Применение препарата импаза в лечении эректильной дисфункции у мужчин
СтатьиПособие для врачей Под редакцией Е. Б. Мазо и В. И. Петрова. Москва 2004
Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Российская академия медицинских наук
Волгоградский государственный медицинский университет
Российский государственный медицинский университет
Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова
Аннотация
Пособие имеет целью ознакомить широкий круг врачей с результатами применения отечественного препарата импаза, предназначенного для лечения эректильной дисфункции (ЭД) у мужчин.
Представлены основные сведения об этиологии и патогенезе ЭД, о существующих подходах к лечению ЭД; о составе, фармакологической активности и механизмах действия, клинической эффективности импазы при ЭД различной этиологии.
Препарат импаза содержит сверхмалые дозы антител к эндотелиальной синтазе оксида азота (eNOS) и используется перорально. Данные доклинических и клинических исследований указывают на патогенетический характер действия импазы, включающий восстановление (повышение) уровня выработки оксида азота эндотелием, нарушенной при ЭД.
Эффективность и безопасность импазы в лечении ЭД различной этиологии подтверждена в соответствии с принципами доказательной медицины. Наиболее эффективным является длительное курсовое введение препарата. По механизму действия, профилю терапевтической активности и безопасности, влиянию на андрогеновый статус импаза отличается от всех существующих методов фармакотерапии ЭД.
Импаза по эффективности в целом несколько уступает пероральным ингибиторам фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5), однако превосходит их по безопасности и фармакоэкономическим показателям. Импаза практически не имеет противопоказаний и в случае монотерапии может быть применена у лиц, принимающих органические нитраты.
Высокая эффективность препарата у пациентов с преобладанием психогенных факторов ЭД и с сосудистой артериальной ЭД, а также благоприятное сочетание с нитратами у больных ишемической болезнью сердца позволяют рекомендовать импазу в качестве средства "первой линии" в лечении ЭД у этих групп пациентов.
С учетом результатов клинических исследований разработан алгоритм ведения больного с ЭД, включающий комбинированное применение импазы с ингибиторами ФДЭ-5, что позволяет добиться более чем 90-процентной эффективности результата лечения ЭД, снизить частоту побочных эффектов ингибиторов ФДЭ-5 и общую стоимость терапии.
Содержание
1. Введение
1.1. Определение, эпидемиология, этиологическая структура эректильной дисфункции
1.2. Ключевые механизмы эректильной функции и факторы патогенеза ЭД. Обзор существующих подходов к лечению ЭД
2. Описание препарата импаза
2.1. Инструкция (информация для потребителей) по медицинскому применению препарата
2.2. Результаты экспериментального исследования фармакологической активности и механизмов действия импазы
2.3. Исследование клинической эффективности и безопасности импазы при ЭД
2.4. Сравнительное исследование клинической эффективности моно- и комбинированной терапии ЭД импазой и различными ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа
3. Эффективность использования импазы при ЭД
3.1. Эффективность лечения - данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования
3.2. Безопасность применения импазы при лечении ЭД
3.3. Дополнительные аспекты действия препарата: эффективность в различных возрастных группах
3.4. Дополнительные аспекты действия препарата: эффективность в зависимости от патогенетического варианта ЭД
3.5. Результаты проспективной оценки эффективности импазы
3.6. Влияние применения импазы на общий уровень тестостерона (ТС) в сыворотке пациентов с ЭД
3.7. Результаты сравнительного исследования эффективности моно- и комбинированной терапии импазой и ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа
4. Место и роль импазы в лечении ЭД
5. Список литературы
Список сокращений:
eNOS Эндотелиальная N0 синтаза
N0 Оксид азота
ИБС Ишемическая болезнь сердца
МИЭФ Международный индекс эректильной функции
САД Систолическое артериальное давление
СМД Сверхмалые дозы
ТС Тестостерон
ФДЭ-5 Фосфодиэстераза 5 типа
цГМФ Циклический гуанозинмонофосфат
ЭД Эректильная дисфункция
1. Введение
1.1. Определение, эпидемиология, этиологическая структура эректильной дисфункции
Эректильная дисфункция (ЭД) определяется как "стойкая неспособность достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для выполнения полового акта (удовлетворительной сексуальной активности)" (NIH Consensus Development Panel..., 1993; Wespes E, et ai, 2002) или шире: как "неспособность достижения и поддержания эрекции, необходимой для удовлетворения сексуальных партнеров" (Лоран О.Б. и соавт., 1998).
ЭД является широко распространенной медицинской, психологической и социальной проблемой: по некоторым оценкам, к 2025 году во всем мире число мужчин с ЭД может превысить 300 миллионов (AytalA, etai, 1999), примерно 70% мужчин с ЭД не получают никакого лечения (Kubin M, et ai, 2003).
ЭД является частым симптомом многих хронических соматических и психических заболеваний. Эпизоды ЭД могут сопутствовать острым заболеваниям и встречаются у практически здоровых мужчин. В развитие стойкой ЭД вносят вклад факторы риска, связанные с образом жизни - курение, употребление наркотиков, злоупотребление алкоголем, гиподинамия. Ятрогенная ЭД может развиваться на фоне применения ряда лекарственных средств. Классификация и наиболее распространенные причины ЭД приведены в табл. 1.
Таблица 1.
Классификация и наиболее распространенные причины эректильной дисфункции (по Lue T.F., 2000).
| Вариант эректильной дисфункции | Наиболее частые заболевания | Ведущий механизм |
| Психогенная | Тревожные состояния, депрессии, проблемы межличностных отношений, хронический психологический стресс, страх неудачи | Снижение либидо; недостаточная или нарушенная выработка оксида азота в ЦНС |
| Нейрогенная | Инсульт, болезнь Альцгеймера, травма спинного мозга; травмы и операции на органах таза, диабетическая нейропатия; рассеянный склероз | Недостаточность центральных и/или периферических N0-ергических механизмов инициации эрекции; прерывание афферентных и/или эфферентных путей, участвующих в эрекции |
| Гормональная | Первичный и вторичный гипогонадизм; гиперпролактинемия; гипертиреоз | Снижение либидо и недостаточность центральной и/или периферической выработки N0 |
| Сосудистая (артериальная веноокклюзионная) | Атеросклероз; артериальная гипертензия; диабетическая ангиопатия | Снижение артериального притока или (эндотелиальная дисфункция), недостаточность веноокклюзии |
| Кавернозная | Травма полового члена; болезнь Пейрони; кавернозный фиброз | Фиброз белочной оболочки или кавернозной ткани |
| Лекарственная | Гипотензивные средства, антидепрессанты, Антиандрогены, Алкоголь, Курение | Подавление центральных механизмов эрекции Снижение либидо Алкогольная нейропатия Эндотелиальная дисфункция |
| При других системных заболеваниях | Хроническая почечная недостаточность; сахарный диабет; ишемическая болезнь сердца | Обычно многофакторная нейральная и сосудистая дисфункции |
Рост частоты и тяжести ЭД с возрастом обусловлен как возрастанием вклада всех перечисленных факторов, так и вторичным гипогонадизмом, наиболее ярко проявляющимся в период андропаузы (Лоран О.Б., Сегал А.С., 1999).
1.2. Ключевые механизмы эректильной функции и факторы патогенеза ЭД Обзор существующих подходов к лечению ЭД
ЭД как многофакторное заболевание часто служит наиболее ранним симптомом и ценным диагностическим маркером ряда соматических и психических расстройств (Heruti RJ, et ai, 2004; Burchardt M, et ai, 2001). У большинства пациентов ЭД носит смешанный характер (в частности, психогенная составляющая возникает в случаях органической ЭД), поэтому целесообразнее говорить о преобладании того или иного варианта заболевания. Выявлена высокая коморбидность ишемической болезни сердца, депрессии и ЭД (Roose SP, 2003; Tan RS, Pu S3, 2003), поэтому у пациентов старше 40 лет с преобладанием психогенной ЭД необходимо проводить целенаправленный диагностический поиск фонового заболевания.
В свою очередь, у пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами, сердечно-сосудистыми, другими соматическими заболеваниями, урологическими заболеваниями в настоящее время считается обоснованным целенаправленное выявление ЭД с использованием сокращенного опросника (Kloner RA, et ai, 2003; Heruti RJ, et ai, 2004; Day D, et ai, 2001).
Механизмы, играющие ведущую роль в патогенезе большинства вариантов ЭД, объединяет общее звено: NO-зависимое расслабление гладкомышечных клеток кавернозной ткани, которое определяет гемодинамические изменения в половом члене во время эрекции и в фазе ригидности (Andersson K.E., 2001).
Приведенные в табл.1 данные указывают на то, что функциональная недостаточность регуляторного пути N0 синтаза- N0-гуанилатциклаза-цГМФ является общим звеном для большинства вариантов ЭД.
Значительный прогресс в понимании физиологии и патофизиологии мужской сексуальной функции, разработка новых методов исследования, а также появление пероральных средств фармакотерапии ЭД создали предпосылки для дифференцированного и высокоэффективного лечения пациентов с этим состоянием.
Важным в лечении ЭД является устранение факторов риска, роль которых доказана (диета, курение, недостаточная физическая активность и др.), а также терапия основного заболевания.
Заместительную терапию андрогенами при гипогонадизме назначаютлишь после исключения гипофизарных/ гипоталамических причин андрогенной недостаточности. К абсолютным противопоказаниям к лечению андрогенами относят рак простаты и молочной железы, к относительным -доброкачественную гиперплазию простаты, ночное апноэ, периферические отеки, эритроцитоз (Guay AT, et ai, 2003). У молодых пациентов с травмой таза или промежности хорошие результаты (60-70%) дает операция реваскуляризации (Wespes E, et at., 2002).
При отсутствии показаний к специфическому лечению ЭД Европейская урологическая ассоциация рекомендует придерживаться этапного подхода (Wespes E, etai, 2002; Lue T.F., 2000).
К средствам "первой линии" лечения ЭД относят: пероральные ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5), апоморфин, вакуум-констриктивные приспособления, психотерапию. К средствам "второй линии" лечения ЭД относят трансуретральное или внутрикавернозное введение вазоактивных препаратов (простагландин Е1, фентоламин, вазоинтестинальный полипептид, папаверин). Средством "третьей линии" является протезирование полового члена. Каждый из подходов имеет свои преимущества и ограничения, которые определяют широту их применения.
