Кларитромицин как неотъемлемый компонент антихеликобактерной терапии

2. Канцерпревенция желудка:

3. Другие показания:

Антибактериальные лекарственные средства, используемые в схемах антихеликобактерной терапии, в идеале должны иметь ограниченный спектр действия, стабильность и активность в любой рН-среде (кислой, нейтральной и слабощелочной). Важным является способность антибиотика проникать в слой слизи без уменьшения антимикробных свойств либо из просвета желудка, либо из кровотока со стороны собственной пластинки. Комбинация антибактериальных препаратов должна обеспечивать высокую эффективность эрадикации H. pylori, быть экономически приемлемой, лишенной серьезных побочных эффектов и простой, что важно для поддержания высокой приверженности лечению. Оптимальным является сочетание в схемах компонентов, обладающих синергичным взаимодействием.

К сожалению, достаточно много причин ограничивают выбор антибиотиков для включения их в схемы лечения инфекции H. pylori. К основным причинам относят: избирательное действие препарата даже в пределах одной группы на рост и выживаемость микроорганизма, наличие антибиотикорезистентности и побочные эффекты терапии. Важно учитывать не только механизмы действия и антибактериальную активность препаратов in vitro, но и реальную эффективность антибиотиков в отношении H. pylori в условиях агрессивной среды желудка и 12-перстной кишки, которая может существенно отличаться от лабораторных данных.

Принципы лечения инфекции H. pylori

В целом за последние десять лет принципы лечения инфекции H. pylori не претерпели существенных изменений. Третьим Маастрихтским соглашением рекомендовано применять стандартные комбинации антибиотиков с ИПП и препаратами висмута с выделением схем терапии первой и второй линий [7, 33].

Терапию начинают со схемы первой линии на основе кларитромицина:

Длительность лечения рекомендовано пролонгировать с 7 до 14 дней, что достоверно повышает эффективность эрадикации на 12 % по сравнению с 7-дневным режимом терапии и снижает вероятность развития вторичной резистентности H. pylori к кларитромицину. По нашим данным, двухнедельная схема лечения позволяет повысить показатель успешной эрадикации H. pylori на 13,3 %. При этом, если в качественных "локальных " исследованиях доказана эффективность и рентабельность 7-дневной схемы тройной терапии первой линии, то последняя может продолжать применяться в клинической практике [6, 12].

По рекомендациям III Маастрихтского соглашения в качестве терапии первой линии может применяться схема в составе ИПП, кларитромицина и метронидазола. Однако назначение данной комбинации может быть оправданно в тех случаях, когда резистентность наиболее распространенных штаммов H. pylori в данном регионе к метронидазолу не превышает 40 %. В России этот порог вследствие широкого и часто бесконтрольного назначения метронидазола, к сожалению, преодолен и его использование в составе тройной эрадикационной схемы первой линии является нецелесообразным [5].

Говоря о препаратах, входящих в состав схем первой линий эрадикации, следует подчеркнуть основные свойства кларитромицина позволяющие ему оставаться незаменимым компонентом антихеликобактерной терапии.

Кларитромицин в схемах антихеликобактерной терапии

Кларитромицин (Клацид) - полусинтетический антибиотик группы макролидов с высокой активностью в отношении H. pylori, по уровню которой он превосходит все другие препараты данной группы. Так, исследования по сравнению схем эрадикационной терапии с азитромицином и кларитромицином показали, что эффективность последнего выше почти на 30 %. Это обстоятельство делает его единственным макролидом, рекомендованным для лечения хеликобактерной инфекции [33, 44].

Кларитромицин обладает липофильными свойствами и хорошо проникает в ткани и биологические жидкости, в т. ч. в желудочный секрет, создавая там высокие и стабильные концентрации. Его действие связано с блокадой синтеза белка за счет обратимого связывания с 508-субъединицей рибосомы и является бактериостатическим. Однако при достижении в очаге инфекции концентрации, в 2-4 раза превышающей минимальную подавляющую концентрацию, он может оказывать и бактерицидное действие, что, возможно, обусловливает его дозозависимый эффект при антихеликобактерной терапии. Помимо этого кларитромицин обладает выраженной противовоспалительной активностью, обусловленной его способностью ингибировать продукцию провоспалительных и стимулировать синтез противовоспалительных цитокинов [2].

