Бактериальная иммунокоррекция при хроническом бронхите и хронической обструктивной болезни легких
Статьи Опубликовано в журнале:Атмосфера. Пульмонология и аллергология" N1-2005, с.35-38.
Шмелев Е.И., профессор, руководитель отдела пульмонологии Центрального НИИ туберкулеза РАМН, Москва.
Хронический бронхит (ХБ) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - наиболее распространенные хронические заболевания органов дыхания. Их общей чертой является наличие хронического рецидивирующего воспаления бронхиальной стенки.
Для ХБ характерно относительно доброкачественное течение, когда на протяжении многих лет больные могут в периоды ремиссии сохранять высокое качество жизни. Основным омрачающим фактором у них являются инфекционные обострения. ХОБЛ, напротив, характеризуется неуклонным прогрессированием, когда даже вне обострения происходит нарастание бронхиальной обструкции, присоединение осложнений, и больные постепенно утрачивают трудоспособность [1-3].
Микроорганизмы в патогенезе ХОБЛ
Прогрессирующий характер ХОБЛ предполагает неуклонное ослабление естественных защитных систем органов дыхания, что создает благоприятные условия для инфицирования респираторной системы. Главным условием участия микроорганизмов в патогенезе ХОБЛ является их колонизация. Колонизации бактерий в респираторном тракте способствуют ослабление мукоцилиарного транспорта, повреждение целостности бронхиального эпителия, нарушения местного и системного иммунитета, факторы инвазивности микроорганизмов, курение, длительное применение ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС).
Адгезия бактерий - первый этап колонизации. Важным условием колонизации служит нарушение мукоцилиарного транспорта - обязательный компонент патогенеза ХОБЛ, возникающий под влиянием факторов риска и, прежде всего, курения. Однако и сами бактерии вносят существенный вклад в формирование мукоцилиарной недостаточности за счет факторов инвазивности: экзоэнзимов, эластаз, фосфолипазы, пигментов, IgA протеазы, цилиостатического фактора, нейраминидазы. Под действием этих факторов нарушается опсонизация бактерий, что ведет к дефектам фагоцитоза, подавлению мукоцилиарного клиренса и в итоге к усилению адгезии.
В результате адгезии бактерий к эпителиальным клеткам (клетки мерцательного эпителия, бокаловидные и базальные клетки) происходит их повреждение с обнажением трансмембранных гликолипидов и гликопротеинов, служащих рецепторами адгезии для бактерий (как и компоненты экстрацеллюлярного матрикса - ламинин, I и IV типы коллагена, фибронектин, являющиеся важными составляющими репаративного процесса.
Взаимоотношение колонизирующих микроорганизмов с местными и системными факторами защиты таково, что иммунный ответ на персистирующую инфекцию не в состоянии эффективно элиминировать инфекционные агенты, а лишь в определенной мере ограничивает безудержный рост бактериальной популяции. Основными местными факторами защиты, ответственными за ограничение пролиферации бактерий, являются секреторный иммуноглобулин А (sIgA), лизоцим и лактоферин бронхиального секрета. Иммунный ответ на бактерии нарушен вследствие иммуносупрессивных влияний факторов риска ХОБЛ и некоторых лекарственных средств. В частности, накоплено достаточно данных, подтверждающих повышенную колонизацию бактерий в респираторном тракте при длительной терапии ИГКС Другими словами - относительная иммунная недостаточность - важное условие персистенции и пролиферации бактерий в респираторном тракте.
Персистирующие микроорганизмы, действуя практически на все клетки респираторного тракта, запускают целый каскад реакций с выделением большого числа провоспалительных медиаторов и хемоаттрактантов, поддерживающих хроническое воспаление.
Одно из важнейших последствий колонизации микроорганизмов - привлечение нейтрофилов в респираторную систему и их активация. Нейтрофилы, в кооперации с другими эффекторными клетками играющие ключевую роль в патогенезе ХОБЛ, в полной мере проявляют свой деструктивный потенциал, формируя эмфизему легких, перибронхиальный фиброз и способствуя метаплазии эпителия. Это основные факторы, обусловливающие нарастание необратимой бронхиальной обструкции и хронической дыхательной недостаточности при ХОБЛ. Таким образом, персистенция микроорганизмов поддерживает хроническое воспаление не столько непосредственно, сколько через активацию клеток эффекторов: нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток.
Дополнительно бактериальная и вирусно-бактериальная инфекция способна повышать потребность в 2-агонистах и холинолитиках за счет ингибирования соответствующих рецепторов.
Исходя из концепции о том, что ХОБЛ является хроническим воспалительным процессом с неуклонным прогрессированием и утратой обратимого компонента бронхиальной обструкции, можно определить место инфекционных агентов в этом процессе в виде схемы (рисунок), из которой следует, что персистенция микроорганизмов является обязательной составляющей патогенеза и даже вне обострения участвует в прогрессировании ХОБЛ, в основном путем активации эффекторных клеток воспаления.