Отношение врачей и пациентов к возможности лечения ЭД кардинально изменилось после внедрения в широкую практику селективных ингибиторов ФДЭ-5. "Мишенью" ингибиторов ФДЭ-5 является обмен циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в кавернозной ткани, концентрация которого при эрекции возрастает в результате NO-зависимой активации гуанилатциклазы. Таким образом, в присутствии ингибитора ФДЭ-5 происходит усиление внутриклеточной передачи естественного сигнала от N0. Влияние этих препаратов на продукцию N0 и процессы более "высокого порядка" при ЭД пока не доказано. Ингибиторы ФДЭ-5 в настоящее время служат "золотым стандартом" лечения ЭД. В ряде случаев (при психогенной ЭД) они позволяют получить стойкое восстановление эректильной функции, однако в целом ингибиторы ФДЭ-5 относятся к симптоматическим средствам.
Введение в схему комплексной терапии пациентов средств лечения ЭД обосновано тем, что ЭД значительно влияет на качество жизни (Latini DM, et ai, 2002; Wagner G, et ai, 2000), а восстановление эректильной функции повышает качество жизни (Seidman SN, et ai, 2001; Kandeel FR, et ai, 2001).
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в последние годы в лечении ЭД, остается ряд недостаточно решенных проблем. В частности, до 25% пациентов рефрактерны к пероральным ингибиторам ФДЭ-5 - наиболее эффективным средствам фармакотерапии ЭД (Padma-Nathan H, et ai, 1998). В ряде случаев пациенты вынуждены отказываться от лечения из-за нежелательных лекарственных реакций. Ингибиторы ФДЭ-5 противопоказаны больным, получающим донаторы окиси азота или нитраты в любых формах -средства базисной терапии ишемической болезни сердца (стенокардия напряжения, функциональный класс 2 и выше). Следует отметить, что при ИБС в большинстве случаев выявляется и ЭД. Таким образом, в Российской Федерации пациенты, страдающие этим одним из наиболее широко распространенных заболеваний, практически не имеют возможности применять высокоэффективные пероральные средства лечения ЭД. В Российской Федерации возможности применения ингибиторов ФДЭ-5 ограничены и по экономическим причинам. Так, рыночная стоимость однократной дозы ингибиторов ФДЭ-5, зарегистрированных в РФ, составляет 50-80% официального минимального размера оплаты труда.
Приведенные факты указывают на реальную потребность в новых эффективных и безопасных лекарственных средствах, которые могли бы расширить возможности современной терапии ЭД.
Как уже было отмечено, большинство вариантов ЭД объединяет общее звено -функциональная недостаточность NO-зависимых процессов, ответственных за реализацию эректильной функции. Эти процессы не только являются ключевыми для периферических звеньев, но и принимают активное участие в центральных механизмах эрекции - прежде всего, на уровне паравентрикулярного ядра гипоталамуса. Кроме того, нейрональная и эндотелиальная NOS являются взаимно дополняющими источниками N0 как в ЦНС, так и в кавернозной ткани (Andersson K.E., 2001). Именно поэтому восстановление адекватной выработки N0 как в кавернозной ткани, так и в ЦНС может обеспечить восстановление нормальной эректильной функции при различных формах ЭД.
Одним из наиболее перспективных направлений современной фармакологии является разработка лекарственных средств на основе антител (Nabel GJ., 2004). В течение более чем пяти лет в ряде ведущих научно-исследовательских и клинических учреждений России проводятся междисциплинарные исследования активности антител к эндогенным регуляторам, вводимых в малых и сверхмалых дозах (СМД) (Фармакология сверхмалых доз ..., 2002; 2003). Полученные данные позволили выявить ряд закономерностей в реализации биологической (в том числе и фармакологической) активности антител в СМД. На основе сверхмалых доз антител к ряду эндогенных регуляторов были созданы лекарственные препараты, обладающие высокой фармакологической активностью. Среди них -препарат импаза, разрешенный МЗ РФ к медицинскому применению в качестве средства лечения эректильной дисфункции (Р №000374/01-2001).
2. Описание препарата импаза
2.1. Инструкция (информация для потребителей) по медицинскому применению препарата
Импаза таблетки гомеопатические (Impaza) Tabulettae homoeopathicae
Регистрационный номер: Р №000374/01-2001
Описание: таблетки от белого до белого с кремоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы, с риской, с гладкой, однородной поверхностью.
Состав: аффинно очищенные антитела к эндотелиальной N0 синтезе: смесь гомеопатических разведении С12, С30 и С200.
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кальция стеарат или магния стеарат, аэросил. Масса таблетки 0,3 г.
Фармакологическая группа
Средства, регулирующие функцию мочеполовых органов. Регуляторы потенции.
Фармакологические свойства
Препарат восстанавливает или повышает эректильную функцию.
Повышая активность эндотелиальной N0 синтазы в сосудах полового члена, препарат восстанавливает адекватную выработку эндотелием оксида азота (N0) при сексуальной стимуляции, что повышает содержание в гладких мышцах уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), способствует их расслаблению и увеличивает кровенаполнение полового члена. Указанные эффекты обеспечивают достаточную по силе и продолжительности эрекцию.
За счет положительного воздействия на центральные механизмы сексуальной функции у мужчин препарат повышает либидо (половое влечение) и удовлетворенность половым актом.
Показания к применению
Препарат применяется для лечения импотенции (эректильной дисфункции). Препарат уменьшает вегетативные расстройства климактерического периода у мужчин (слабость, утомляемость, снижение физической активности, понижение либидо и др.).
Способ применения и дозы
На один прием держать таблетку во рту до полного растворения (вне связи с приемом пищи).
Варианты применения:
1. Периодический прием. Для стимулирования эрекции препарат принимается в день предполагаемой половой близости дважды: 1 таблетку за 2 часа до полового акта и 1 таблетку за 1 час до него.
2. Регулярный прием. Для стабилизации половой потенции (способности к половому акту) рекомендован лечебный курс длительностью 12 недель, в течение которого препарат принимают через день, желательно в вечернее время. Во время проведения курса при необходимости возможен дополнительный прием 1 таблетки препарата - за 1 час до полового акта.
Для терапии климактерических расстройств у мужчин также проводится 12недельный курс лечения (по 1 таблетке препарата через день).
При необходимости курсовую терапию, применяемую как для стабилизации потенции, так и лечения климактерических расстройств, возможно повторить через 4-6 месяцев.
Побочное действие
При использовании по указанным показаниям побочного действия не выявлено.
Противопоказания
Повышенная индивидуальная чувствительность к препарату. При выявлении повышенной индивидуальной чувствительности рекомендуется уменьшить частоту приема (предпочтителен прием "по требованию").
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Случаи несовместимости с другими лекарственными средствами не зарегистрированы. Не рекомендуется сочетать с лекарственными средствами, вызывающими снижение потенции.
Форма выпуска
По 10, 20 или 40 таблеток в банках полимерных, помещенных в картонную пачку.
Условия хранения
В сухом защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности Срок годности - 3 года. Условия отпуска из аптек Отпускают без рецепта врача.
Производитель
000 "НПФ "Материа Медика Холдинг"
Россия, 105064 Москва, Яковоапостольский пер., 11-13
2.2. Результаты экспериментального исследования фармакологической активности и механизмов действия импазы
Основные этапы исследования:
1. Влияние на парное половое поведение у взрослых крыс-самцов в условиях сезонного (зимнего) угнетения половой функции и у старых крыс-самцов (при однократном и курсовом пероральном введении).
2. Влияние на базальную активность регуляторного пути NOS-NO-цГМФ в кавернозной ткани взрослых крыс-самцов (при однократном и курсовом пероральном введении, препарат сравнения - силденафил per os 5 мг/кг).
3. Влияние на системную гемодинамику при однократном и курсовом введении интактным крысам (препарат сравнения - силденафил per os 10 мг/кг).
4. Влияние на систолическое артериальное давление (САД) у крыс-самцов линии НИСАГ с наследственной стресс-чувствительной артериальной гипертензией (при курсовом пероральном введении, препарат сравнения -лозартан per os 10 мг/кг в сутки).
5. Изучение острой и хронической токсичности (3 вида животных - мыши, крысы, кроли ки) (Руководство... , 2000).
6. Влияние длительного введения импазы на репродуктивную функцию (фертильность, эмбриогенез, раннее постнатальное развитие потомства).
Основные результаты экспериментального исследования.
1. Препарат импаза повышал копулятивную (эректильную) функцию и стимулировал парное половое поведение крыс-самцов в условиях как сезонного, так и возрастного угнетения репродуктивной функции (Боровская Т.Г. и соавт., 2001, 2002).
2. В отличие от силденафила, препарат импаза оказывал достоверное стимулирующее влияние на базальную суммарную активность N0 синтаз и продукцию N0 в кавернозной ткани. Влияние импазы на концентрацию цГМФ было менее выраженным, чем у силденафила (см. рис.1) (Бельский Ю.П. и соавт., 2003; Мартюшев-Поклад А.В., Эпштейн О.И., 2003).
Рисунок 1. Влияние импазы на базаяьную активность N0 синтаз, выработку N0 и концентрацию цГМФ в кавернозной ткани крыс-самцов.
Уровень внутриклеточного цГМФ (ФМ)
Уровень N0 в кавернозных телах (пмоль/г ткани) 
Активность N0 синтазы (нмоль/мин*мл)
3. При однократном введении импаза и силденафил вызывали умеренное снижение АД у интактных крыс. При введении нитроглицерина (5 мг/кг) на фоне действия импазы АД временно снижалось на 33% (на фоне действия силденафила - на 52%) (Чернышева Г.А. и соает.,2003).
4. У животных со стресс-чувствительной артериальной гипертензией 5-дневное введение импазы не приводило к достоверному снижению САД, однако гипотензивный эффект 10-дневного введения препарата был достоверным (5,9±1,2%). В группе лозартана САД снижалось на 9,8±2% (Маркель А.Л. и соавт., 2003).
5. Импаза не вызывала токсических эффектов при однократном и хроническом введении в дозах, многократно превышающих терапевтические (у 3 видов животных).