Кларитромицин устойчив к воздействию соляной кислоты желудочного сока. При пероральном приеме он быстро всасывается в ЖКТ (скорость достижения пиковой концентрации в плазме - 1,8-2,8 часа). Биодоступность кларитромицина составляет 52-55 %, а период полувыведения при приеме 500 мг 2 раза в сутки - 7-8 часов. Биотрансформация препарата происходит в печени с участием цитохрома Р450 [8].

С учетом того факта, что кларитромицин и амоксициллин эффективны в отношении делящихся микроорганизмов, для обеспечения антимикробной активности важное значение имеет их комбинация с ИПП. Кроме того, поддержание уровня рН в желудке выше 3 с помощью антисекреторных препаратов резко тормозит процесс деградации кларитромицина (период полураспада в желудочном соке при рН 1 составляет 1, а при рН 7-205 часов), обеспечивая полноценную эрадикацию H. pylori [8].

Важным свойством кларитромицина является синергизм с омепразолом, в процессе которого фармакокинетическое взаимодействие данных препаратов осуществляется на уровне изоферментов цитохрома Р450. Кларитромицин не влияет на кислотную продукцию, но его применение в сочетании с омепразолом вызывает достоверное повышение степени ощелачивания желудка по сравнению с изолированным приемом ИПП. При назначении кларитромицина и омепразола концентрация последнего в крови и время его полувыведения увеличиваются. Аналогичные изменения фармакокинетики отмечаются и у кларитромицина при одновременном приеме с омепразолом, причем наблюдается линейное увеличение концентрации кларитромицина в слизистой оболочке желудка и желудочной слизи. Также доказано наличие синергизма кларитромицина с пантопразолом, лансопразолом и эзомепразолом [26, 42].

В случае неэффективности антихеликобактерной терапии первой ступени (отсутствие эрадикации Н. pylori через 6 недель после полной отмены антибиотиков и антисекреторных препаратов) в течение 7 дней назначают четырехкомпонентную схему антихеликобактерной терапии второй линии:

При этом следует иметь в виду, что использование висмута в эрадикационных схемах позволяет преодолевать резистентность пилорического хеликобактера к метронидазолу [4, 13, 33].

Вместе с тем, если резистентность H. pylori к кларитромицину в регионе превышает 20 % либо у пациента имеется гиперчувствительность к амоксициллину или кларитромицину, оправданным является применение стандартной четырехкомпонентной схемы на основе висмута в качестве альтернативной терапии первой линии. При этом эффективность трех- и четырехкомпонентных схем приблизительно одинакова, составляя 85 и 87 % соответственно. Недостатками данного варианта лечения служат: сложный для пациентов четырехразовый режим приема препаратов, необходимость принимать значительное количество таблеток и большее число побочных эффектов [22, 31]. При наличии в регионе высокого уровня устойчивых к кларитромицину штаммов H. pylori применение четырехкомпонентных схем на основе висмута достоверно эффективнее тройной терапии [19]. Прием большого количества лекарств по достаточно сложной схеме нередко значительно снижает приверженность пациента проводимому лечению, что является второй по частоте причиной неудачи антихеликобактерной терапии. Данную проблему попытались решить путем создания комплексного средства, содержащего в одной капсуле препарат висмута, тетрациклин и метронидазол. Клинические испытания по его применению в сочетании с ИПП, проведенные в США и Европе, показали высокий результат. Процент эрадикации при 10-дневном курсе составил 87,7-93,0 %. В России данная лекарственная комбинация, к сожалению, не зарегистрирована [32, 38].

Резистентность Н. pylori к антибиотикам

Многоцентровые исследования, проведенные в Европе, показали наличие разного уровня устойчивости H. pylori к кларитромицину. В Северной Европе резистентность к данному антибиотику находится на уровне 5-15 %, в то время как в странах Южной Европы этот показатель составляет уже 21-28 % [14, 18, 35]. В Турции резистентность к кларитромицину зарегистрирована в 44-48 % случаев [39]. В США в 1999-2003 гг. число больных хеликобактер-ассоциированными заболеваниями, контаминированных резистентными к кларитромицину штаммами бактерии H. pylori, составляло 10-12 %, однако на Аляске этот показатель находился на уровне 31 % [11, 35].

