Экспериментальная фармакокинетика фенотропила
СтатьиСреди циклических производных ГАМК по выраженности ноотропной активности несомненный интерес представляет фенильное производное пирацетама – фенотропил, N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон.
Целью настоящей работы является изучение фармакокинетики фенотропила у крыс при различных способах его введения.
Экспериментальная часть
Исследование фармакокинетики фенотропила проводили на беспородных крысах-самцах массой 200±20 г. Фенотропил вводили внутривенно, внутримышечно и перорально в дозе 100 мг/кг. Через определенные интервалы времени животных забивали декапитацией и отбирали кровь (в каждой временной точке использовали 5-6 крыс). Концентрацию фенотропила в плазме определяли методом газо-жидкостной хроматографии (1). Расчет фармакокинетических параметров проводили по программе АСПИД (2).
Результаты анализа экспериментальных данных показали, что динамика концентраций фенотропила в плазме крови крыс при внутривенном введении удовлетворительно апроксимируется уравнением двухчастевой модели:
С(t)=36,9 е-1,37t+ 60,3 е-0,25t;
при пероральном введении – уравнением одночастевой модели с учетом всасывания:
С(t)=67,3 е-0,229t– 141,1 е-4,424t
при внутримышечном введении – уравнением одночастевой модели с учетом всасывания:
С(t)=85,5 е-0,256t – 107,4 е-1,713t
В таблицах 1-3 представлены концентрации фенотропила в плазме крови крыс, определенные экспериментально и рассчитанные по вышеприведенным уравнениям.
Таблица 1.
Динамика концентраций фенотропила в плазме крыс (внутривенное введение)
| Т, час | Концентрация препарата, мкг/мл | ||
| экспериментально | рассчитано по модели | отклонение % | |
| 0,083 | 95,0 | 91,99 | +3,27 |
| 0,25 | 82,2 | 82,85 | -0,78 |
| 0,50 | 69,2 | 71,81 | -3,63 |
| 0,75 | 63,0 | 63,20 | -0,32 |
| 1,00 | 57,6 | 56,34 | +2,24 |
| 1,5 | 46,1 | 46,17 | -0,15 |
| 2,0 | 34,4 | 38,95 | -11,68 |
| 4,0 | 22,6 | 22,33 | +1,21 |
| 8,0 | 9,0 | 8,16 | +7,84 |
| 16,0 | 1,11 | 1,10 | +0,91 |
Таблица 2
Динамика концентраций фенотропила в плазме крыс (пероральное введение)
| Т, час | Концентрация препарата, мкг/мл | ||
| экспериментально | рассчитано по модели | отклонение % | |
| 0,25 | 20,67±1,22 | 19,15 | +7,94 |
| 0,50 | 43,28±9,23 | 46,04 | -5,99 |
| 0,75 | 52,45±2,33 | 52,28 | +0,33 |
| 1,0 | 56,36±4,51 | 52,15 | +8,07 |
| 1,5 | 50,58±4,25 | 47,63 | +6,19 |
| 2,0 | 37,08±2,67 | 42,65 | -12,88 |
| 4,0 | 30,27±0,86 | 26,93 | +12,4 |
| 8,0 | 10,58±0,37 | 10,77 | -1,76 |
| 16,0 | 1,705±0,34 | 1,725 | -1,15 |
Как видно из данных, представленных в табл. 1-3, экспериментальные начения концентраций фенотропила в плазме крови крыс удовлетворительно соответствует концентрациям, рассчитанным по уравнению соответствующей модели.
В табл.4 представлены значения фармакокинетических параметров фенотропила при различных способах введения его крысам.