6. При длительном введении крысам-самцам импаза не вызывала нежелательного влияния на репродуктивную функцию, плодовитость и развитие потомства (Боровская Т.Г., 2003).
Заключение экспериментального исследования:
Импаза повышает копулятивную (эректильную) функцию и стимулирует половое поведение животных (самцов). Периферическое действие препарата заключается, по меньше мере, в повышении выработки N0 и общей активности регуляторного пути NOS-NO-цГМФ в кавернозной ткани.
В условиях стресс-чувствительной артериальной гипертензии препарат оказывает умеренное гипотензивное действие, проявляющееся при длительном курсовом введении. Импаза не оказывает общетоксического действия (при однократном и курсовом введении) и отрицательного влияния на репродуктивную функцию, плодовитость и развитие потомства.
Обсуждение вероятного механизма действия импазы.
Известно, что благодаря высочайшей вариабельности антигенсвязывающего (Fab) фрагмента антитела обладают способностью воспроизводить трехмерную пространственную структуру практически любого из высоко- и низкомолекулярных антигенов, существующих в природе (Jerne N.K., 1985).
При этом антитела к эндогенной функционально активной молекуле in vivo могут оказывать широкий спектр биологических эффектов - от полного ингибирования до стимуляции активности соответствующей молекулы (Полетаев А.Б., 2002). В настоящее время пересматриваются и представления о непроницаемости для антител гистогематических и клеточных барьеров. В организме естественные аутоантитела принимают активное участие в комплексной нейроиммунноэндокринной регуляции гомеостаза (Полетаев А.Б.,2002). Естественные аутоантитела давно и широко применяются в клинической практике в форме препаратов внутривенных иммуноглобулинов (например, сандоглобулин) (Buskila D., Shoenfeld Y., 1993). Специфические антитела как универсальные регуляторные молекулы обладают большим и в настоящее время недостаточно используемым терапевтическим потенциалом. Междисциплинарные исследования, проводимые в течение более чем 5 лет в ряде научно-исследовательских и клинических учреждений России, позволили выявить основные механизмы, лежащие в основе биологических и клинических эффектов сверхмалых доз антител, вводимых перорально. В частности, в присутствии антител в СМД изменяются параметры связывания in vitro больших доз антител с соответствующим антигеном (Мягкова М.А. и соавт., 2003). Антитела в СМД способны непосредственно модифицировать функциональную активность соответствующего антигена, что было показано in vitro (Эпштейн О.И. и соавт.. 2003). При введении в условиях патологического состояния антитела в СМД оказывают модифицирующее действие на соответствующий эндогенный регулятор, восстанавливая его активность и модулируя функционально сопряженные с ним процессы. При профилактическом введении антитела в СМД повышают резервные возможности соответствующей функциональной системы организма (Эпштейн О.И., 2003; Мартюшев-Поклад А.В., 2003). Учитывая приведенные данные экспериментального исследования импазы, можно предполагать, что применение препарата способствует повышению активности эндотелиальной N0 синтазы и восстановлению/ повышению выработки эндотелием N0 (т.е. улучшению эндотелиальной функции). Основные "события", связанные с применением импазы, представлены на рис. 2. При длительном введении импазы активность eNOS, предположительно, достигает индивидуального физиологического оптимума.
Рисунок 2. - Вероятный механизм действия импазы 
2.3. Исследование клинической эффективности и безопасности импазы при ЭД
Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности импазы при ЭД было проведено в 2001 -2003 г. с использованием единого протокола. В исследовании приняли участие 5 клинических центров России: кафедра клинической фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета; НИИ фармакологии при Волгоградском государственном медицинском университете; клиника урологии и оперативной нефрологии Российского государственного медицинского университета (Москва); клиника урологии им. Р.М.Фронштейна Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (Москва); Санкт-Петербургское общество урологов им. С.П.Федорова.
Описание исследования
Критерии включения. После начального клинического и лабораторного обследования в исследование включали амбулаторных пациентов в возрасте 1870 лет, находящихся в гетеросексуальных отношениях и предъявляющих жалобы на снижение эрекции; эректильная дисфункция подтверждалась с помощью Международного индекса эректильной функции (МИЭФ) (интегральный показатель "эректильная функция" от 7 до 25 баллов); пациенты давали информированное согласие на участие в исследовании.
Перед включением в исследование всем больным проводилось обследование, включающее анализ данных истории заболевания, анамнеза половой активности, анкетирование МИЭФ. Лабораторное обследование включало: общий анализ крови, общий анализ мочи, определение уровня глюкозы и креатинина в сыворотке, исследование гормонального профиля и липидного профиля.
Критерии исключения: алкоголизм; наркомания; анатомические деформации полового члена; подтвержденные эндокринные причины ЭД; неконтролируемое / декомпенсирован-ное соматическое заболевание; использование других средств лечения ЭД и препаратов, способных вызывать ЭД; неадекватность, препятствующая заполнению опросника МИЭФ; участие в других клинических испытаниях.
Схема назначения препаратов. Импазу или плацебо (таблетки для рассасывания во рту) назначали по 1 таблетке в вечернее время через день, дополнительно пациенты могли принимать 1 таблетку импазы за 1 -3 часа до предполагаемой сексуальной активности.
Оценка эффективности проводилась через 4 и 12 недель после начала терапии: пациенты отвечали на вопросы МИЭФ и вопрос общей оценки эффективности лечения. В качестве первичных критериев эффективности были выбраны: прирост интегрального показателя МИЭФ "эректильная функция" на 3 балла (критерий наличия эффекта), достижение нормального показателя "эректильная функция" (критерий полноты эффекта) и общая оценка эффективности, данная пациентом (градация отличная / хорошая / удовлетворительная / без эффекта / ухудшение).
Через 3 месяца после завершения основного исследования часть пациентов (n=18), получавших импазу (ВолГМУ, Волгоград), приняли участие в проспективной оценке эффективности препарата. В рамках дополнительного визита оценивалась выраженность ЭД (с помощью МИЭФ), проводилась субъективная оценка пациентом выраженности ЭД в течение 3 мес. после прекращения основного исследования.
Оценка безопасности: производился мониторинг нежелательных лекарственных реакций (побочных эффектов), лекарственных взаимодействий, на 4 и 12 неделе производилось клиническое обследование пациентов и оценка жизненно важных (витальных) показателей.
Оценка фармакокинетики не производилась в связи с технической невозможностью определения сверхмалых концентраций препарата.
Критерии выхода из исследования: отказ от участия в исследовании, развитие тяжелых нежелательных лекарственных реакций.
Дополнительные обследования. В клинике урологии и оперативной нефрологии РГМУ (Москва) при первом обследовании пациентов дополнительно проводился интракавернозный фармакологический тест, ультразвуковая допплерография сосудов полового члена до и после моделирования искусственной эрекции, электромиография полового члена.
В клинике урологии и оперативной нефрологии РГМУ и клинике урологии ММА им. Сеченова (Москва) перед включением в исследование, после 4 и 12 недель терапии, у пациентов проводилось исследование гормонального профиля (с использованием утренней пробы крови): тиреотропный гормон, трийодтиронин, тироксин, общий тестостерон сыворотки, пролактин сыворотки.
Характеристика групп пациентов, участвовавших в исследовании: Ход исследования. Критериям включения соответствовали 169 пациентов, из которых 30 были рандомизированы в группу плацебо, 139 - в группу импазы. В каждом центре в исследовании приняли участие от 19 до 60 пациентов. К 12 неделе из исследования выбыли 23 пациента группы плацебо (в связи с неэффективностью лечения) и 1 пациент группы импазы (в связи с нецелесообразностью дальнейшего лечения из-за полного восстановления эректильной функции). У 6 из 7 пациентов, оставшихся в группе плацебо, выявлена ЭД преимущественно психогенной природы.
Демографические данные.
Как видно из табл. 2, группы были сопоставимыми по основным показателям пациентов, за исключением преобладающей этиологии ЭД. В группе плацебо преобладали пациенты с психогенной ЭД, при которой можно ожидать максимальный положительный ответ на лечение, поэтому возможная системная ошибка исследования могла состоять лишь в завышении эффективности плацебо.
Таблица 2.
Данные пациентов, рандомизированных в группу импазы и группу плацебо (M±m).
| Показатель | Импаза (n=139) | Плацебо (n=30) |
| Средний возраст, лет (крайние значения) | 47,8±0,98 (19-69) | 47,5±1,8 (33-67) |
| Средняя длительность ЭД лет | 3,6±0,32 | 4,1±0,64 |
| Доля пациентов с ЭД преимущественно психогенной этиологии (%) | 51,1 | 73,3 |
| Средний балл показателя МИЭФ "эректильная функция" (ЭФ, максимум - 30) | 17,7±0,35 | 16,3±0,7 |
| Доля пациентов с ЭД (%): тяжелой (ЭФ <11) умеренной (ЭФ 11-16) легкой (ЭФ 17-25) | 7,2 29,5 63,3 | 10 33,3 56,7 |
2.4. Сравнительное исследование клинической эффективности моно-и комбинированной терапии ЭД импазой и различными ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа
Открытое сравнительное рандомизированное исследование эффективности различных схем пероральной фармакотерапии ЭД было проведено в клинике урологии и оперативной нефрологии Российского государственного медицинского университета (Москва).
Описание исследования
После начального клинического и лабораторного обследований в исследование включали амбулаторных пациентов в возрасте 20-75 лет, предъявляющих жалобы на снижение потенции.
Всем больным проводили обследование, включающее анализ данных истории заболевания, анамнеза половой активности, анкетирование - международный индекс эректильной функции (МИЭФ), физикальное обследование, виагра-тест, интракавернозный фармакологический тест с простагландином Е1, фармакодопплерографию сосудов полового члена с аудиовизуальной сексуальной стимуляцией до и после моделирования искусственной эрекции, электромиографию полового члена, исследование гормонов крови и выполнение стандартных лабораторных исследований (общий анализ крови, общий анализ мочи, глюкоза крови, креатинин, липидный профиль).
Все больные были разделены на 3 группы, сопоставимые по количеству больных, возрасту, предположительной этиологии, патогенезу и степени тяжести ЭД.
