Место кларитромицина в антихеликобактерной терапии.
СтатьиОпубликовано в журнале:
«Consilium-Medicum» 2009 (материалы симпозиума в экстравыпуске)
Проф. И.В.Маев
Зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ
1. Hеlicobacter pylori (H. pylori) открыта в 1982 г. Барри Маршаллом и Робином Уорреном, которые доказали, что эта бактерия является причиной развития язвы двенадцатиперстной кишки в 90% случаев и язвы желудка – в 80% случаев. Эти и последующие исследования позволили рассматривать язвенную болезнь (ЯБ), как инфекционное заболевание.
К настоящему времени доказано не только наличие высокой степени ассоциации ЯБ с персистенцией микроорганизма в слизистой оболочке, но и тот факт, что эрадикация данного микроорганизма снижает частоту рецидивов заболевания, а при проведении долгосрочных эрадикационных мероприятий в популяции отмечается тенденция к снижению распространенности рака желудка.
В настоящее время принята патогенетическая модель, в основе которой лежит развитие хронического гастрита как реакции иммунной системы макроорганизма на внедрение H. pylori. Далее, в зависимости от целого ряда генетических и средовых факторов процесс может развиваться по 3 направлениям с формированием таких клинико-морфологических вариантов, как ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, аденокарцинома желудка и MALT-лимфома желудка.
Заболевания, ассоциированные с инфекцией H. pylori
| Helicobacter pylori | ||
| ↓ | ||
| Хронический гастрит (тип В) - 95% | ||
| ↓ | ↓ | ↓ |
| Язвенная болезнь - 80-85% | Рак желудка - 90% | MALT-лимфома желудка - 90% |
Русский медицинский журнал. Болезни органов пищеварения. 2003; 5 (2);
Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2004; 6 (2).
2. Современные подходы к диагностике и лечению инфекции Н. pylori, отвечающие требованиям доказательной медицины, отражены в итоговом документе II Маастрихтского консенсуса (2000 г.)
В 2005 г. был принят III Маастрихтский консенсус, в который были внесены важные дополнения.
Впервые было введено двухступенчатое лечение: выбирая схему первой линии, врач одновременно сразу должен планировать резервную терапию.
Кроме того, рекомендовано использовать антихеликобактерную терапию у больных с функциональной диспепсией.
Больным с неосложненной ЯБ двенадцатиперстной кишки предлагается назначать только рекомендованные курсы антихеликобактерной терапии, без последующего применения антисекреторных препаратов.
|
МААСТРИХТ-III, (2005, дополнения) Что лечить? Функциональная диспепсия (неязвенная, например, гастрит) - эрадикация при выявлении Н. pylori Обследование на наличие Н. pylori и эрадикация при:
Guidelines lot management of Helicobacter pylori infection. A report by P. Matfertheiner et al. Business briefing: European gastroenterology review, 2005 |
3. Cтандартом лечения заболеваний, ассоциированных с H. pylori, является эрадикационная терапия, направленная на полное уничтожение вегетативных и кокковых форм H. pylori в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). На первый план, помимо широко применявшихся ранее цитопротекторов и антисекреторных препаратов, в первую очередь ингибиторов протонной помпы (ИПП), вышла антибактериальная терапия.
Основные группы антибактериальных препаратов, применяемых в эрадикационных схемах
|
4. Согласно II и III Маастрихтским соглашениям, эрадикационная терапия делится на две линии. В качестве основной схемы первой линии, согласно Маастрихт III, рекомендуется применять прежнюю тройную схему эрадикации с включением ИПП, амоксициллина и кларитромицина, но пролонгированную до 14 дней. Двухнедельный режим тройной терапии позволяет увеличить уровень эрадикации на 12% в сравнении с 7-дневным режимом. Вместе с тем если качественными локальными исследованиями продемонстрирована эффективность и рентабельность 7-дневной схемы эрадикационной терапии, то последние могут продолжать применяться на практике.
