Генетические факторы

Всероссийское научное общество кардиологов. Москва 2011

16. Генетические факторы

Генетическая информация может быть поделена на три категории: семейный анамнез, фенотип и генотип. Все три типа информации важны для выявления пациентов, находящихся в группе высокого риска ИБС, которым могут быть показаны соответствующие вмешательства.

16.1. Семейный анамнез

Огромное значение семейного анамнеза как ФР ИБС установлено в большом числе исследований [223–225]. Он рассматривается как ФР в алгоритме PROCAM [226]. Риск развития ИБС повышается в 1,5–1,7 раза в случае ранней манифестации ИБС или ССЗ у родственников первой степени родства (у мужчин <55 лет и у женщин <65 лет) [227, 228]. Отягощенная наследственность по ИБС является классическим независимым ФР.

Таким образом, детальный сбор семейного анамнеза является обязательным у всех пациентов, страдающих ИБС или другими болезнями атеросклеротического генеза, а также у лиц высокого риска развития этих заболеваний.

Риск ИБС тем выше, чем ближе степень родства. Он максимален при наличии отягощенного анамнеза у родственников первой степени родства (родители, дети, родные братья и сестры), и понижается у родственников второй степени родства (бабушки и дедушки, тети и дяди) и третьей степени родства (двоюродные братья и сестры). Риск ИБС повышается по мере увеличения количества больных ИБС в семье и при более раннем возрасте манифестации ИБС у родственников.

У ближайших родственников больных с ранним развитием ИБС необходимо проводить скрининг ФР. Членам семей, в которых зарегистрировано несколько случаев ИБС, следует рекомендовать модификацию ОЖ и назначить при необходимости медикаментозную терапию для коррекции ФР [229].

16.2. Фенотипы

Фенотип (от греческого слова phainotip – являю, обнаруживаю) – совокупность характеристик, присущих индивиду на определённой стадии развития. Фенотип формируется на основе генотипа, опосредованного рядом внешнесредовых факторов. Вклад генетических факторов достаточно сильный, степень их влияния оценивается с помощью “наследуемости”. Так, уровень апопротеинов и липидов на 40–60 % зависит от генетических характеристик [230], а уровень липопротеина (а) (Лп (а)) – на 90 % (т. е. ОЖ практически не влияет на уровень его уровень) [231]. В соответствии с последним консенсусным документом [232], у пациентов с умеренным и высоким риском ССЗ рекомендуется скрининговое определение Лп (а). Эксперты проанализировали целый ряд публикаций, основанных как на эпидемиологических, так и на генетических данных, что позволило сделать вывод о независимой роли Лп (а) как ФР ССЗ (его влияние по силе сопоставимо с эффектом от курения), а полиморфизм его гена является мощным генетическим ФР [233]. В настоящее время также получены данные, свидетельствующие о умеренной и высокой значимости “наследуемости” таких маркеров как интерлейкин-6, фосфолипаза А2, внутриклеточная молекула адгезии [234, 235]

16.3. Генотипы

В настоящее время наиболее широко распространена система взглядов на развитие ИБС как мультифакториального заболевания, обусловленного сложным взаимодействием различных генетических факторов и факторов окружающей среды. Длительный латентный период, сроки клинической манифестации, течение и прогноз такого заболевания во многом зависит как от средовых, так и от генетических факторов. Сложный механизм формирования клинического фенотипа заболевания обусловлен большим количеством генов, вовлеченных в патогенез. Из 40000 генов, представленных в геноме человека, более половины уникальных генов (>25000) экспрессируется в сердечно-сосудистой системе [236]. Исходя из современных представлений о патофизиологических механизмах ИБС, выделена группа генов, нарушения структуры и функционирования которых может вносить вклад в патогенез ИБС. Гены, детерминирующие физиологический признак и вследствие полиморфизма которых может возрасти риск заболевания, называют генами-кандидатами. Это гены ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), ионных каналов, эндотелинов, каллекреинкининового пути, аполипопротеинов и ферментов метаболизма липидов и углеводов, молекул адгезии, факторов роста и гормонов, тромбоксанов, простагландинов и др.

В настоящее время широкое распространение получил ассоциативный метод исследования, основанный на формировании достаточно больших групп “случай” и “контроль” и сравнении распределения частоты аллельных вариантов полиморфных локусов у лиц с разными фенотипами.