В первой группе (n=81) пациенты принимали виагру (силденафил, Pfizer) в индивидуально подобранной дозе, начиная со 100 мг с последующей возможностью уменьшения дозы в зависимости от эффекта, переносимости и выраженности побочных реакций, 2-3 раза в неделю в течение 6 мес. Во второй группе (n=64) больные принимали сиалис (тадалафил, Eli Lilly) - в дозе 20 мг 23 раза в неделю в течение б мес. В третьей группе (n=73) больные принимали импазу - по 1 таблетке под язык до полного рассасывания, через день в течение 6 мес.
Учитывая различный механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 (виагра, сиалис) и импазы, их комбинировали у больных с отсутствием эффекта от монотерапии или со значительно выраженными побочными эффектами (рис. 8).
В дополнительную группу вошли больные, ранее не имевшие эффекта от применения виагры и сиалиса и получавшие интракавернозные инъекции вазоактивных препаратов (п=22), а также 32 больных ЭД, ранее не получавших лечения. В этой группе пациенты получали препарат левитра. Всем им вначале была назначена левитра (варденафил, Вауег) 20 мг за 20-40 мин. до полового акта. Затем доза подбиралась индивидуально в зависимости от эффекта и переносимости, т.е. была уменьшена до 10, 5 мг или оставлена 20 мг. Курс лечения левитрой составил 3 месяца.
Эффективность лечения во всех группах оценивали по увеличению показателя "эрек-тильная функция" анкеты МИЭФ на 3 и более баллов (положительный ответ на лечение), либо по достижению величины 26 баллов (восстановление ЭФ).
3. Эффективность использования импазы при ЭД
3.1. Эффективность лечения - данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования
По способности улучшать эректильную функцию импаза достоверно превзошла плацебо (см. табл.3, рис.3). При этом, в отличие от плацебо, эффективность препарата возрастала при увеличении длительности лечения с 4 до 12 недель.
Таблица 3.
Эффективность лечения в группах импазы и плацебо по основным критериям исследования.
| Показатель | 4 недели | 12 недель | ||
| Импаза (n=138) | Плацебо (n=30) | Импаза (n=138) | Плацебо (n=7) | |
| Доля пациентов с приростом эректильной функции (ЭФ) на ? 3 балла | 68,3% * | 30% | 76,9% ** | 3,3% |
| Доля пациентов, достигших нормальной ЭФ (> 25 баллов) | 19,4% * | 6,6% | 33,8% ** | 0 |
| Доля пациентов, оценивших эффективность как "отличную" или "хорошую" | 62,6% * | 23,3% | 69,6% ** | 3,3% |
Рисунок 3. Эффективность импазы по основным критериям исследования 
По влиянию на различные компоненты эректильной функции (вопросы МИЭФ 1-5, 15) препарат импаза также достоверно превзошел плацебо (Табл. 4).
Таблица 4.
Эффективность влияния импазы и плацебо на различные компоненты эректильной функции (динамика ответов на вопросы МИЭФ) (М±т).
| Показатель | Импаза | Плацебо | |||
| Исходно | 4нед | 12нед | 4нед (n=30) | 12нед (n=7) | |
| МИЭФ 1 (частота достижения эрекции) | 3,1±0,1 | 3,8+0,1 *,# | 4,2±0,1 *,# | 3,2±0,2 | 3,0±0,3 |
| МИЭФ 2 (успешность введения полового члена) | 3,0±0,1 | 3,7±ОД *,# | 4,0±0,1 *,# | 2,9±0,2 | 2,7±0,3 |
| МИЭФ 3 (способность достигать эрекции) | 3,1+0,1 | 3,8±0,1 *,# | 4,1±0,1*,# | 2,9±0,15 | 3,2±0,3 |
| МИЭФ 4 (способность сохранять эрекцию) | 2,9±0,1 | 3,7±0,1 *,# | 3,9±0,1 | 3,0±0,15 | 3,4±0,3 |
| МИЭФ 5 (способность завершить половой акт) | 2,8 ±0,1 | 3,5±0,1 *,# | 3,8±0,1 *,# | 3,1±0,15 | 2,8±0,2 |
| МИЭФ 15 (уверенность в эрекции) | 2,5±0,1 | 3,5±0,1 *,# | 3,8±0,1 *,# | 2,7±0,2 | 2,6±0,3 |
| Эректильная функция | 17,4±0,4 | 22,1+0,3 *,# | 24,0±0,3 *,# | 17,8±0,8 | 17,9±0,7 |
Таблица отражает наиболее жесткий анализ групп по принципу "In-tention-to-treat", без учета факта выбытия из исследования 77% пациентов группы плацебо. Анализ по принципу "в соответствии с протоколом" ("per protocol") дает еще более значимое отличие от группы плацебо на 12 неделе исследования. Данные, приведенные в таблицах 3-5, указывают на эффективность препарата импаза, значительно превосходящую эффект плацебо. Достоверное улучшение выявлено по всем вопросам, входящим в интегральный показатель "эректильная функция". Импаза оказала положительное влияние не только на саму эректильную функцию, но и другие аспекты сексуальной функции пациентов с ЭД (табл.5).
Таблица 5.
Эффективность влияния импазы и плацебо на другие интегральные показатели МИЭФ (М±m).
| Показатель | Исходно | Средний прирост Импаза | Средний прирост Плацебо | ||
| 4 нед. | 12 нед. | 4 нед. (n=30) | 12 нед. (n=7) | ||
| Удовлетворенность половым актом | 8,3±0,2 | 2,0*0,2 **,# | 3,0±0,2 **,# | 0,6±0,2 | 0,7±0,9 |
| Оргазм | 6,9±0,2 | 1,0±0,1 ** ,# | 1,2±0,2 ** ,# | 0,3±0,1 | 0,14±0,4 |
| Либидо | 6,1±0,2 | 1,0±0,1 ** ,# | 1,5±0,2 ** ,# | 0,4±0,1 | 0,3±0,2 |
| Общая удовлетворенность | 5,1±0,2 | 1,6±0,2 ** ,# | 2,3±0,2 ** ,# | 0,4±0,2 | 0,1±0,4 |
3.2. Безопасность применения импазы при ЭД
В группе импазы было зарегистрировано 3 случая (2%) головных болей и 1 случай (0,7%) тошноты на первой неделе исследования, которые пациенты связали с приемом препарата. В группе плацебо - 1 случай (3,3%) головных болей. В группе импазы и плацебо не было зарегистрировано серьезных нежелательных лекарственных реакций, связанных с приемом препарата. У пациентов, принимавших лекарственное лечение основного заболевания (в том числе нитраты при ишемической болезни сердца), не зарегистрировано нежелательных лекарственных взаимодействий с импазой.
Таким образом в настоящем исследовании доказана эффективность и безопасность импазы в лечении эректильной дисфункции. При этом эффект препарата максимален при длительном курсовом введении (в течение 12 недель и более).
3.3. Дополнительные аспекты действия препарата: эффективность в различных возрастных группах
При детальном анализе данных плацебо-контролируемого исследования выявлены следующие закономерности действия препарата в различных возрастных группах (рис. 4).
Рисунок 4. Эффективность импазы у пациентов различного возраста (данные плацебо-контролируемого исследования, 12 недель)
В группе пациентов моложе 40 лет (n=31) положительный ответ на лечение был выявлен у 90% пациентов, в группе 40-49 лет (n=39) - у 77%, в группе 50-59 лет (n=48) - у 73%, в группе 60-69 лет (n=24) - у 70,8%. Нормальная эректильная функция при лечении импазой была достигнута, соответственно, у 71%, 28%, 25% и 8,3% пациентов. В группе плацебо положительный ответ отмечен лишь у 3,3% пациентов.
Таким образом, препарат эффективен у значительной доли больных ЭД во всех указанных возрастных группах. У большинства пациентов до 40 лет (в этой группе преобладает ЭД преимущественно психогенной природы) применение импазы способствует восстановлению эректильной функции. В более старших возрастных группах (при преобладании органической ЭД) импаза эффективна более чем в 2/3 случаев ЭД. Невозможность полной нормализации эректильной функции у большинства таких пациентов обусловлена, по-видимому, выраженностью органических изменений, лежащих в основе ЭД.
3.4. Дополнительные аспекты действия препарата: эффективность в зависимости от патогенетического варианта ЭД
Так как у пациентов с различными патогенетическими вариантами ЭД эффективность пе-роральной фармакотерапии различна, по результатам плацебо-контролируемого исследования был проведен детальный анализ действия импазы при различных патогенетических вариантах ЭД. В табл. б представлена характеристика анализируемых групп пациентов.
Таблица 6.
Группы пациентов с различными факторами патогенеза ЭД.
| Группа пациентов | N | Возраст |
| 1. Пациенты с венозными факторами | 11 | 51,5±2,4 |
| 2. Пациенты с нейрогенными факторами (за исключением венозных) | 15 | 53,6±0,8 |
| 3. Пациенты с артериальными факторами (за исключением венозных и нейрогенных) | 38 | 54,4±1,0 |
| 4. Пациенты со всеми органическими факторами | 68 | 53,6±0,8 |
| 5. Пациенты с преобладанием психогенных факторов ЭД | 71 | 42,3±1,5 |
Наибольшая эффективность импазы отмечена у пациентов с преобладанием психогенных факторов ЭД (см. табл. 7, рис. 5-6). Действие препарата у них развивалось быстрее, чем в остальных группах, и изменялось незначительно при удлинении срока лечения с 4 до 12 недель. Эффект импазы при психогенной ЭД может быть обусловлен влиянием как на центральные, так и на периферические звенья эректильной функции.
Таблица 7.
Влияние различных факторов патогенеза ЭД на эффективность терапии импазой.
| Фактор патогенеза | Положительный ответ на лечение, % | Хорошая / отличная оценка пациента, % | Средний прирост ЭФ (12 недель) | ||
| 4 нед | 12 нед | 4 нед | 12 нед | ||
| Венозный (группа 1) | 27,3 | 45,5 | 45,5 | 45,5 | 2,9±0,9 |
| Нейрогенный (группа 2) | 46,7 | 60 | 60 | 66,7 | 3,4±0,7 |
| Артериальный (группа 3) | 63,2 | 76,3 | 47,4 | 55,3 | 4,7±0,5 |
| Все органические факторы | 53 | 67,6 | 50 | 57,4 | 4,2±0,4 |
| Преобладание психогенных факторов | 83,1 | 85,9 | 74,6 | 80,3 | 8,6±0,6 |
Рисунок 5. Влияние различных факторов патогенеза ЭД на эффективность лечения импазой (прирост показателя «эректильная функция»).