Иммунокоррекция при ХОБЛ
Эти положения стали предпосылкой для систематического применения вакцинации, что нашло воплощение в международных рекомендациях GOLD, где вакцинация вошла в обязательный перечень лечебных мероприятий на всех стадиях ХОБЛ [1].
На сегодняшний день при ХОБЛ с позиций медицины доказательств рекомендуется ежегодная противогриппозная вакцинация, которая на 50% сокращает число серьезных осложнений. Бактериальные вакцины также оказывают положительное действие, и сейчас происходит накопление фактического материала для их систематического применения, а применение пневмококковой вакцины при ХОБЛ уже включено в стандарты Американского торакального общества.
Вакцинация, с одной стороны, обеспечивает профилактику обострений ХБ и ХОБЛ, а с другой - оказывает противовоспалительное действие в периоде ремиссии вследствие подавления колонизации микроорганизмов и каскада воспалительных реакций.
Многочисленные исследования иммунокорригирующей терапии хронических респираторных заболеваний установили несомненную целесообразность ее использования, причем особое место отводится вакцинам. Вакцинация обладает двояким действием: неспецифическим и специфическим. Неспецифический механизм заключается в стимуляции фагоцитарной активности макрофагов и нейтрофилов, а также секреции лактоферина, лизоцима, интерферона и других факторов антибактериальной защиты, что повышает защитный потенциал респираторной системы независимо от антигенных характеристик микроорганизмов. Специфический механизм состоит в активации факторов гуморальной и клеточной защиты против микроорганизмов, входящих в состав вакцины. Среди факторов гуморальной защиты особая роль принадлежит секреторному IgA, обеспечивающему контроль за колонизацией микроорганизмов на слизистой.
В настоящее время для профилактики и лечения респираторных инфекций используются преимущественно поливалентные вакцины, состоящие из компонентов нескольких наиболее часто встречающихся в респираторном тракте микроорганизмов. Их условно можно разделить на вакцины, обладающие преимущественным воздействием на системный иммунитет (бронхомунал, рибомунил, рузам, поликомпонентная вакцина ВП.4), и вакцины преимущественно местного действия (ИРС 19, имудон и др.). Топические вакцины отличаются влиянием в первую очередь на бронхоассоциированную систему иммунитета с быстрым улучшением фагоцитарной активности альвеолярных макрофагов и синтеза sIgA, что делает целесообразным их применение даже в период обострения респираторной инфекции (в сочетании с антибактериальными препаратами).
ИРС 19
Особое место среди препаратов преимущественно местного действия для лечения респираторной инфекции занимает ИРС 19, который содержит лизаты штаммов наиболее распространенных возбудителей инфекций верхних и нижних дыхательных путей (Streptococcus pneumoniae типов I, II, III, V, VIII, XII, Haemophilus influenzae type B, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Acinetobacter calcoaceticus baumannii variety, Moraxella catarrhalis, Neisseria subflava flava variety, Neisseria subflava perflava variety, Streptococcus pyogenes group A, Streptococcus dysgalactiae group C, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Streptococcus group G). Большое число микроорганизмов, включенных в вакцину, позволяет наряду с неспецифической реактивностью восстанавливать и специфическую реактивность к широкому спектру возбудителей. Очень важная особенность ИРС 19 - местное (интраназальное) применение, что позволяет ограничить модификацию препарата при системном метаболизме. Кроме того, системный путь введения уменьшил бы проникновение препарата в зоны хронического воспаления в связи с нарушениями микроциркуляции в них ИРС 19 выпускается во флаконе с аэрозолем (20 мл, 60 доз), в качестве пропеллента используется азот.
Входящие в состав ИРС 19 лизаты возбудителей абсолютно непатогенны. Мобилизация защитных механизмов происходит буквально через несколько минут после попадания препарата на слизистую оболочку верхних дыхательных путей. При этом ИРС 19 образует на ее поверхности тонкий равномерный слой, что создает оптимальные условия для действия препарата. Местная иммунологическая эффективность ИРС 19 обеспечивается возрастанием количества иммунокомпетентных клеток в слизистой оболочке и уровня специфических sIgA, которые препятствуют фиксации микроорганизмов на поверхности слизистой оболочки. Неспецифическое действие реализуется за счет активации фагоцитоза, осуществляемого макрофагами, повышения уровня лизоцима и опсонинов, активации комплемента и индукции выработки интерферона.
В исследованиях, проведенных в России и за рубежом, ИРС 19 изучался прежде всего с точки зрения его местной иммунологической эффективности.
Весьма примечателен опыт применения ИРС 19 в педиатрической практике, который помимо протективного и лечебного действия характеризует и его безопасность.