Одним из наиболее изученных генов-кандидатов ИБС является ген ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В настоящее время описано более 10 полиморфных вариантов гена АПФ [237]. I/D полиморфизм стал использоваться как маркерный для изучения роли гена АПФ в детерминации риска мультифакториальных заболеваний. Отличительной чертой АПФ является то, что он играет ключевую роль в огромном количестве физиологических и патологических реакций, происходящих в организме человека. Установлены ассоциации полиморфизма гена АПФ с развитием гипертрофии миокарда при физических тренировках [237], рестенозированием после стентирования [238], с ремоделированием миокарда после ИМ [239], выживаемостью больных с застойной СН [240], с развитием диабетической нефропатии и ретинопатии [241] и с риском развития ИБС у курильщиков [242].

Списки потенциальных генов заболевания могут включать десятки и сотни наименований. Сложность проблемы состоит в отборе наиболее значимых, “главных” генов заболевания, но в настоящее время эта область очень интенсивно исследуется.

16.4. Наследственные синдромы

Существует ряд редко встречающихся тяжелых наследственных дислипидемий, ассоциированных с повышенным риском ИБС. Для выработки оптимальной диагностической и терапевтической стратегии необходима комплексная оценка фенотипических и генетических факторов.

Семейная гиперхолестеринемия – заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленное дефектом гена рецептора ХС-ЛНП [243]. Всего в мире описано более 700 мутаций этого гена, однако в пределах одной страны встречается значительно меньшее их количество [244, 245]. Заболевание диагностируется у 5–10 % лиц с ранней ИБС (до 55 лет) [246]. Поскольку диагностические уровни ХС у пациентов с семейной и несемейной гиперхолестеринемиями перекрещиваются, предполагается, что генетическое тестирование может играть важную диагностическую роль. В виду высокого риска ранней ИБС при выявлении семейной гиперхолестеринемии пациентам, начиная с молодого возраста, должна быть назначена агрессивная терапия статинами и рекомендованы меры по изменению ОЖ. Целесообразно выполнение каскадных генетических тестов у родственников.

Семейная комбинированная гиперлипидемия – это заболевание, имеющее полигенной характер наследования и встречающееся чаще, чем семейная гиперхолестеринемия [247]. В настоящее время нет убедительных данных в пользу каскадного генетического тестирования для выявления членов семьи с данной патологией. Пациентам с семейной комбинированной гиперлипидемией показаны ХС-снижающая терапия и коррекция ОЖ.

Синдромы семейного дефицита ХС-ЛВП встречаются редко, но имеют важное клиническое значение. Низким считается уровень ХС-ЛВП <35 мг/ дл (<0,9 ммоль/л), что может быть обусловлено дефектами генов аполипопротеина-А1, АТФ-связывающего кассетного транспортера типа А1 (ABCA1) или лецитина (холестеринацилтрансферазы (LCAT)) [227, 248, 249]. Для диагностики необходим комплекс сложных биохимических тестов с целью подтверждения функционального значения мутаций генов-кандидатов. Медикаментозная коррекция затруднена в виду ограниченности возможностей терапевтического влияния на уровень ХС-ЛВП.

16.5. Фармакогенетика

В настоящее время получено недостаточно данных о перспективах использования знаний о генетических особенностях индивидуумов и применении лекарственных препаратов или профилактики их серьезных побочных эффектов. Наиболее значимые результаты были получены при изучении пациентов с низким ответом при приеме правастатина [250]. У лиц, несущих определенный гаплотип гена HMG CoA редуктазы (7 % населения), при приеме правастатина отмечается меньшее снижение уровня ХС (на 14 % против 19 %). Однако, эффект достигался простым повышением дозы статина, что, в целом, и не имело выраженного клинического значения. В настоящее время, самым ярким примером, позволяющим избегать тяжелых побочных эффектов лекарственных препаратов, является определение генотипа цитохрома CYP2C9 при назначении варфарина. Гетерозиготам по данному локусу (>20 % населения) для поддержания оптимального антикоагуляционного эффекта требуется меньшая доза варфарина, а у гомозигот (встречаются довольно редко) обычная доза варфарина может вызвать серьезное кровотечение [251]. В настоящее время активно изучаются генетические особенности пациентов при приеме клопидогреля.

Предыдущий раздел | Содержание | Следующий раздел

Комментарии