Рисунок 6. Влияние различных факторов патогенеза ЭД на эффективность лечения импазой (положительный ответ на лечение).
У пациентов с органическими факторами ЭД действие препарата развивалось постепенно; при этом доля пациентов, отвечающих на лечение, возрастало на 10-15% при увеличении срока лечения до 12 недель. Наибольшая эффективность импазы отмечена у пациентов с преобладанием артериальных факторов ЭД, минимальная - при сосудистой венозной ЭД. Это хорошо согласуется с существующими данными о периферическом механизме действия препарата - восстановлении эндотелиальной функции.
Особого внимания заслуживает эффективность импазы у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями - артериальной гипертензией и атеросклерозом. В этой группе пациентов (n=48) положительный ответ на лечение ЭД к 4 и 12 неделе был выявлен у 56% и 69% пациентов (соответственно), а средний прирост показателя "эректильная функция" составил 3,1±0,4 к 4 неделе и 4,3±0,5 - к 12 неделе. Нормальная эректильная функция при лечении импазой на 4 и 12 неделе была достигнута у 16,7% и 18,8% пациентов (соответственно). У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получавшими импазу, не было зарегистрировано побочных эффектов и нежелательных взаимодействий с препаратами, используемыми для лечения основного заболевания (в том числе с нитратами).
По предварительным данным клинического исследования эффективности импазы при ЭД у пациентов, страдающих хронической ишемической болезнью сердца (НИИ кардиологии МЗ РФ, Саратов), курсовое применение препарата не только повышает эректильную функцию, но и способствует снижению частоты приступов стенокардии напряжения.
3.5. Результаты проспективной оценки эффективности импазы
Опрос и анкетирование с помощью МИЭФ пациентов спустя 3 месяца после завершения основного исследования дал следующие результаты.
У 44,4% пациентов курсовой прием препарата привел к стойкому устранению ЭД и необходимости в назначении лекарственных средств, улучшающих эректильную функцию. Субъективная оценка подтверждена данными МИЭФ. В эту группу вошли пациенты с наличием или преобладанием психогенных факторов ЭД.
У 33,3% пациентов прекращение приема препарата сопровождалось снижением эректильной функции, и они нуждались в продолжении лечения. При возобновлении терапии действие импазы сохранялось. В эту группу вошли преимущественно пациенты с артериальными факторам ЭД (артериальная гипертензия). Оставшиеся 22,3% пациентов не были удовлетворены лечением импазой и не предпринимали повторных попыток терапии.
В течение 3 месяцев после завершения участия в основном исследовании ни одним из пациентов не зарегистрировано событий, которые можно было бы трактовать как нежелательные лекарственные реакции.
3.6. Влияние 12-недельного применения импазы на общий уровень тестостерона (ТС) в сыворотке пациентов с ЭД
Среди 60 пациентов, у которых оценивался уровень ТС в сыворотке, 12недельный прием импазы приводил к повышению эректильной функции у 67% пациентов. Более чем 10-процентное изменение уровня общего ТС сыворотки было выявлено у 72% пациентов (у 52% - повышение, у 20% - снижение) (см. табл. 8).
Таблица 8.
Влияние импазы на уровень общего тестостерона (ТС) в сыворотке у пациентов с эректильной дисфункцией.
| Подгруппа | % больных от всей группы | средний возраст, лет | доля ответивших, на лечение, % | ТС исходно нМ | прирост ТС, % от исходного |
| 1. С улучшением эректильной функции | 67 | 53,5±0,9 | 100 | 14,9±0,8 | 14,1±4,5 |
| 2. Без улучшения эректильной функции | 33 | 53,7±0,9 | 0 | 15,1±1,3 | 7,2±4,1 |
| 3. ТС исходно <14нМ | 42 | 55,6±1,2 | 64 | 9,9±0,4 | 27,1±5,5 |
| 4. Повышение ТС к 12 нед на >10% | 52 | 55,2±1,1 | 68 | 12,7±0,7 | 30±3,8 |
| 5. Снижение ТС к 12 нед на >10% | 20 | 51,8±1,7 | 75 | 18,3±1,5 | -20,2±2,6 * |
| 6. Без изменений уровня ТС | 28 | 52,3±0,6 | 59 | 16,3±1,3 | 2,4±1,4 |
| 7. Суммарно | 100 | 53,7±0,7 (45-69) | 67 | 14,8±0,7 | 12,1±3,3 |
В группе пациентов, ответивших на лечение (группа 1), как и в группе в целом, примерно у половины отмечено достоверное повышение уровня ТС. По всем средним показателям (кроме среднего прироста эректильной функции) эта подгруппа была равнозначна суммарной группе.
В группе пациентов, у которых импаза была неэффективной (группа 2), у 50% отмечено более чем 10-процентное повышение уровня ТС. Однако средний прирост ТС и повышение либидо здесь было в 2 раза меньше, чем в группе 1. Обе группы оказались различными по этиологической структуре: здесь в 2 раза чаще присутствовали пациенты с венозными и/или нейрогенными факторами ЭД (55% против 22,5%) и в 3 раза реже - с преобладанием психогенного компонента ЭД (5% против 15%).
Относительно сниженному исходному уровню ТС (группа 3) соответствовал более низкий показатель эректильной функции. У таких пациентов частота ответа на лечение и улучшение эректильной функции были средними, а повышение ТС - максимальным (в среднем более чем на 25%). У них также было выражено улучшение оргазмической функции и либидо.
Снижение уровня общего ТС при лечении импазой (группа 5) происходило у лиц с его относительно высоким исходным уровнем (однако и исходно более низкой эректильной функцией, чем в среднем). Доля отвечающих на лечение в этой группе была выше, чем в среднем (при этом прирост эректильной функции - средний). Одновременно здесь отмечался максимальный прирост оргазмической функции, либидо и общей удовлетворенности.
Пациенты, у которых при лечении импазой не изменялся уровень ТС (группа 6), характеризовались более высокими исходными интегральными показателями оргазмической функции, либидо и общей удовлетворенности, а также уровнем ТС выше среднего. Частота выявления психогенного /психологического компонента ЭД в этой группе была в 2 раза ниже, чем в среднем. Такие пациенты несколько реже, чем в среднем, отвечали на лечение.
Более чем 10-процентное повышение уровня ТС выявлено у 6 из 7 пациентов с преобладанием психогенного компонента ЭД (85% против 52% в среднем). Полученные данные позволяют предположить влияние импазы на центральные механизмы эректильной функции и центральные звенья регуляции андрогенового статуса.
Выводы по влиянию импазы на уровень общего тестостерона
Длительное применение препарата сопровождается повышением уровня общего тестостерона в сыворотке (примерно в 50% случаев), преимущественно у пациентов с исходным относительным снижением этого показателя.
Среди пациентов с исходным уровнем общего ТС сыворотки >14 нМ этот показатель не изменяется у 50%, повышается у 20%, снижается у 30% пациентов. При этом снижение уровня ТС сопряжено с более частым положительным ответом на лечение, более выраженным (по сравнению со средним) приростом оргазмической функции, либидо и общей удовлетворенности. Причинно-следственную связь между приемом импазы и снижением уровня ТС необходимо уточнить.
Общий эффект препарата при ЭД зависит от относительного вклада центральных и периферических звеньев в нарушение эректильной функции у данного пациента. Изменение андрогенового статуса при этом, вероятнее всего, вторично по отношению к коррекции центральных звеньев эректильной функции. Таким образом, можно предполагать, что влияние импазы на андрогеновый статус опосредовано центральными звеньями регуляции биосинтеза андрогенов.
В настоящее время в клинике урологии и оперативной нефрологии РГМУ (Москва) проводится исследование влияния препарата на уровень свободного тестостерона у больных ЭД.
3.7. Результаты сравнительного исследования эффективности моно- и комбинированной терапии импазой и ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа
Характеристика групп
В основную часть исследования (группы 1-3) были включены 218 больных в возрасте 21-73 лет (58,1±13,2 г), обратившихся по поводу ЭД. Распределение больных по возрасту составило: до 35 лет - 58 больных, 35-55 лет - 69 больных, свыше 55 лет - 91 больной. Возможные этиологические факторы ЭД выявлены у 174 больных: эссенциальная артериальная гипертензия - у 81, сахарный диабет -у 27, ИБС - у 15, остеохондроз пояснично-крестцового отдела позвоночника - у 23, синдром хронической тазовой боли - у 21, после радикальных операций на органах малого таза - у 7. У 8 больных установить этиологию выявленных органических нарушений не удалось. У 36 больных была выявлена психогенная ЭД. Распределение больных по степени тяжести ЭД: легкая степень (18-25 баллов) - 74 больных (33,9%), средняя степень ЭД (11-17 баллов) - 91 больной (41,7%), тяжелая степень (10 и менее баллов) - 53 больных (24,4%). По результатам комплексного андрологического обследования ЭД являлась психогенной у 36 (16,5%), преобладание артериогенного компонента - у 87 (39,9%), вено-окклюзивного - у 54 (24,8%), нейрогенного - у 41 (18,8%).
Группы были сопоставимы по количеству больных, возрасту, предположительной этиологии, патогенезу и степени тяжести ЭД (табл. 9).
Таблица 9.