Таблица 3
Динамика концентраций фенотропила в плазме крыс (внутримышечное введение)
| Т, час | Концентрация препарата, мкг/мл | ||
| экспериментальное | рассчитано по модели | отклонение % | |
| 0,25 | 9,28 | 10,54 | +11,95 |
| 0,50 | 31,62 | 29,93 | -5,65 |
| 0,75 | 40,60 | 41,13 | +1,28 |
| 1,0 | 49,46 | 47,09 | -5,03 |
| 1,25 | 51,93 | 49,72 | -4,44 |
| 1,50 | 52,14 | 50,25 | -3,76 |
| 2,00 | 51,91 | 47,96 | -8,24 |
| 4,0 | 32,45 | 28,60 | -13,46 |
| 8,0 | 10,29 | 11,07 | +7,05 |
| 16,0 | 1,47 | 1,43 | -2,94 |
Таблица 4 Основные фармакокинетические параметры фенотропила
Параметр |
Способ введения |
||
внутривенно |
перорально |
внутримышечно |
|
| Площадь под кривой «концентрация- время» АUС∞, мкг·ч/мл | 280±25 | 278,2±10 | 281±30 |
| Константа скорости элимина-ции (Кэл), ч-1 | 0,25±0,02 | 0,23±0,02 | 0,26±0,02 |
| Период полуэлиминации (tb1/2), ч | 2,77±0,08 | 3,03±0,11 | 2,71±0,21 |
| Константа скорости всасыва-ния (К01), ч-1 | - | 4,62±0,27 | 1,71±0,18 |
| Период полувсасывания (ta1/2), ч | - | 0,15±0,03 | 0,41±0,07 |
| Время достижения максима-льной концентрации (Тмакс), ч | - | 0,84±0,14 | 1,46±0,22 |
| Максимальная концентрация (Смакс), мкг/мл | - | 52,6±8,4 | 70,2±14,3 |
| Объем распределения (V1), л/кг | 1,03±0,18 | 1,42±0,21 | 1,62±0,26 |
| Стационарный объем распре-деления (VSS), л/кг | 1,37±0,12 | - | - |
| Общий клиренс (Cl t), мл/мин·кг | 6,22±0,32 | 6,19±0,44 | 6,08±0,26 |
| Степень биодоступности (f)% | - | 100 | 100 |
Анализ полученных данных показывает, что фенотропил быстро всасывается при внесосудистых способах введения его крысам (К01П.О=4,62 ч-1; К01В.М.=1,71ч-1), причем при пероральном введении фенотропил всасывается значительно быстрее. Об этом же свидетельствует и время достижения максимальной концентрации препарата в крови (ТмаксП.О=0,84ч; ТмаксВ.М=1,46ч). Значения периодов полуэлиминации tb1/2 и констант элиминации Кэл близки между собой при различных способах введения фенотропила (tb1/2в.в.=2,77 ч; tb1/2п.о=3,03 ч; tb1/2в.м.=2,71 ч; Кэл.В.В.=0,25 ч-1; Кэл.П.О.=0,23 ч-1; Кэл.В.М.=0,26 ч-1) и свидетельствует об относительно медленном выведении препарата из организма крыс.
Высокие значения кажущегося объема распределения фенотропила у крыс (V1П.О.=1,42 л/кг; V1В.М.=1,42 л/кг или ~284-324 мл на крысу) дают основания предполагать о внутриклеточном распределении фенотропила.
Общий клиренс препарата (Clt=6,08-6,22 мл/мин.кг или 1,22-1,24 мл/мин на крысу) ниже клиренса креатинина (1,6 мл/мин на крысу), что свидетельствует о возможной реабсорбции фенотропила в почечных канальцах.
Степень абсолютной биодоступности фенотропила при внесосудистых способах его введения составляет приблизительно 100%
Таким образом, изучение экспериментальной фармакокинетики фенотропила у крыс показало, что препарат быстро всасывается при внесосудистых способах введения, причем при пероральном способе введения препарат быстрее всасывается, чем при внутримышечном и максимальная концентрация фенотропила в крови при пероральном его введении достигается быстрее. Высокая скорость всасывания фенотропила может быть связана с его липофильностью и отсутствием выраженных кислотно-основных свойств.
Высокая биодоступность фенотропила при внесосудистых способах введения (~100%) дает основание полагать, что перспективными лекарственными формами фенотропила являются как таблетки, так и растворы для инъекций, однако для достижения эффективной концентрации фенотропила в крови в короткий интервал времени таблетированная форма препарата является более перспективной.
ЛИТЕРАТУРА
1. М.И. Антонова, А.А. Прокопов, А.С. Берлянд, Химико-фармацевтический журнал 37(10), 46-47(2003).
2. П.Е. Холодов, В.В. Дорохов, Химико-фармацевтический журнал, 19(4), 65-69 (1985)
Фенотропил® - Досье препарата