При использовании резервных схем эрадикации выбор препарата определяется результатами бактериологического исследования с определением чувствительности, в том числе и к препаратам первых линий, использовавшихся ранее.
|
Чем мы руководствуемся, планируя эрадикационную терапию: рекомендации Маастрихта-III I. Терапия первой линии
*Может быть назначена, если резистентность наиболее распространенных штаммов H.pylori в данном регионе к кларитромицину не превышает 15-20%, к метронидазолу - 40% II. Терапия второй линии (ИПП 2 раза в день + Т + ВТД в прежних дозах, М - 1500 мг/сут) К -кларитромицин |
5. Сохранение уже на протяжении 15 лет в основных схемах эрадикационной терапии двух антибактериальных препаратов амоксициллина и кларитромицина неслучайно. Это связано с особенностями фармакокинетики и фармакодинамики данных препаратов.
Амоксициллин характеризуется низким уровнем резистентности, хорошей всасываемостью в ЖКТ, высокой биодоступностью (93%) и кислотоустойчивостью. Препарат обладает широким спектром антимикробного действия, заключающемся в связывании с транспептидазами и карбоксипептидазами микробной клетки (пенициллинсвязывающими белками), их инактивации, вызывающей прекращение роста и гибель клеток.
Механизм действия амоксициллина
| Амоксициллин |
| ↓ |
| Связывание с транспептидазами и карбоксипептидазами микробной клетки (пенициллинсвязывающими белками) |
| ↓ |
| Инактивация пенициллинсвязывающих белков |
| ↓ |
| Прекращение роста и гибель клетки |
6. Кларитромицин (Клацид, «Эбботт») – полусинтетический антибиотик группы макролидов с высокой активностью в отношении H. pylori, по уровню которой он превосходит все другие препараты дан ной группы.
Действие кларитромицина связано с блокадой синтеза белка за счет обратимого связывания с 508-субъединицей рибосомы и является бактериостатическим. Однако при достижении в очаге инфекции концентрации, в 2–4 раза превышающей минимальную подавляющую концентрацию, он может оказывать и бактерицидное действие, что, возможно, обусловливает его дозозависимый эффект при антихеликобактерной терапии.
Среди прочих макролидов кларитромицин имеет самую низкую (0,03 мкг/мл) минимальную подавляющую концентрацию в отношении H. pylori. Кларитромицин обладает высокой способностью проникать в клетки и накапливаться в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки. Эффективность кларитромицина в отношении частоты эрадикации выше азитромицина почти на 30%, так как азитромицин не накапливается в желудочном секрете.
Механизм действия кларитромицина
| Кларитромицин |
| ↓ |
| Ингибирование биосинтеза белка бактерий |
| ↓ |
| Нарушение порядка чередования аминокислот при считывании генетического кода |
| ↓ |
| Образование неполноценных белковых молекул и гибель клетки |
7. Кларитромицин почти полностью всасывается в кишечнике, биотрансформация препарата происходит в печени с участием системы цитохрома Р-450. Кларитромицин устойчив к воздействию соляной кислоты, хорошо (за счет липофильности) проникает в ткани и биологические жидкости, создавая там высокие и стабильные концентрации.
Часто заболеваняи ЖКТ характеризуются дисбиозом, поэтому расширенный спектр активности кларитромицина в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий позволяет санировать ткани полости рта и кишечника, оказывая тем самым комплексное корригирующее воздействие на состав флоры ЖКТ.
Важным свойством кларитромицина является наличие синергизма с ИПП у 91% изученных штаммов микроорганизма.
Указанные свойства делают кларитромицин единственным макролидом, рекомендованным для лечения хеликобактерной инфекции.
|
Механизм противовоспалительного действия кларитромицина
|
8. Кларитромицин обладает выраженной противовоспалительной активностью, обусловленной его способностью ингибировать продукцию провоспалительных и стимулировать синтез противовоспалительных цитокинов.