В то же время в России 20 %-ный рубеж резистентности к кларитромицину еще не преодолен, что дает возможность сохранить тройную терапию на основе кларитромицина в качестве эрадикационной схемы первой линии и рекомендовать ее к широкому использованию для лечения заболеваний, ассоциированных с H. pylori.

Кроме этого в качестве второй линии эрадикации могут использоваться схемы тройной терапии, включающие ИПП в стандартной дозе и амоксициллин (1000 мг 2 раза/сут) в комбинации с тетрациклином (500 мг четыре раза/сут) или фуразолидоном (200 мг 2 раза/сут) [33].

В том случае если применение первой и второй линии антихеликобактерной терапии не приводит к эрадикации Н. pylori, дальнейшую тактику ведения пациента следует выбирать после определения чувствительности Н. pylori ко всем антибиотикам, использующимся в схемах эрадикации.

Несмотря на наличие освещенных выше стандартных рекомендаций, базирующихся на многочисленных исследованиях, отвечающих требованиям медицины, основанной на доказательствах, продолжается активный поиск новых способов проведения антихеликобактерной терапии. Это связано в первую очередь со снижением эффективности терапии первой линии, что вызвано достаточно быстрым ростом резистентности Н. pylori к антибиотикам. Около трети случаев неудачи эрадикации при применении стандартной терапии первой линии связаны с наличием резистентности к кларитромицину.

Резистентность Н. pylori к антибиотикам подразделяется на первичную, которая всегда является следствием предшествующего лечения макролидным антибиотиком по поводу другой нозологии, и вторичную. Вторичная резистентность обусловлена приобретенной мутацией микроорганизма в процессе эрадикационной терапии.

Основные причины развития резистентности к кларитромицину:

При определении чувствительности H. pylori к антибиотикам наибольшее клиническое значение имеет резистентность данной бактерии к кларитромицину. Механизм формирования устойчивости пилорического хеликобактера к кларитромицину заключается в появлении мутаций, которые ведут к конформационным изменениям в рибосомах бактериальной клетки, являющихся мишенями действия антибиотика [3, 35].

Основные пути профилактики и преодоления резистентности H. pylori к антибиотикам, в частности к кларитромицину:

В последнее время был предложен ряд методов молекулярной диагностики, позволяющих обнаружить мутации, ведущие к развитию резистентности. Из наиболее перспективных следует отметить методику определения специфических последовательностей рибосомальной ДНК с помощью полимеразной цепной реакции, которая помимо выявления резистентности может использоваться и как эффективный метод диагностики хеликобактериоза при исследовании кала и биоптатов слизистой оболочки желудка [43]. В то же время III Маастрихтское соглашение рекомендует применять определение чувствительности к кларитромицину только в случае неудачи второй линии антихеликобактерной терапии либо если распространенность штаммов H. pylori, резистентных к нему, в данной популяции превышает 20 %.

Последовательная антихеликобактерная терапия

Одним из наиболее обнадеживающих подходов к проведению эрадикации является т. н. последовательная терапия, предложенная в Италии, важнейшим компонентом которой служит кларитромицин. Предпосылками для ее создания стали данные, полученные в середине 90-х гг. прошлого века. Тогда было показано, что эффективность антихеликобактерной терапии второй линии после неудачного первого курса выше, если в качестве первой линии назначалась 14-дневная двойная терапия с ИПП и амоксициллином, а в качестве второй - стандартная 7-дневная терапия, чем в том случае, если эти схемы применяли в обратном порядке [40].

Курс лечения при назначении последовательной терапии делится на два этапа. В первые 5 дней пациент получает ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки и амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки), а следующие 5 дней - тройную терапию в составе ИПП, кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и тинидазола (500 мг 2 раза в сутки) [13]. В Италии и Испании была проведена серия исследований, каждое из которых включало не менее 100 пациентов. Могообещающие результаты применения последовательной терапии были показаны как у взрослых, так и у детей. Уровень эрадикации при хорошей переносимости лечения составил 91-95 %. При этом важно учитывать, что эти работы проводились в странах с высоким уровнем резистентности H. pylori к кларитромицину [15-17, 20, 21, 27, 47].