Характеристика групп пациентов в сравнительном исследовании эффективности монотерапии ЭД ингибиторами ФДЭ-5 импазой.
| Показатель | Количества больных | ||
| Виагра | Сиалис | Импаза | |
| Возраст менее 35 лет (n=58) 35-55 лет (n=69) более 55 лет (n=91) | 22 (27,2%) 26 (32,1%) 33 (40,7%) | 17 (26,5%) 20 (31,3%) 27 (42,2%) |
19 (26,0%) 23 (31,5%) 31 (42,5%) |
| Этиология Психогенная ЭД (n=36) Гипертоническая болезнь (n=81) Сахарный диабет (n=27) Остеохондроз (n=23) Синдром хронической тазовой боли (n=21) ИБС (n=15) После радикальных операций (n=7) Неустановленная этиология (n=8) | 13 (16,1%) 30 (37,0%) 10 (12,3%) 8 (9,9%) 8 (9,9%) 6 (7,4%) 2 (2,5%) 4 (4,9%) | 11 (17,2%) 24 (37,5%) 8 (12,5%) 7 (10,9%) 6 (9,4%) 3 (4,7%) 3 (4,7%) 2 (3,1%) |
12 (16,4%) 27 (37,0%) 9 (12,3%) 8 (11,0%) 7 (9,7%) 6 (8,2%) 2 (2,7%) 2 (2,7%) |
| Патогенез Психогенная (n=36) Артериогенная (n=87) Вено-окклюзивная (n-54) Нейрогенная (n=41) | 13 (16,1%) 33 (40,7%) 20 (24,7%) 15 (18,5%) 12 (18,8%) 14 (19,2%) | 11 (17,2%) 25 (39,0%) 16 (25,0%) |
12 (16,4%) 29 (39,7%) 18 (24,7%) |
| Степень тяжести легкая (n=74) средняя (n=91) тяжелая (n=53) Всего (n=218): | 27 (33,3%) 34 (42,0%) 20 (24,7%) 81 (100%) | 21 (32,8%) 27 (42,2%) 16 (25,0%) 64 (100%) |
26 (35,6%) 30 (41,1%) 17 (23,3%) 73 (100%) |
Эффективность
Общая эффективность терапии виагрой составила 77,8%, сиалисом - 81,3%, импазой -56,2%. Зависимость эффективности фармакотерапии от возраста, патогенеза ЭД, степени тяжести ЭД представлена в табл. 10.
Таблица 10.
Эффективность монотерапии ЭД ингибиторами ФДЭ-5 и импазой в зависимости различных факторов.
| Показатель | Количество больных с положительным результатом терапии | ||
| Виагра (n=81) | Сиалис (n=64) | Импаза (n=73) | |
| Возраст менее 35 лет (n=58) 35-55 лет (n=69) более 55 лет (n=91) |
21 (95,5%) 22 (84,6%) 20 (60,6%) | 15 (88,2%) 17 (85,0%) 20 (74,1%) | 16 (84,2%) 12 (52,2%) 13 (41,9%) |
| Патогенез Психогенная (n=36) Артериогенная (n=87) Веноокклюзивная (n=54) Нейрогенная (n=41) | 11 (84,6%) 25 (75,6%) 14 (70,0%) 13 (86,7%) | 10 (90,9%) 19 (76,0%) 13 (81,3%) 10 (83,3%) | 9 (75,0%) 18 (62,1%) 6 (33,3%) 8 (57,1%) |
| Степень тяжести легкая (n=74) средняя (n=91) тяжелая (n=53) Всего (n=218): | 25 (92,6%) 26 (76,5%) 12 (60,0%) 63 (77,8%) | 19 (90,5%) 22 (81,5%) 11 (68,8%) 52 (81,3%) | 20 (76,9%) 15 (50,0%) 6 (35,3%) 41 (56,2%) |
Из приведенных данных видно, что у больных моложе 35 лет эффективность виагры, сиалиса и импазы была сопоставимой. У больных старшей возрастной группы (более 55 лет) сиалис по эффективности значительно превзошел другие препараты. В этой группе преимущество по сравнению с виагрой может быть связано с потребностью таких больных в прелюдии к половой деятельности, большим значением атрибутов секса (романтическая обстановка, ужин и т.п.), а не только возможность провести собственно половой акт.
При анализе по патогенезу оба ингибитора ФДЭ-5 оказались эффективны у всех групп больных, лишь при веноокклюзивной ЭД эффективность сиалиса оказалась выше, что может быть связано с фармакодинамическими и фармакокинетическими особенностями препарата - в частности, его длительным нахождением в плазме крови. Импаза наиболее эффективна при психогенной и компенсированной и субкомпенсированной артериогенной ЭД.
При возрастании степени тяжести ЭД эффективность действия всех препаратов закономерно снижается.
При терапии импазой наступало медленное прогрессирующее нарастание эффективности с 33,2% после 1 мес. лечения до 56,2% к б мес. лечения, при этом заметные изменения наступали у 19 (26%) примерно к 3-4 мес. лечения (рис. 7). При этом больные сначала говорили об улучшении и восстановлении спонтанных эрекций, набухания и увеличения полового члена - т.е. нахождении в состоянии постоянной частичной тумесценции, а затем, после 3-4 мес. и о нормализации адекватных эрекций. Это могло быть первыми проявлениями лечебного действия импазы, что свидетельствует о постепенном накоплении эффекта и физиологичности действия препарата. Таким образом, в большинстве случаев для наступления стойкого лечебного эффекта прием импазы должен составить не менее 3-4 мес.
Рисунок 7. Эффективность импазы в зависимости от длительности лечения
По результатам исследования в дополнительной группе левитры, этот препарат оказался эффективным у 44 (81,5%) из 54 больных, в том числе у 28 (87,5%) из 32 первичных больных и у 16 (72,7%) из 22-х больных, не имевших эффекта от терапии виагрой или сиалисом. Необходимо отметить, что 19 (59,4%) первичных больных имели эффект от применения левитры в дозе 10 мг. В группе больных, не имевших эффекта от виагры или сиалиса (п=22), большинство (72,7%) успешно принимали левитру в дозе 20 мг.
Безопасность
При лечении виагрой основные побочные явления возникли после дозы 100 мг натощак: головная боль - у 11 (13,6%), покраснение лица и шеи - у 7 (8,6%), диспепсия - у 5 (6,2%), нарушения цветовосприятия - у 3 (3,7%) больных. Эти явления сохранялись в период от нескольких десятков минут до 4 ч.
При лечении сиалисом из побочных эффектов лечения отмечены: головная боль - у 8 (12,5%), диспепсия - у 6 (9,4%), покраснение лица и шеи - у 4 (6,3%), боль в спине - у 2 (3,1%) больных. Длительность побочных эффектов колебалась от нескольких часов до нескольких суток, а у некоторых больных побочные эффекты сохранялись в течение всего периода действия препарата, т.е. 36 ч и более (максимально - до 3-х суток).
Лечение левитрой в целом переносилось хорошо, эффективность и побочные эффекты не зависели от приема пищи или алкоголя. Побочные эффекты наблюдались в основном после дозы 20 мг на фоне максимальной концентрации препарата в крови (50-90 мин): головная боль - у 7 (12,9%), приливы к лицу или шее - у б (11,1%), заложенность носа - у б (11,1%), диспепсия - у 2 (3,7%) больных. Эти явления были легкой степени, сохранялись в период от нескольких десятков минут до 1,5 ч, не потребовали приема дополнительных лекарств или отмены препарата, не являлись причиной прекращения лечения. При лечении импазой не было зафиксировано ни одного побочного эффекта. Какого-либо отрицательного влияния импазы на течение основных (фоновых) заболеваний и необходимость изменения их терапии также не наблюдалось.
Схема и эффективность комбинированной терапии
План исследования и результаты представлены на рис. 8.
Рисунок 8. Схема и эффективность комбинированной терапии ЭД ингибиторами ФДЭ-5 и импазой.
В группе виагры у 18 больных монотерапия оказалась неэффективной, и в схему лечения была добавлена импаза по 1 таб. через день. Эта комбинация позволила у 8 из них получить положительный эффект. 10 больным без эффекта был назначен сиалис, который оказался эффективен у двоих. Оставшиеся 8 больных были переведены на интракаверноз-ные инъекции. Комбинированное назначение импазы и виагры у 12 больных, имевших выраженные побочные эффекты (сильная головная боль) от виагры в дозе 100 мг, позволило у 8 больных снизить дозу виагры до 50 мг, которая ранее была недостаточно эффективной, при сохранении эффективности на прежнем уровне и отсутствии побочных эффектов. Четырем больным, которым снизить дозу Виагры не удалось, в дальнейшем был успешно назначен Сиалис без каких-либо побочных эффектов.
Введение в схему терапии импазы (1 таб. через день) 12 больным, принимавшим без эффекта сиалис, дало положительный эффекту б больных. Из оставшихся б больных у одного был получен хороший эффект после приема виагры (100 мг). Другие 5 больных были переведены на терапию интракавернозными инъекциями, а в дальнейшем были включены в группу терапии левитрой.
Больные, не имевшие эффекта после применения импазы (n=32), были разделены на две группы (по 16 больных). Больным первой группы была назначена виагра, а второй - сиалис. Положительные результаты были получены на фоне приема виагры у 11 (68,7%), сиалиса -у 12 (75%) больных. Оставшимся 9 больным проводили интракавернозные инъекции.
Таким образом, комбинированное применение двух ингибиторов ФДЭ-5 и импазы позволило повысить общую эффективность пероральной терапии ЭД до
В группе левитры (рис. 9) 4 первичных больных не реагировали на монотерапию, а б больным не помогал ни один из ингибиторов ФДЭ-5. После трех неудачных попыток проведения полового акта на фоне приема левитры этим 10 больным была назначена ее комбинация с импазой (по 1 таб. через день под язык до полного рассасывания). Такая комбинация позволила получить положительный эффект к концу 3 мес. у 7 больных. Таким образом, введение импазы в схему лечения левитрой позволило увеличить общую эффективность терапии с 81,5% до 94,4%.
Рисунок 9. Схема и эффективность комбинированной терапии в группе левитры.
4. Место и роль импазы в лечении ЭД
Эффективность и безопасность импазы в лечении ЭД различной этиологии подтверждена в соответствии с принципами доказательной медицины. Наиболее эффективным является длительное курсовое введение препарата.
По механизму действия, профилю терапевтической активности и безопасности, влиянию на андрогеновый статус импаза отличается от всех существующих методов фармакотерапии ЭД.
Данные доклинических и клинических исследований указывают на патогенетический характер действия импазы при ЭД, включающий восстановление (повышение) выработки оксида азота эндотелием (ключевой процесс в реализации эректильной функции).
Патогенетический характер действия импазы объясняет относительно более медленное развитие клинического эффекта, чем у других пероральных средств лечения ЭД.
Целесообразно использовать индивидуальный подход к схеме приема препарата у конкретного пациента, с учетом всех факторов, оказывающих влияние на клинический эффект.