Профилактическое действие ИРС 19 в отношении интеркуррентных респираторных заболеваний изучалось у детей с бронхиальной астмой (БА) [4]. Под наблюдением находилось 30 детей с атопической БА в возрасте 3-15 лет, у которых частота острых респираторных инфекций составляла в среднем 6,5 ± 0,5 в год. ИРС 19 назначали эндоназально по 2 дозы в сутки в течение 30 дней, лечение проводилось на фоне базисной терапии кромонами или ИГКС в зависимости от тяжести БА. Контрольную группу составили 10 детей с БА, получавших только базисную терапию. Применение ИРС 19 способствовало достоверному снижению частоты инфекций верхних дыхательных путей в 3 раза и их продолжительности - в 1,8 раза (р < 0,001). На фоне лечения ИРС 19 отмечалось повышение уровня sIgA в слюне, а также снизилась частота выявления в составе микрофлоры верхних дыхательных путей патогенных бактерий (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae). Авторы полагают, что терапевтический эффект ИРС 19 в значительной мере опосредуется на уровне изменений микробиоценоза верхних дыхательных путей. Сходные результаты получены и в исследовании [5].
Эффективность применения ИРС 19 для профилактики острых респираторных инфекций исследовали у детей, находящихся в детских домах [6]. Из 80 детей, прошедших курс профилактики, заболели лишь 26, в то время как из 80 детей группы сравнения заболели 78. Экономическая польза от применения препарата в исследованной группе оценивается в 19,2 тыс. рублей.
Имеется опыт применения ИРС 19 у 100 пациентов с обострением ХБ и БА [7]. Включение ИРС 19 в комплексную терапию обострений ХБ и БА позволило сократить их длительность почти на 20%, а также уменьшить потребность в антибиотиках. Дополнение лечебного курса ИРС 19 профилактическим приводило к удлинению ремиссии у этих пациентов почти на 2 мес.
На ограниченном контингенте больных с острым бронхитом и обострениями ХОБЛ, связанными с острой респираторной инфекцией, показано, что клиническое улучшение при лечении ИРС 19 отмечалось на 7-10.й день от начала терапии [8]. Применение ИРС 19 в ранние сроки заболевания приводило к абортивному течению острой респираторной инфекции, что обусловлено быстрой активацией местного иммунитета. Авторы считают, что ИРС 19 может с успехом применяться для лечения острых респираторных инфекций, в том числе и при обострениях ХОБЛ, особенно при раннем назначении препарата.
На основании проведенной клинико-экономической оценки эффективности ИРС 19 были сделаны следующие выводы [9]. ИРС 19 при включении в схемы лечения обострений ХБ и БА дает экономический эффект за счет сокращения периода нетрудоспособности (в среднем более 500 руб. на 1 больного). На 1 рубль, вложенный в назначение ИРС 19, экономический эффект составляет 2,3 руб. ИРС 19 позволяет существенно уменьшить потребность в назначении антибиотикотерапии и затраты на ее проведение (расчеты, произведенные по коамоксициллину, показывают, что экономия составляет 5,1-10,2 тыс. руб. на 100 больных). Учитывая полученные результаты, ИРС 19 рекомендуется как иммунокорректор, удовлетворяющий критерию стоимость/эффективность, для включения в схемы профилактики острых респираторных инфекций, лечения синуситов, лечения и профилактики обострений ХБ и БА.
Социальное значение препарата ИРС 19 заключается еще и в том, что он позволяет уменьшить антибиотический прессинг, снизить вероятность появления штаммов возбудителей со сниженной чувствительностью к антибиотикам, уменьшить частоту аллергических и других нежелательных эффектов антимикробных препаратов.
Приведенные результаты применения ИРС 19 при различных вариантах респираторной инфекции демонстрируют потенциал, который может с успехом использоваться в комплексном лечении больных ХБ и ХОБЛ, причем следует отдельно рассматривать терапию в стабильную фазу и в фазу обострения.
В фазе обострения применение ИРС 19 ведет к быстрому улучшению фагоцитоза и других компонентов неспецифической резистентности к инфекции, что в сочетании с адекватной антибактериальной терапией улучшает конечный результат лечения. Немаловажным фактором действия ИРС 19 в этой ситуации становится компенсация иммунной недостаточности, вызываемой антибиотикотерапией. Клинически это проявляется стабилизацией ремиссии и сокращением продолжительности инфекционных обострений. Важным аргументом для использования ИРС 19 в фазе обострения ХБ и ХОБЛ служит безопасность препарата, продемонстрированная даже у детей.
Весьма заманчивым представляется применение ИРС 19 у больных ХОБЛ в стабильном состоянии. Наряду с профилактикой обострений (что показано в ряде исследований), ИРС 19 благодаря способности ограничивать колонизацию микроорганизмов в респираторном тракте может вызывать и противовоспалительный эффект, что с учетом обсуждавшихся патогенетических связей может влиять на прогрессирование заболевания. Проведение соответствующих контролируемых исследований позволит определить вклад ИРС 19 в лечение на каждой из стадий ХОБЛ. Тем не менее личный опыт автора и приведенные литературные данные демонстрируют целесообразность использования препарата в лечении ХБ и ХОБЛ.
Список литературы