Интересны данные недавно проведенного мета-анализа, в котором изучали результаты десяти рандомизированных контролируемых исследований с участием 2747 пациентов. Проводилось сравнение эффективности последовательной терапии с 7- и 10-дневной стандартной тройной схемой. Частота успешной эрадикации в случае последовательной смены антибиотиков составила 93,4 %, а в случае применения стандартного режима - 76,9 %. Абсолютное снижение риска неэффективности лечения при последовательной терапии достигло 16 %. Подгрупповой анализ продемонстрировал более высокую эффективность последовательного лечения в группах с высоким риском неудачи эрадикации (курение, функциональная диспепсии) [30].

Более того, показана эффективность последовательной терапии в отношении кларитромицин-резистентных штаммов H. pylori. Успех антихеликобактерной терапии достигнут у 89 % пациентов при применении последовательной схемы и лишь у 44 % больных, получавших стандартную тройную терапию [45]. Истинные причины такой высокой результативности до конца не ясны. Предполагается, что прием амоксициллина снижает степень бактериального обсеменения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, увеличивая тем самым эффективность комбинации кларитромицина и тинидазола. Возможно также, что амоксициллин, нарушая синтез клеточной стенки H. pylori, предупреждает появление в ней мембранных каналов, через которые может осуществляться активное выведение (эффлюкс) кларитромицина из микробной клетки.

В то же время в других странах, включая Россию, крупных исследований последовательной терапии не проводилось. Пока нет работ и по сравнению этого нового режима лечения инфекции H. pylori с 14-дневными схемами тройной терапии и четырехкомпонентной схемой на основе висмута. Дальнейшие работы по изучению данного перспективного варианта антихеликобактерной терапии позволят, по-видимому, установить точное место последовательного режима в системе первой и второй линий эрадикации.

Варианты второй линии эрадикации

Помимо последовательной терапии рассматриваются различные варианты второй линии эрадикации, отличающиеся от классической квадротерапии, рекомендованной III Маастрихтским консенсусом.

На сегодняшний день в случае неудачи эрадикации возможны три варианта дальнейших действий:

Если в схему первой линии входил кларитромицин, он не должен использоваться на втором этапе. Возможно, исключение может составить последовательный режим терапии, первые результаты применения которого способны свидетельствовать о возможности преодоления резистентности к данному антибиотику [45].

В качестве терапии "спасения" обсуждаются три потенциальных варианта 10-дневной схемы лечения: к ИПП (в стандартной дозировке 2 раза в сутки) и амоксициллину (1000 мг 2 раза в сутки) добавляется левофлоксацин (250 мг 2 раза в сутки) либо фуразолидон (200 мг 2 раза в сутки), либо рифабутин (150 мг 2 раза в сутки).

Наиболее изучена и перспективна схема с включением левофлоксацина, которая по сравнению с четырехкомпонентной терапией лучше переносится и приводит к успешной эрадикации в 81-87 % случаев. При этом 10-дневный режим лечения превосходит 7-дневный, а доза 500 мг так же эффективна, как и 1000 мг [25, 41]. Предпринимаются попытки модифицировать схему на основе левофлоксацина. В исследовании, в котором амоксициллин был заменен тинидазолом, уровень эрадикации при 7-дневном режиме терапии второй линии составил 84 % [23].

Вторая линия эрадикации с включением фуразолидона менее изучена, однако имеет небольшую стоимость по сравнению с другими схемами "спасения". Эрадикация H. pylori при ее использовании, по разным данным, составляет от 52 до 85 % [29, 46].

Схемы с применением рифабутина эффективны у 74-91 % пациентов, однако рифабутин значительно уступает левофлоксацину в качестве основы терапии третьей линии и способен вызывать ряд серьезных побочных эффектов. Кроме того, рифабутин используется в терапии туберкулеза, и в нашей стране по понятным причинам его назначение в качестве антихеликобактерного препарата является нецелесообразным [10, 24, 36].

Проблема качества антибактериальных препаратов

Помимо резистентности H. pylori и низкой приверженности пациентов лечению важным фактором, который может способствовать неудаче антихеликобактерной терапии, является качество препаратов, входящих в схемы эрадикации.

В настоящее время большое внимание уделяется сравнению оригинальных препаратов и их воспроизведенных копий (генериков). Оригинальный препарат - это впервые синтезированная и прошедшая полный цикл доклинических и клинических испытаний лекарственная субстанция, активные компоненты которой защищены патентом. Генерик - это лекарственный препарат, характеризующийся доказанной эквивалентностью и терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным лекарственным средством аналогичного состава, выпускаемый без лицензии разработчика другой компанией-производителем. Генерики могут выпускаться после истечения срока патентной защиты оригинального препарата [1].