Высокая эффективность препарата у пациентов с преобладанием психогенных факторов ЭД и с сосудистой артериальной ЭД, а также благоприятное сочетание с нитратами у больных ишемической болезнью сердца позволяет рекомендовать импазу в качестве средства "первой линии" в лечении ЭД у этих групп пациентов.
С учетом механизмов действия импазы и пероральных ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, целесообразно сочетанное их применение для повышения клинического эффекта.
На основании результатов комбинированной терапии был сформулирован следующий алгоритм лечение больных ЭД (рис. 10).
Рисунок 10. Алгоритм ведения больного с эректильной дисфункцией.
Если больной имеет психогенную, изолированную нейрогенную (остеохондроз), компенсированную и субкомпенсированную артериогенную ЭД легкой или средней степени, молодого возраста или имеет ИБС и получает нитраты; учитывая достаточную эффективность в данной группе больных, лечение можно начинать с приема импазы. При неэффективности импазы, а также ЭД тяжелой степени или средней степени при вено-окклюзивной ЭД, показано назначение ингибиторов ФДЭ-5.
При выборе конкретного препарата необходимо учитывать сексуальные привычки больного. Если ему не важна возможность сочетания половой активности с приемом пищи или алкоголя, т.е. романтическая обстановка, ужин, другие дополнительные атрибуты секса, то ему можно назначать виагру, эффект которой ослабляется жирной пищей или алкоголем. Если эти факторы важны, то нужно выяснить, необходима ли больному возможность проведения повторных половых актов в течение суток, или утренних половых актов, если да, то препаратом выбора в таком случае станет сиалис.
Если один из ингибиторов ФДЭ-5 не помогает, то нужно будет использовать другой, а не отказываться от этого вида фармакотерапии. При недостаточной эффективности ингибиторов ФДЭ-5 необходима комбинация их с импазой. Такая комбинированная терапия также позволяет уменьшить выраженность побочных эффектов монотерапии, за счет уменьшения дозы ингибиторов ФДЭ-5, при сохранении эффективности на прежнем уровне; сохраняет шансы больного использовать терапию будущего в связи с неэффективностью существующей фармакотерапии.
После подбора терапии врач должен контролировать больного и вести динамическое наблюдение за лечением.
Целесообразно назначать импазу с первых дней лечения совместно с ингибиторами ФДЭ-5. Кроме вышеуказанных преимуществ эта комбинация позволяет увеличить интервалы между приемом этих препаратов, при сохранении способности к проведению успешного полового акта.
По мере длительного лечения импазой и ингибиторами ФДЭ-5 происходит восстановление адекватных и спонтанных эрекций, как по мнению самого больного, так и по увеличению кавернозного кровотока при ультразвуковой допплерографии полового члена с аудиовизуальной сексуальной стимуляцией и кавернозной электрической активности, зарегистрированное при ЭМГ полового члена. Появляется возможность уменьшить минимальную эффективную дозу и постепенного отменять ингибиторы ФДЭ-5, переводя больного на монотерапию импазой, а впоследствие и отменять даже ее.
Предложенная схема комбинированной фармакотерапии ЭД с применением импазы позволяет добиться положительного эффекта более чем у 90% пациентов, повысить безопасность лечения и значительно снизить его стоимость.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Лоран О.Б., Сегал А.С. Климактерические расстройства у мужчин. М., Издательство OGGI Production-1999. - 88 с.
2. Лоран О.Б., Щеплев П.А., Нестеров С.Н. Диагностика и лечение эректильной дисфункции // Урология и нефрология.-1998.- N3.- С.39-46.
3. Мартюшев-Поклад А.В. Механизмы противовирусных и иммуномодулирующих эффектов сверхмалых доз антител к гамма-интерферону. Дисс. ... канд. мед. наук. - Томск. - 2003. - 119 с.
4. Мягкова М.А., Абраменко Т.В., Панченко О.Н., Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы антител к пептиду дельта-сна: изучение действия в иммуноферментном анализе// Бюлл. экспер. биол. мед. - 2003. - Прил. 1. -С.10-12.
5. Полетаев А.Б. Иммунологический гомункулус (иммункулус) в норме и при патологии // Биохимия. -2002.Т.67, вып. 5. - С.721-731.
6. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., "Ремедиум", 2000. - 398 с.
7. Фармакология сверхмалых доз. Сборник трудов. Под ред. Штарка М.Б., Эпштейна О.И. Бюлл. экспер. биол. мед. - 2002. - Прил.4; 2003. - Прил.1. - М.: Изд-во РАМН, 2002-2003.
8. Эпштейн 0. И. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. Дисс. ... д-ра мед. наук. - Томск. - 2003. - 352 с.
9. Эпштейн О.И., Береговой Н.А., Панкова Т.М., Старостина М.В., Штарк М.Б. Сверхмалые дозы антител: закономерности действия in vitro при бипатическом введении на модели длительной посттетанической потенциации // Бюлл. экспер. биол. мед. - 2003. - Прил. 1. - С.20-23.
10. Andersson KE. Pharmacology of penile erection. Pharmacol Rev. 2001 Sep;53(3):417-50.
11. Ayta IA, McKinlay JB, Krane RJ. The likely worldwide increase in erectile dysfunction between 1995 and 2025 and some possible policy consequences. BJU Int. 1999 Jul;84(l):50-6.
12. Burchardt M, Burchardt T, Anastasiadis AG, Kiss AJ, Shabsigh A, de La Taille A, Pawar RV, Baer L, Shabsigh R. Erectile dysfunction is a marker for cardiovascular complications and psychological functioning in men with hypertension. Int J Impot Res. 2001 Oct;13(5):276-81.
13. Buskila D., Shoenfeld Y. From the practical viewpoint - immunomodulation with natural auto-anti-idiotyp-ic antibodies: the role of treatment with intravenous immunoglobulins (IVIG) / In: Natural autoantibodies: their physiological role and regulatory significance / Shoenfeld Y., Isenberg D.A. (editors). CRC Press, 1993, P.303-336.
14. Day D, Ambegaonkar A, Harriot K, McDaniel A. A new tool for predicting erectile dysfunction. Adv Ther. 2001 May-Jun;18(3):131-9.
15. Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, Rosen RC, Steers WD, Wicker PA. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. Sildenafil Study Group. N Engl J Med. 1998 May 14;338(20):1397-404.
16. Guay AT, Spark RF, Bansal S, Cunningham GR, Goodman NF, Nankin HR, Petak SM, Perez JB, Law В Jr, Garber JR, Levy P, Jovanovic LG, Hamilton CR Jr, Rodbard HW, Palumbo PJ, Service FJ, Staffer SS, Rettinger HI, Shankar TP, Mechanick JI; American Association of Clinical Endocrinologists Male Sexual Dysfunction Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of male sexual dysfunction: a couple's problem-2003 update. Endocr Pract. 2003 Jan-Feb;9(l):77-95.
17. Heruti RJ, Yossef M, Shochat T. Screening for erectile dysfunction as part of periodic examination programs - concept and implementation. Int J Impot Res. 2004 Feb 12; doi: 10.1038/sj.ijir.3901173
18. Jerne N.K. The generative grammar of the immune system. Nobel Lecture, December 1984 // Bioscience Reports (Printed in UK). - 1985. - Vol.5. - P.439-451.
19. Kandeel FR, Koussa VK, Swerdloff RS. Male sexual function and its disorders: physiology, pathophysiology, clinical investigation, and treatment. Endocr Rev. 2001 Jun;22(3):342-88.
20. Kloner RA, Multin SH, Shook T, Matthews R, Mayeda G, Burstein S, Peled H, Pollick C, Choudhary R, Rosen R, Padma-Nathan H. Erectile dysfunction in the cardiac patient: how common and should we treat? J Urol. 2003 Aug;170(2 Pt 2):S46-50.
21. Kubin M, Wagner G, Fugl-Meyer AR. Epidemiology of erectile dysfunction. Int J Impot Res. 2003 Feb;15(l):63-71.
22. Latini DM, Penson DF, Colwell HH, Lubeck DP, Mehta SS, Henning JM, Lue TF. Psychological impact of erectile dysfunction: validation of a new health related quality of life measure for patients with erectile dysfunction. J Urol. 2002 Nov;168(5):2086-91.
23. Lue TF. Erectile dysfunction. N Engl J Med. 2000 Jun 15;342(24):1802-13.
24. Nabel GJ. Genetic, cellular and immune approaches to disease therapy: past and future. Nat Med. 2004 Feb;10(2):135-41.
25. National Institutes of Health 1993 NIH Consensus Conference: Impotence. [NIH Consensus Statement 1992; 10(4): 1-31] J Am Med Assoc 1993:83-90.
26. Padma-Nathan H, Steers WD, Wicker PA. Efficacy and safety of oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction: a double-blind, placebo-controlled study of 329 patients. Sildenafil Study Group. Int J Clin Pract. 1998Sep;52(6):375-9.
27. Roose SP. Depression: links with ischemic heart disease and erectile dysfunction. J Clin Psychiatry. 2003;64 Suppl 10:26-30.
28. Seidman SN, Roose SP, Menza MA, Shabsigh R, Rosen RC. Treatment of erectile dysfunction in men with depressive symptoms: results of a placebo-controlled trial with sildenafil citrate. Am J Psychiatry. 2001 Oct;158(10):1623-30.
29. Tan RS, Pu SJ. The interlinked depression, erectile dysfunction, and coronary heart disease syndrome in older men: a triad often underdiagnosed. J Gend Specif Med. 2003;6(l):31-6.
30. Wagner G, Fugl-Meyer KS, Fugl-Meyer AR. Impact of erectile dysfunction on quality of life: patient and partner perspectives. Int J Impot Res. 2000 Oct;12 Suppl 4:5144-6.
31. Wespes E, Amar E, Hatzichristou D, Montorsi F, Pryor J, Vardi Y; European Association of Urology. Guidelines on erectile dysfunction. Eur Urol. 2002 Jan;41(l):l-5. Список научных публикаций по препарату импаза
32. Бельский Ю.П., Агафонов В.И., Мартюшев А.В., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Механизмы периферического действия импазы. // Тез. докл. X Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - М. - 2003. - С.581.
33. Боровская Т.Г.,ЛоскутоваО.П., Мартюшев А.В., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Влияние импазы на половое поведение в эксперименте. // Тез. докл. IX Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - М. - 2002. -С.587.