Механизм противовоспалительного действия кларитромицина
9. 99% микроорганизмов, к которым относится и H. pylori, существует не в виде отдельно живущих микроорганизмов, а в составе сложно организованных сообществ – биопленок, совокупности бактериальных клеток, окруженных внеклеточным матриксом, имеющим полисахаридную природу. Матрикс выполняет защитную функцию и часто является причиной устойчивости микроорганизмов к действию антибиотиков (резистентность бактерий в составе биопленки возрастает в 10–1000 раз). Кларитромицин разрушает матрикс биопленки, обеспечивая эффективность антибактериальной терапии
Разрушение биопленки в присутствии кларитромицина
J Infect chemother 1999; 5: 10-5
10. С учетом того факта, что кларитромицин и амоксициллин эффективны в отношении делящихся микроорганизмов, для обеспечения антимикробной активности важное значение имеет их комбинация с ИПП, которые действуют как синергисты антибиотиков. Поддержание уровня рН в желудке выше 3,0 с помощью антисекреторных препаратов резко тормозит процесс деградации кларитромицина (период полураспада в желудочном соке при рН 1,0 составляет 1 ч, а при рН 7,0 – 205 ч), обеспечивая полноценную эрадикацию H. pylori.
Влияние рН на деградацию амоксициллина, кларитромицина и метронидазола
Kita T et al. Pharm Res 2001; 18:615
11. Важным свойством кларитромицина является синергизм с омепразолом, в процессе которого фармакокинетическое взаимодействие данных препаратов осуществляется на уровне изоферментов цитохрома Р-450. При назначении кларитромицина и омепразола концентрация ИПП в крови и время его полувыведения увеличиваются. У кларитромицина, принимаемого одновременно с омепразолом, отмечается линейное увеличение концентрации в слизистой оболочке желудка и желудочной слизи. В исследовании L.Gustavson и соавт. установлено, что концентрация кларитромицина в антральном отделе желудка была выше в 2 раза через 2 ч после его перорального приема в сочетании с омепразолом, чем в той же дозе в комбинации с плацебо, а в желудочной слизи – в 8 раз. При этом одновременный прием омепразола с другими антибиотиками к эффекту синергизма не приводит.
Взаимодействие ИПП и кларитромицина
Концентрация кларитромицина в плазме и желудке через 2 ч после перорального приема у Нр-добровольцев (омепразол 40 + кларитромицин 500 мг 3 раза в течение 5 сут или плацебо + кларитромицин 500 мг 3 раза в течение 5 дней)
Gustavson L. 1995.
12. Помимо резистентности H. pylori и низкой приверженности пациентов лечению, важным фактором, который может способствовать неудаче антихеликобактерной терапии, является качество препаратов, входящих в схемы эрадикации. Низкая антимикробная активность препарата может вести к снижению клинической эффективности терапии и нарастанию распространенности резистентных штаммов бактерий. В настоящее время большое внимание уделяется сравнению оригинальных препаратов и их воспроизведенных копий (генериков), поскольку данные по эффективности и безопасности оригинального препарата нельзя полностью переносить на его генерики. Согласно результатам сравнительного исследования качества оригинального кларитромицина (Клацид, «Эбботт Лэбораториз», США) и его генериков, достаточно большое число генерических препаратов в целом не эквивалентно оригинальному кларитромицину in vitro (Nightingale C. Poster 9.16; ICMAS-KO 5; 2000).
Многолетний опыт применения Клацида в составе антихеликобактерной терапии свидетельствует о его высокой клинической эффективности, стабильной эрадикационной активности и о хорошей переносимости, что позволяет ему оставаться неотъемлемой составляющей терапии первой линии у пациентов с ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки.
Кларитромицин
Кларитромицин не влияет на кислотную продукцию, но совместно с омепразолом его применение вызывает достоверное повышение степени ощелачивания по сравнению с изолированным приемом ИПП
Guslavson L, 1995.
Комбинация омепразол - кларитромицин - амоксициллин на сегодняшний день, является эталонной для эрадикационной терапии хеликобактер-ассоциированных заболеваний, приводя к эрадикации в 84-96% случаев
Wst-Hao Sun, Xl-Long Ou el at.. 2005; Kohnsto NN, Raulelin HJ, Voulilainen ME, 2005.