При этом выделяют три типа эквивалентности оригинальных и генерических фармакологических препаратов: фармацевтическая эквивалентность, фармакокинетическая эквивалентность и клиническая терапевтическая эквивалентность [1].

Фармацевтическая эквивалентность - эквивалентность препаратов по качественному и количественному составу лекарственных компонентов, которая определяется по фармакопейным тестам. Важным является и отсутствие значительных отклонений в составе вспомогательных компонентов, которые могут изменить качество препарата, его биодоступность, а иногда и привести к токсическим или аллергическим реакциям.

Фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность) оценивается с помощью определения скорости и степени всасывания оригинального средства и генерика при приеме в одинаковых дозах и лекарственных формах на основании измерения концентрации в жидкостях и тканях организма (биодоступность). При этом фармацевтическая эквивалентность не обязательно обеспечивает фармакокинетическую эквивалентность. Относительная биодоступность - это относительное количество лекарства, которое достигает кровотока (степень всасывания), и скорость, с которой этот процесс происходит (скорость всасывания). Препараты являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства. Однако биодоступность генериков нередко может значительно (до 20 %) отличаться от таковой оригинального препарата.

Не менее важной является терапевтическая эквивалентность оригинального препарата и генерика, которая определяется после проведения клинических сравнительных исследований. Данные по эффективности и безопасности оригинального препарата нельзя полностью переносить на его генерики.

Особенно большое значение имеет выбор оригинального или генери-ческого препарата при проведении антибактериальной терапии, в частности эрадикации инфекции H. pylori. Низкая антимикробная активность препарата может вести к снижению клинической эффективности терапии и нарастанию распространенности резистентных штаммов бактерий. В связи с этим интересна работа, в которой представлены результаты сравнительного исследования качества оригинального кларитромицина (Клацида, Эбботт Лэбораториз, США) и 65 его генериков из 18 стран Европы, Латинской Америки, Азии, Африки и Тихоокеанского региона. У 9 % образцов, в т. ч. и европейских производителей, содержание кларитромицина не соответствовало стандартам компании разработчика оригинального препарата (95-105 % от дозы указанной на упаковке). Это особенно важно при проведении эрадикации, т. к. кларитромицин в этом случае имеет четкую дозозависимую эффективность. Из 50 исследованных в данном эксперименте генериков 34 % показали меньшую скорость высвобождения активного кларитромицина при растворении по сравнению с оригинальным препаратом. Однако большинство из них уложились в нормы растворимости (80 % препарата за 30 минут), установленные Эбботт Лэбораториз для данного антибиотика. Значительное число (19 %) генериков имело превышение рекомендованного компанией Эбботт 3 %-ного лимита посторонних примесей. При этом 30 % лекарственных средств превысили 0,8 %-ный лимит по диоксиметилэритромицину А.

Достаточно большое число генерических препаратов в целом не эквивалентно оригинальному кларитромицину in vitro. В то же время практическое значение этих данных нуждается в уточнении при проведении сравнительных клинических испытаний [37].

Нельзя забывать о возможности приобретения и использования пациентами фальсифицированных антибактериальных препаратов, которые, по данным ВОЗ, являются самой часто подделываемой группой лекарственных средств. В частности, на первом месте в мире по частоте фальсификации стоит амоксициллин. Последствиями применения таких "лекарств" служат не только неудача антихеликобактерной терапии, разочарование больных в результатах лечения и формирование антибиотикорезистентности, но и развитие серьезных осложнений [9].

Заключение

Таким образом, благодаря своей эффективности и безопасности кларитромицин (Клацид) продолжает оставаться в России неотъемлемой составляющей антихеликобактерной терапии первой линии. Широкие перспективы применения кларитромицина в схемах как первой, так и второй линий эрадикации связаны с дальнейшей разработкой и внедрением последовательных схем терапии, которые, по-видимому, позволят преодолеть устойчивость H. pylori к данному антибиотику и повысить эффективность лечения даже в регионах с высокой антибиотикорезистентностью.

ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусов Ю.Б. Дженерики - мифы и реалии. Remedium. 2003. № 7-8. С. 4-9.
2. Дехнич Н.Н., Козлов С.Н. Кларитромицин (Клацид) - роль в эрадикации Helicobacter pylori-инфекции // Фарматека. 2007. № 13. С. 1-6.
3. Захарова Н.В. Комбинированная схема эрадикации Helicobacter pylori // Россицский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. № 3. С. 45-51.
4. Калинин А.В. Резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам и пути ее преодоления. Место Де-Нола в современных схемах эрадикационной терапии // Терапевтический архив. 2001. № 8. С. 73-75.
5. Кудрявцева Л.В. Биологические свойства Helicobacter pylori // Альманах клинической медицины. 2006. Т. XIV. С. 39-46.
6. Маев И.В., Самсонов А.А., Голубев Н.Н. и др. Опыт применения кларитромицина в семи- и четырнадцатидневных схемах эрадикационной терапии при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Лечащий врач. 2007. № 6. С. 88-89.
7. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. и др. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Рук. для практикующих врачей / Под общ. ред. В.Т. Ивашкина. М.: Литтерра, 2003. 1046 с.
8. Рачина С.А., Страчунский Л.С., Козлов Р.С. Кларитромицин: есть ли потенциал для клинического применения в XXI веке? // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2005. № 4. С. 369-392.
9. Ушакова Е.А. Проблемы фальсификации лекарственных средств: фокус на антимикробные препараты // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005. № 2. С. 167-173.
10. Borody TJ, Pang G, Wettstein AR, et al. Efficacy and safety of rifabutin-containing "rescue therapy" for resistant Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:481-88.
11. Bruce MG, Bruden PL, McMahon BJ, et al. Alaska sentinel surveillance for antimicrobial resistance in Helicobacter pylori isolates from Alaska native persons, 1999-2003. Helicobacter 2006;11(6):581-88.
12. Calvet X, Garcia N, Lopez T, et al. A metaanalysis of short versus long therapy with a proton pump inhibitor, clarithromycin and either metronidazole or amoxycillin for treating Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2002;14:603-09.
13. Chey WD, Wong BCY. American College of Gastroenterology Guideline on the Management of Helicobacter pylori Infection. Am J Gastroenterol 2007;102:1808-25.
14. De Francesco V, Margiotta M, Zullo A, et al. Prevalence of primary clarithromycin resistance in Helicobacter pylori strains over a 15 year period in Italy. J Antimicrob Chemother 2007;59(4):783-85.
15. De Francesco V, Della Valle N, Stoppino V, et al. Effectiveness and pharmaceutical cost of sequential treatment for Helicobacter pylori in patients with non-ulcer dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:993-98.
16. De Francesco V, Zullo A, Hassan C, et al.The prolongation of triple therapy for Helicobacter pylori does not allow reaching therapeutic outcome of sequential scheme: a prospective, randomized study. Dig Liver Dis 2004; 36:322-26.
17. Delgado J, Bujanda L, Gisbert P, et al. Effectiveness of a 10-day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in clinical practice. Gastroenterol 2007;132:A-112.
18. Dzierzanowska-Fangrat K, Rozynek, Celinska-Cedro D, et al. Antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in Poland: a multicentre study. Antimicrob Agents 2005;26(3):230A.
19. Fischbach LА, van Zanten S, Dickason J. Metaanalysis: the efficacy, adverse events, and adherence related to first-line anti-Helicobacter pylori quadruple therapies. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:1071-82.
20. Focareta R, Forte G, Forte F, et al. Could the 10-days sequential therapy be considered a first choice treatment for the eradication of Helicobacter pylori infection? Dig Liver Dis 2003;35(Suppl. 4):S33.
21. Francavilla R, Lionetti E, Castellaneta SP, et al. Improved efficacy of 10-day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in children: a randomized trial. Gastroenterol 2005;129:1414-19.
22. Gene E, Calvert X, Azagra R, et. al. Triple vs quadruple therapy for treating Helicobacter pylori infection: An updated meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:543-44.
23. Giannini EG, Bilardi C, Dulbecco P, et al. A study of 4- and 7-day triple therapy with rabeprazole, high-dose Levofloxacin and tinidazole rescue treatment for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:281-87.
24. Gisbert JP, Gisbert JL, Marcos S, et al. Third-line rescue therapy with levofloxacin is more effective than rifabutin rescue regimen after two Helicobacter pylori treatment failures. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1469-74.
