюдалась нормализация кровотока в предстательной железе.

Изучение параметров кровотока в режиме спектрального допплера не позволило выявить каких-либо статистически достоверных различий до лечения и после его завершения. Только у 5 пациентов было отмечено достоверное увеличение индекса резистентности как показателя периферического сосудистого сопротивления с 0,48-0,54 до 0,7- 0,72, причем все эти пациенты относились к 1-й группе и именно у них наблюдалось наиболее выраженное симптоматическое улучшение.

В группу Б включено 46 больных с длительным течением хронического простатита (более 1-2 лет). При УЗИ (трансабдоминальном и трансректальном) у всех этих пациентов в простате были выявлены участки повышенной эхогенности разной интенсивности и размеров, а также камни простаты, как правило, множественные.

Исходно и по окончании исследования у всех пациентов по данным допплерографии было выявлено локальное или диффузное обеднение кровотока вследствие развития склеротического процесса в предстательной железе.

Визуализация сосудистых структур в таких случаях была часто затруднена из-за наличия в тканях простаты зон повышенной эхогенности участков склероза, рубцов и множественных конкрементов.

У всех больных группы Б до начала лечения было установлено некоторое (по сравнению с нормой) увеличение максимальной линейной скорости кровотока в артериальном русле (до 0,20- 0,40 м/с), а также снижение индекса резистентности как показателя периферического сосудистого сопротивления (до 0,35-0,50), особенно в зонах склероза простаты. В ходе всего исследования в этой группе не было выявлено каких-либо положительных допплерографических изменений на фоне проводимого лечения. При этом практически у всех пациентов отмечено улучшение качества мочеиспускания, хотя и менее выраженное, чем у пациентов 1-й группы.

Обсуждение. Проведенное исследование представляет собой рандомизированное исследование, посвященное вопросам безопасности и эффективности применения α-адреноблокаторов у пациентов с простатитом II типа.

Изначально осуществлялась оценка безопасности применения α-адреноблокаторов у молодых пациентов. Частота осложнений в нашем исследовании составила 6,7%, что соотносится с минимальными показателями в исследованиях, касающихся пациентов с аденомой предстательной железы - 4- 16% [9, 10]. Это можно объяснить более широкими адаптационными возможностями мужчин молодого возраста и полным отсутствием сопутствующих кардиальных заболеваний. Отмеченные осложнения не носили серьезного характера и самостоятельно проходили в течение нескольких суток. Во многом низкая частота побочных эффектов α-адреноблокаторов связана с неукоснительным соблюдением "правила титрования". Осложнение у 1 пациента 2-й группы связано с действием антибактериального препарата, и соответственно оно могло развиться и у пациентов, получающих комбинированную терапию. Доказательством безопасности применения теразозина у пациентов 1-й группы может служить отсутствие в процессе лечения статистически достоверной динамики показателей систолического и диастолического АД, а также ЧСС. Уменьшение физической нагрузки в 1 -е сутки приема теразозина относится к мерам, направленным на снижение частоты возможных побочных эффектов. Даже длительный прием α-адреноблокаторов не сопровождался развитием серьезных осложнений ни у одного пациента с хроническим простатитом [12].

При оценке эффективности комбинированной терапии по сравнению с монотерапией можно сделать следующие выводы. Выраженное снижение балла симптоматики за счет улучшения мочеиспускания у пациентов, получавших теразозин, прежде всего подтверждается данными урофлоуметрии. Несмотря на то что исходная Q_max не была высока у пациентов обеих групп, статистически достоверное улучшение данного параметра отмечено только у пациентов, получавших теразозин. При 2-м контрольном обследовании суммарный балл симптоматики становится практически одинаковым у пациентов 1-й и 2-й групп. Данное обстоятельство можно объяснить прекращением действия α-адреноблокаторов.

Незначительная динамика балла IIEF-5 в результате лечения и в 1-й, и во 2-й группах объясняется тем, что выраженных нарушений эректильной функции у пациентов в данном исследовании не было.

Основными параметрами, требующими анализа для оценки эффективности лечения пациентов с хроническим бактериальным простатитом, помимо балла симптоматики по шкале NIH-CPSI, являются выраженность воспалительных изменений в секрете простаты и бактериологическая обсемененность эякулята (секрета простаты). У пациентов обеих групп отмечено статистически достоверное снижение числа лейкоцитов в анализе секрета простаты (на 28,8 и 30,9% соответственно). Недостаточно выраженное снижение этого показателя в 1-й группе пациентов, возможно, связано с некоторым улучшением дренирования ацинусов вследствие расширения их протоков в результате воздействия α-адреноблокатора. При 2-м контрольном обследовании средний уровень лейкоцитов в секрете простаты у пациентов 1-й и 2-й групп оказался одинаковым.