34. Боровская Т.Г., Лоскутова О.П., Эпштейн О.И., Зак М.С. Влияние антител к эндотелиальной N0 синтетазе на половое поведение крыс-самцов в условиях сезонного угнетения репродуктивной функции. // Бюл. экспер. биол. мед. - 2001. - Прил.З. - С.52-53.
35. Боровская Т.Г., Лоскутова 0.П., Эпштейн 0.И., Мартюшев А.В., Сергеева С.А. Влияние импазы на половое поведение крыс-самцов, находящихся в условиях сезонного угнетения репродуктивной функции. // Тез. докл. Первой международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств". -М. - 2001. - С.46
36. Боровская Т.Г., Рогозина 0.П., Абрамова Е.В., Мартюшев А.В., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Исследование повреждающего действия импазы на мужскую репродуктивную функцию. // Тез. докл. 2-го съезда Российского Научного Общества фармакологов "Фундаментальные проблемы фармакологии". - М. -2003. - 4.1. - С.76.
37. Боровская Т.Г., Рогозина О.П., Абрамова Е.В., Мартюшев А.В., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Влияние импазы на репродуктивную функцию экспериментальных животных. Тез. докл. X Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - М: - 2003. - С.585.
38. Векельян А.С., Боровская Т.Г., Агафонов В.И., Бельский Ю.П., Мартюшев А.В., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы антител к зндотелиальной N0 синтазе эффективны при лечении эректильной дисфункции. // Тез. докл. III Международного симпозиума "Механизмы действия сверхмалых доз". -М., 2002. - С.252.
39. Горпинченко И.И., Гулая Н.М., Мирошников Я.О., Коцюруба А.В. Препарат Импаза в терапии расстройств эрекции: клинические и биохимические аспекты. // Здоровье мужчины (Всеукраинский научно-практический журнал). - 2003. -№2(5). - С.39-42
40. Горпинченко И.И., Мирошников Я.О. Применение препарата "Импаза" у пациентов с эректильной дисфункцией // Материалы Российского научного форума "Мужское здоровье и долголетие". -М. - 2003. - С.54-55.
41. Дугина Ю.Л., Тарасов С.А., Гамидов С.И., Овчинников Р.И., Мазо Е.Б., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Исследование эффективности и безопасности препарата импаза: влияние на уровень общего тестостерона // Тез. докл. Третьей Международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств". - М. - 2003. - С.134-135.
42. Мазо Е.Б., Гамидов С.И., Овчинников Р.И. Новое направление в лечение эректильной дисфункции -воздействие на N0 синтезу препаратом импаза. // Материалы Всероссийской конференции "Мужское здоровье". - М. - 2003. -С.139.
43. Мазо Е.Б., Гамидов С.И., Овчинников Р.И. Открытое несравнительное исследование препарата импазы для лечения эректильной дисфункции. // Урология. - 2003. - №3. - С.28-31.
44. Мазо Е.Б., Гамидов С.И., Овчинников Р.И. Импаза - новый эффективный отчественный препарат для лечения эректильной дисфункции // Материалы Российского научного форума "Мужское долголетие и здоровье". - М. - 2003. -С.84.
45. Маркель А. Л., Мартюшев А. В., Кудряшова Д. Р., Сергеева С. А., Эпштейн 0. И. Новый подход к лечению артериальной гипертензии: экспериментальное исследование на крысах линии НИСАГ со стресс-чувствительной артериальной гипертензией. // Тез. докл. X Российского Национального конгресса "Человек и лекарство". - М. - 2003. - С.734.
46. Мартюшев А.В., Бельский Ю.П., Агафонов В.И., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Исследование механизмов периферического действия импазы на эректильную функцию. // Тез. докл. 2-го съезда Российского Научного Общества фармакологов "Фундаментальные проблемы фармакологии". - М. -2003. - Ч. II - С.15.
47. Мартюшев А.В., Векельян А.С., Эпштейн О.И., Смоленое И.В., Петров В.И. Разработка нового препарата на основе антител для лечения эректильной дисфункции. // Материалы VI Международного съезда "Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения". - С.-Петербург. - 2002. - С.633-636.
48. Мартюшев-Поклад А.В., Дугина Ю.Л., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Импаза: эффективность и возможное место в лечении эректильной дисфункции. // Материалы Всероссийской конференции "Мужское здоровье". - М. - 2003. -С.134-135.
49. Мартюшев-Поклад А.В., Смоленое И.В., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Импаза - новый препарат для лечения эректильной дисфункции: результаты клинических испытаний // Материалы II национального научно-медицинского конгресса "Здоровье человека". - Ереван. - 2003. - С.92-93.
50. Мартюшев-Поклад А.В., Смоленов И.В., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Импаза - новый препарат для лечения эректильной дисфункции: плацебо-контролируемое исследование // Тез. докл. Третьей Международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств". -М. - 2003. -С.250-252.
51. Мартюшев-Поклад А.В., Смоленов И.В., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Сравнение эффективности импазы и силденафила в лечении эректильной дисфункции //Тез. докл. Третьей Международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств". - М. - 2003. - С.253-255.
52. Мартюшев-Поклад А.В., Эпштейн О.И. Импаза - новое лекарственное средство для лечения эректильной дисфункции. // Поликлиника. - 2003. - №1. -С.8-9.
53. Петров В.И., Векельян А.С., Мартюшев А.В., Сергеева С.А., Смоленов И.В., Эпштейн О.И.. Препараты "Импаза" и силденафил: сравнительное исследование клинической эффективности у пациентов с эректильной дисфункцией // Бюл. экспер. биол. мед. - 2003. - Приложение 1. - с.65-67.
54. Петров В.И., Дыгай A.M., Мартюшев А.В., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Новый российский препарат для лечения эректильной дисфункции. // Материалы Медико-фармацевтического форума. - М. - 2002. -С.86-87.
55. Петров В.И., Мартюшев-Поклад А.В., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Эффективность импазы при эректильной дисфункции различной этиологии // Тез. докл. Медико-фармацевтического форума. -М. - 2003. - С.73-74.
56. Петров В.И., Эпштейн О.И., Сергеева С.А., Векельян А.С., Мартюшев А.В., Смоленов И.В. Клиническая эффективность препарата "Импаза" в лечении нарушений эректильной функции (ЭД). // Тез. докл. Первой международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств".-М.-2001.-С.216.
57. Чернышева Г.А., Мартюшев А.В., Алиев О.И., Смольякова В.И., Плотников М.Б., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Сравнение системных гемодинамических эффектов импазы и силденафила. // Тез. докл. 2-го съезда Российского Научного Общества фармакологов "Фундаментальные проблемы фармакологии". -М. - 2003. - Ч.П. - С.277.
58. Чернышева Г.А., Алиев О.И., Смольякова В.И., Плотников М.Б., Мартюшев А.В., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Влияние импазы и силденафила на сердечнососудистую систему и гипотензивный эффект нитроглицерина. // Тез. докл. X Российского национального конгресса "Человек и лекарство". -М. - 2003. -С.683.
59. Alaev Yu.G., Vinarov A.Z., Lokshin K.L, Spivak L.G., Sergeeva S.A. Safety and efficacy of impaza in patients suffering from erectile dysfunction (ED). Progress en Urologie. - 2003. - VoL13. - Sup. №2, №3. - P.27 (2nd International Consultation on Erectile and Sexual Dysfunctions. - Paris, 2003. Abstracts).
60. Martyushev-Poklad A.V., Petrov V.I., Sergeeva S.A., Epstein O.I. Impaza, a novel erectile dysfunction remedy: efficacy and impact on androgenic status. The Aging Male. 2004, Vol.7, №1, p.55 (Abstracts of the 4th World Congress on The Aging Male. Prague, Czech Republic, February 26-29, 2004).
61. Martyushev-Poklad A., Smolenov I., Sergeeva S., Epstein 0. Efficacy of impaza in erectile dysfunction: clinical trial. 8th Mediterranean congress of urology. Abstracts. September 11-14, 2003. - Herakleion, Greece. -P.147.
62. Martyushev-Poklad A., Smolenov I., Sergeeva S., Epstein 0. Efficacy of impaza in erectile dysfunction: clinical trials. International Journal of Impotence research. The Journal of sexual medicine. - 2003. - Vol.15, Suppl.6. - S.28 (6th Congress of the European Society for sexual medicine. Istanbul Turkey, November 16-19, 2003).
63. Martyushev-Poklad A.V., Smolenov I.V., Petrov V.I., Dugina J.L., Sergeeva S.A., Epstein O.I. Impaza - a new promising remedy for erectile dysfunction: placebo-controlled trial. Proceedings of the sixth congress of the European Association for clinical pharmacology and therapeutics. - Istanbul. - 2003. - P.99.
64. Martyushev-Poklad A.V., Smolenov I.V., Sergeeva S.A., Epstein O.I. A novel drug for erectile dysfunction based on antibodies: results of clinical trials. Progres en Urologie. - 2003. - Vol.12. - Suppl.2, 3. - P.12. (2nd International consultation on erectile and sexual dysfunctions. - Paris, 2003. Abstracts).
65. Mazo E., Gamidov S., Ovchinnikov R., Moufagued M., Martyushev-Poklad A. Impaza - a new effective agent for treatment of erectile dysfunction. Progres en Urologie. - 2003. - Vol.12. - Suppl.2, 3. - P.12. (2nd International consultation on erectile and sexual dysfunctions. - Paris, 2003. Abstracts).
66. Mazo E., Gamidov S., Ovchinnikov R., Moufagued M. Impaza - a first effective agent for induction of nitric oxide synthase for treatment of erectile dysfunction. 8th Mediterranean congress of urology. Abstracts. September 11-14, 2003. - Heraclion, Greece. - P.145.
67. Petrov VI, Vekel'yan AS, Martyushev AV, Sergeeva SA, Smolenov IV, Epstein 01. Impaza and sildenafil: comparison of clinical effectiveness in patients with erectile dysfunction. Bull Exp Biol Med 2003; 135 Suppl 1: 150-1.
68. Smolenov I.V., Dygai A.M., Epshtein O.I., et al. Ultralow doses of antibodies to endothelial NOS are effective in erectile dysfunction. Pharmacologist. - Vol.44, № 2 (Suppl.l). - 2002. - A167.