25. Gisbert JP, Morena F. Systematic review and meta-analysis: levofloxacin-based rescue regimens after Helicobacter pylori treatment failure. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23:35-44.
26. Gustavson LE, Kaiser JF, Edmonds AL, et al. Edmonds effect of omeprazol on concentrations of clarithromycin in plasma and gastric tissue at steady state. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:2078-83.
27. Hassan C, De Francesco V, Zullo A, et al. Sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in duodenal ulcer patients: improving the cost of pharmacotherapy. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:641-46.
28. Helicobacter and Cancer Collaborative Group. Gastric cancer and Helicobacter pylori: a combined analysis of 12 case control studies nested within prospective cohorts. Gut 2001;49:347-53.
29. Isakov V, Domareva I, Koudryavtseva L, et al. Furazolidone-based triple 'rescue therapy' vs. quadruple rescue therapy for the eradication of Helicobacter pylori resistant to metronidazole. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:793-98.
30.Jafri NS, Hornung CA, Howden CW. Meta-analysis: Sequential Therapy Appears Superior to Standard Therapy for Helicobacter pylori Infection in Patients Naive to Treatment. Ann Intern Med 2008;148:923-31.
31. Laine L. It is time for quadruple therapy to be first line. Can J Gastroenterol 2003;17(Suppl. B):33B-5B.
32. Laine L, Hunt R, El-Zimaity H, et al. Bismuth-based quadruple therapy using a single capsule of bismuth biskalcitrate, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus omeprazole, amoxicillin, and clarithromycin for eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcer patients: a prospective, randomized, multicenter, North American trial. Am J Gastroenterol 2003;98:562-67.
33. Malfertheiner P, Megraud F, OMorain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection - The Maastricht III Consensus Report. Gut 2007;56:772-81.
34. Malfertheiner Р, Megraud F, OMorain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht 2 - 2000 consensus report. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:167-80.
35. Megraud F. H pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut 2004;53:1374-84.
36. Miehlke S, Hansky K, Schneider-Brachert W, et al. Randomized trial of rifabutin-based triple therapy and high-dose dual therapy for rescue treatment of Helicobacter pylori resistant to both metronidazole and clarithromycin. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:395-403.
37. Nightingale CH. A survey of the Quality of Generic Clarithromycin Product from 18 Countries. Clin Drug Invest 2005;25:135-52.
38. OMorain C, Borody T, Farley A, et al. International multicentre study efficacy and safety of single-triple capsules of bismuth biskalcitrate, metronidazole and tetracycline, given with omeprazole, for the eradication of Helicobacter pylori: an international multicentre study. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17:415-20.
39. Onder G, Aydin A, Akarca U, et al. High Helicobacter pylori resistance rate to clanthromycin in Turkey. J Clin Gastroenterol 2007;41:747-50.
40. Rinaldi V, Zullo A, Pugliano F, et al. The management of failed dual or triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:929-33.
41. Saad RJ, Schoenfeld P, Kim HM, et al. Levofloxacin-based triple therapy versus bismuth-based quadruple therapy for persistent Helicobacter pylori infection: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2006;101:488-96.
42. Saito M, YasuiFurukori N, Uno T, et al. Effects of clarithromycin on lansoprazo-le pharmacokinetics between CYP2C19 genotypes. Br J Clin Pharmacol 2005; 59:302-09.
43. Schabereiter-Gurtner C, Hirschl AM, Dragosics B, et al. Novel real-time PCR assay for detection of Helicobacter pylori infection and simultaneous clarithromycin susceptibility testing of stool and biopsy specimens. J Clin Microbiol 2004;42:4512-18.
44. Sullivan B, Coyle W, Nemec R, et al. Comparison of azithromycin and clarithromycin in triple therapy regimens for the eradication of Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 2002;97:2536-39.
45. Vaira D, Zullo A, Vakil N, et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:556-63.
46. Wong WM, Wong BC, Lu H, et al. One-week omeprazole, furazolidone and amoxicillin rescue therapy after failure of Helicobacter pylori eradication with standard triple therapies. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:793-98.
47. Zullo A, Vaira D, Vakil N, et al. High eradication rates of Helicobacter pylori with a new sequential treatment. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:719-26.