Однако наиболее важным результатом исследования стало то, что среди пациентов, получавших, помимо антибактериальной терапии, теразозин, нормализация микробиологической картины эякулята констатирована у 76,4%, в то время как среди пациентов, получавших монотерапию антибактериальными препаратами, - только у 51,7%, в последующие сроки (при 2-м контрольном обследовании) в 1-й группе титр микрофлоры выше допустимого отмечен только у 30% пациентов, а во 2-й группе - у 55,2%. Это свидетельствует о большой эффективности теразозина в лечении пациентов с простатитом II типа. К аналогичным выводам пришел Л. Г. Спивак [11], отметивший в своей работе рост микрофлоры у 76% пациентов, получавших монотерапию антибактериальными препаратами, через 3 мес после проведенного лечения и у 21% пациентов, получавших дополнительно к антибактериальной терапии α-адреноблокаторы.

Эффективность теразозина у пациентов с хроническим бактериальным простатитом можно объяснить тем, что препарат, действуя патогенетически, уменьшает выраженность уретропростатического рефлюкса (за счет уменьшения турбулентности тока мочи) и устраняет ретенцию секрета простаты (за счет расширения выводных протоков ацинусов), что приводит к более полной и быстрой санации простаты от бактериальной флоры. Статистически достоверное снижение внутриуретрального давления у данной категории пациентов при применении теразозина по сравнению с контрольной группой (антибактериальная терапия) выявлено и В. Shen и соавт. [12].

В ходе проведенного исследования при выполнении трансректальной допплерографии наиболее выраженное улучшение кровообращения в предстательной железе было отмечено у пациентов, получавших антибактериальную терапию в комбинации с Сетегисом. На основании данных допплерографии установлено, что применение α-адреноблокаторов наиболее целесообразно у больных с клинико-лабораторными проявлениями хронического простатита с течением заболевания не более 1 года.

Вместе с тем отсутствие статистически значимых допплерографических изменений, по нашему мнению, связано с невозможностью полноценно выявить возникающее улучшение кровотока в простате при лечении Сетегисом из-за непродолжительного приема за период исследования (не более 6 нед),

Мы считаем, что дальнейшее изучение влияния α-адреноблокаторов на гемодинамику предстательной железы путем трансректальной допплерографии позволит целенаправленно выбрать адекватную медикаментозную терапию для каждого пациента с хроническим простатитом и оценить ее эффективность.

Заключение. Препарат Сетегис (теразозин) эффективен при лечении пациентов с хроническим бактериальным простатитом, он значительно улучшает субъективные и объективные показатели. Препарат хорошо переносится больными, количество побочных реакций незначительно, и они быстро купируются. Полученные результаты показали преимущество комбинированной терапии α-адреноблокаторами перед монотерапией антибактериальными препаратами у пациентов с простатитом бактериальной этиологии.

ЛИТЕРАТУРА
1. Сивков А. В., Ощепков В. Н., Егоров А. А. Терапия хронического абактериального неинфекционного простатита. В кн.: Материалы Пленума Правления Российского о-ва урологов. Саратов; 2004. 216-230.
2. Chronic pelvic pain. In: EAU guidelines.; 2006. 165-181.
3. Сивков А. В., Ощепков В. Н., Егоров А. А. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности теразозина у больных хроническим абактериальным простатитом. Урология 2005; 1: 47-53.
4. Cheah P., Liong M., Yuen К. et al. Initial, long-term, and durable responses to terazosin, placebo, or other therapies for chronic prostatrtis/chronic pelvic pain syndrome. Urology 2004; 64(5): 881-886.
5. Gul O., Eroglu M., Ozok U. Use of terazosin in patient with chronic pelvic pain syndrome and evaluation by prostatitis symptom score index. Int. Urol. Nephrol. 2001; 32 (3): 433- 436.
6. Гущин Б. Д., Мартов А. Г. Сочетанное применение антибактериальных препаратов и альфа-адреноблокатора тамсулозина в лечении больных хроническим простатитом. В кн.: Материалы Пленума Правления Российского о-ва урологов. Саратов; 2004. 47-48.
7. Коган М. И., Сизякин Д. В., Сакунов С. В. и др. Анализ структуры и подходы к терапии хронического простатита. В кн.: Материалы Пленума Правления Российского о-ва урологов. Саратов; 2004. 64-65.
8. Трапезникова М. Ф., Дутов В. В., Поздняков К. В. и др. Распределение пациентов по типу простатитов. В кн.: Материалы 2-й Всероссийской конф. "Мужское здоровье". - М.; 2005.
9. Аляев Ю. Г., Гориловский Л. М., Петров С. Б. и яр. Оценка клинической эффективности и переносимости селективного альфа-адреноблокатора Сетегис у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы // rmj.ru/rmj/t 10/n 15/650.htm
10. Перепанова Т. С. Медикаментозная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы с позиций доказательной медицины и фармакоэкономики // www.consilium-medicum.ru/media/consilium/01_07/316.shtml
11. Спивак Л, Г. Диагностика и терапия хронического простатита и связанных с ним нарушений фертильности с использованием альфа-1-адреноблокаторов: Дис. ... канд. мед. наук. М.; 2005.
12. Shen В., Jin X., Cat S. et al. Effect and mechanism of alpha 1-adrenoceptor blocker combined with antibiotics for chronic prostatitis. Zhonghua Nan Ke Xue 2004; 10 (7): 518-520.

Комментарии