Реминил – уникальный двойной механизм действия

Статьи

Реминил^® (галантамин) является новым препаратом для лечения деменции и имеет двойной механизм действия в отношении холинергической системы.

Реминил^® является селективным конкурентным и обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Помимо этого Реминил^® усиливает присущее ацетилхолину действие на никотиновые рецепторы вследствие связывания с аллостерическим участком рецептора и тем самым усиливает Н-холинергическую передачу ^1,2.

Модуляция никотиновых рецепторов обладает рядом преимуществ в терапии БА и смешанной деменции. Достигаемое при применении Реминила усиление Н-холинергической передачи может оказывать многообразный эффект: с одной стороны, Реминил усиливает классическое действие ацетилхолина на пре- и постсинаптические рецепторы, с другой стороны, за счет пресинаптического действия повышает концентрацию других нейромедиаторов: глутамата, норадреналина, дофамина и серотонина, реализуя при этом нейротрофический эффект, стабилизируя эмоциональный статус и улучшая когнитивные функции¹.

Рис.1. Уникальный двойной механизм действия Реминила

1. Реминил^® увеличивает концентрацию АцХ в синаптической щели благодаря обратимому ингибированию фермента, разрушающего АцХ – ацетилхолинэстеразы.
2. Реминил^® изменяет конформацию (пространственную структуру) Н-холинорецепторов. Реминил^® взаимодействует как с пресинаптическими, так и с постсинаптическими Н-холинорецепторами. При этом участок рецептора, с которым взаимодействует Реминил^®, отличается от участка, с которым взаимодействует АцХ. Таким образом, сам по себе Реминил^® не стимулирует Н-холинорецепторы, а повышает их чувствительность к АцХ. Поэтому даже при сниженной концентрации АцХ в синаптической щели, ответ Н-холинорецепторов сравним с нормальным. Более того, стимуляция пресинаптических Н-холинорецепторов по механизму положительной обратной связи увеличивает высвобождение АцХ пресинаптическим окончанием. Таким образом, Реминил^® восстанавливает физиологический механизм передачи в холинергических синапсах. Такое воздействие Реминила^® на Н-холинорецепторы называется аллостерической модуляцией.
3. Благодаря этим двум механизмам действия Реминил^® усиливает постсинаптический ответ.

Аллостерическая модуляция Н-холинорецепторов

Реминил^® обеспечивает аллостерическую модуляцию Н-холинорецепторов, при которой повышает их чувствительность к естественному медиатору АцХ. Это приводит к усилению ответа рецепторов, который реализуется через увеличение высвобождения АцХ пресинаптическим волокном. Таким образом, дополнительно повышается концентрация АцХ в синаптической щели. Это приводит к усилению стимуляции пресинаптических и постсинаптических Н-холинорецепторов и, в конечном итоге, усиливает постсинаптический ответ.

Рис. 2. Аллостерическая модуляция усиливает эффект АцХ на рецепторы

Рис. 3. Механизм взаимодействия Реминила с Н-холинорецепторами

При аллостерической модуляции, Реминил^® связывается с тем же рецептором, что и естественный медиатор, но с другой частью рецептора, нежели чем АцХ. Н-холинорецептор является ионным каналом, по которому ионы Nа⁺ и Са²⁺ по градиенту концентрации поступают в нейрон. В норме концентрация этих ионов вне клетки в десятки раз больше, чем внутри клетки. При этом внутри клетки на мембране отмечается отрицательный заряд, а снаружи положительный. При воздействии АцХ на рецептор канал открывается, и положительно заряженные ионы начинают поступать внутрь клетки, до тех пор, пока внутри клетки не возникает положительный заряд. Этот процесс называется деполяризация и лежит в основе формирования нервных импульсов. Реминил^® сам по себе практически не влияет на скорость ионных токов, через которые реализуется стимуляция Н-холинорецепторов. Однако когда Реминил^® и АцХ совместно взаимодействуют с Н-холинорецептором, происходит многократное увеличение способности натурального медиатора увеличивать ионные токи³. Благодаря этому эффекту Реминил^® воздействует на пресинаптическое высвобождение нейромедиаторов и повышает возбудимость постсинаптического рецептора.

Преимущества аллостерической модуляции Н-холинорецепторов:

• Повышение чувствительности Н-холинорецепторов → Меньше потребность в ингибировании АцХЭ;
• Предупреждает снижение чувствительности Н-холинорецепторов → Меньше риск развития толерантности и побочных эффектов;
• Коррекция холинэргического дефицита → Улучшение когнитивных функций
• Дополнительное высвобождение других нейромедиаторов важных для памяти и обучения
• Дополнительные клинические преимущества

Аллостерическая модуляция никотиновых рецепторов Реминилом усиливает ответ Н-холинорецепторов в рамках физиологической реакции на АцХ. Это приводит к снижению необходимого уровня АцХ для достижения клинического эффекта при деменции. Более низкий уровень АцХ в синаптической щели уменьшает риск потери чувствительности Н-холинорецепторов, которая приводит к формированию толерантности и потере эффективности. Кроме того, более низкий уровень АцХ обеспечивает уменьшение риска развития побочных явлений при терапии деменции. Более того, помимо регуляции высвобождения АцХ, пресинаптические никотиновые рецепторы контролируют высвобождение других нейромедиаторов (таких как глутамат, серотонин и гамма аминомаслянная кислота). Это может обеспечить дополнительную эффективность в отношении когнитивных и сочетанных нарушений, возникающих при деменции^4-6.

Литература

1. Фёрстл Х. и соавт. Деменция – М.: МЕДпресс-информ, 2011. – 112 с. : ил.
2. Инструкция по применению препарата Реминил^®. ЛСР-007756/08. Версия инструкции по медицинскому применению от 17 сентября 2012 г.
3. Schrattenholz A. et al. Agonist responses of neuronal nicotinic acetylcholine receptors are potentiated by a novel class of allosterically acting ligands.// Mol Pharmacol. 1996 Jan;49(1):1-6.
4. Samochocki M et al. Galantamine is an allosterically potentiating ligand of the human alpha4beta2 nAChR. // Acta Neurol Scand 2000;Suppl 176:68–73.
5. Giacobini E. The second generation of cholinesterase inhibitors: pharmacologic aspects. In: Giacobini E, Becker R, eds. Alzheimer's disease. Therapeutic strategies. Boston: Birkhauser; 1994:247–62.
6. Vizi ES, Lendavi B. Modulatory role of presynaptic nicotinic receptors in synaptic and non-synaptic chemical communication in the central nervous system.// Brain Res Rev 1999;30:219–35.

Информация актуальна на 05.10.2014

Комментарии