Современные представления о фармакодинамике теофиллина
СтатьиОпубликовано в журнале:
Качественная клиническая практика »» 3 / 2002 Ю.Б. Белоусов, С. В. Лукьянов, А. А. Духанин
Российский государственный медицинский университет, г. Москва
Теофиллин (1,3-диметилксантин) является природным алкалоидом, впервые выделенным в 1888 г. В 1912 г. Trendelenburg продемонстрировал его бронходилатирующий эффект. В настоящее время теофиллин широко применяется для лечения бронхообструктивных заболеваний [24, 29]. Создание в 1970- 1980-х гг. препаратов пролонгированного действия позволило существенно повысить эффективность и безопасность длительной терапии теофиллином [39, 58].
Основным фармакологическим эффектом теофиллина, определяющим его применение при бронхообструктивном синдроме, является способность вызывать расслабление гладкой мускулатуры бронхов [4, 7, 10, 37].
Теофиллин расслабляет крупные и средние бронхи, а также оказывает релаксирующее действие на изолированные бронхиолы человека диаметром от 0, 5 до 1 мм [57]. В дыхательных путях, полученных посмертно от пациентов, умерших от астмы, расслабляющий эффект b2-адреномиметиков снижен, в то время как бронходилатирующий ответ на теофиллин не отличается от обычного [46]. Выраженность бронхоспазмолитического эффекта напрямую зависит от концентрации теофиллина в крови [34, 50]. При терапевтической концентрации (от 5 до 20 мкг/мл) теофиллин увеличивает ОФВ1 в среднем на 20% от исходного уровня [63], Отмечается хорошая обратимость бронхообструкции при назначении препаратов теофиллина [34, 63]. Введение теофиллина здоровым лицам не вызывает изменения показателей функции внешнего дыхания [34, 50].
Механизм бронходилатирущего действия теофиллина [20] состоит отчасти в ингибировании фосфодиэстеразы (ФДЭ). Теофиллин является неселективным ингибитором ФДЭ, т. е. всех ее 5 типов, в том числе адениловой (III и IV типы) и гуаниловой (V тип) [26]. Ингибирование ФДЭ III типа приводит к увеличению концентрации цАМФ в миофибриллах, внутриклеточному перераспределению ионов кальция со снижением их концентрации в цитозоле и захватом митохондриями [2, 7]. Ингибирование ФДЭ IV типа ведет к подавлению функции тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов [26]. Однако значительное ингибирование ФДЭ наблюдается только при очень высокой концентрации теофиллина в плазме крови (около 100 мкг/мл). При терапевтических концентрациях теофиллина общая активность ФДЭ в экстрактах легких человека подавляется лишь на 20% [27]. Но даже незначительная степень ингибирования ФДЭ может быть функционально значимой, поскольку приводит к возрастанию ответа циклических нуклеотидов на эндогенные активаторы аденилатциклазы, такие как катехоламины и аденозин [26]. Следует отметить, что теофиллин подавляет высокомолекулярную фракцию адениловой ФДЭ лишь при ее высокой активности. Именно эта фракция увеличивается во время приступа бронхиальной астмы, в то время как вне приступа она достоверно ниже, т. е. теофиллин ингибирует адениловую фосфодиэстеразу в основном в момент астматического приступа [25]. Вообще, изоэнзимы ФДЭ имеют большую активность в дыхательных путях больных бронхиальной астмой, чем у здоровых лиц, в результате хронического воспалительного процесса и лечения b2-адреномиметиками. Это может означать, что теофиллин оказывает больший подавляющий эффект на ФДЭ в дыхательных путях астматиков, чем здоровых людей [42]. Однако дериваты теофиллина, например пентоксифиллин, являясь исключительно сильными ингибиторами ФДЭ, оказываются неэффективными как бронхоспазмолитики [26]. Таким образом, механизм бронходилатирующего действия теофиллина не объясняет только его способностью ингибировать ФДЭ.
Большее значение, по-видимому, имеет тот факт, что теофиллин является неизбирательным антагонистом A1 и A2-аденозиновых рецепторов [4, 5, 10, 19, 23, 33, 46]. Относительно аденозиновых рецепторов известно, что стимуляция А1-рецепторов приводит к бронхоконстрикции, А2-рецепторов — к бронходилатации. При бронхиальной астме преобладают эффекты возбуждения А1-аденозиновых рецепторов. У взрослых больных бронхиальной астмой было обнаружено, что бронхообструкция связана со снижением концентрации А2-аденозиновых рецепторов, снижением прироста стимулированного аденозином цАМФ и повышением отношения количества А1 к количеству А2-аденозиновых рецепторов в среднем до 0, 14 при норме 0, 09-0, 11 [19]. У детей с той же патологией обнаружены аналогичные изменения аденозиновой рецепции. Но при этом отношение А1/А2 было еще более высоким: в среднем 0, 40 при бронхиальной астме, 0, 22-0, 28 - при других бронхообструктивных заболеваниях и 0,11-0,13 - у здоровых детей [3, 16, 48].
Блокада аденозиновых рецепторов развивается при терапевтической концентрации теофиллина в плазме крови (10-30 мкг/мл) [ 10]. Теофиллин является эффективным антагонистом аденозина в концентрациях в 20-100 раз более низких, чем это требуется для подавления активности ФДЭ [57]. Ингаляция теофиллина в дозе, не оказывающей влияния на величину просвета бронхов, предотвращает бронхоконстрикцию, вызванную ингаляцией аденозина у больных бронхиальной астмой. Кроме того, пероральный прием теофиллина селективно ингибирует аденозиновый бронхоспазм в большей степени, чем бронхоспазм, вызванный гистамином или метахолином [46].
К расслаблению гладкой мускулатуры приводит также способность теофиллина угнетать транспорт ионов кальция через «медленные» каналы клеточных мембран [18] и уменьшать его выход из внутриклеточных депо [28].
Некоторые исследования продемонстрировали небольшой протективный эффект теофиллина на провокацию гистамином, метахолином, дистиллированной водой и физической нагрузкой [28].
Однако при обследовании детей с бронхиальной астмой легкого течения и средней тяжести показано значительное снижение чувствительности к метахолину после длительного, в течение одного года, лечения теофиллином [55]. При провокации аллергеном теофиллин оказывает достаточно слабый протективный эффект при немедленной астматической реакции [55]. Однако показано значительное ослабление теофиллином поздней астматической реакции [45]. При исследовании 15 пациентов обнаружено, что теофиллин значительно подавляет бронхиальную гиперреактивность к гистамину, измеренную через 4, 5 ч после исходной провокации аллергеном. У больных бронхиальной астмой ночное повышение гиперреактивности бронхов, обусловленное активизацией воспалительного процесса в это время суток, подавляется однократной вечерней дозой теофиллина, что особенно очевидно при выполнении провокационного теста в ранние утренние часы [51]. Теофиллин также уменьшает чувствительность бронхов к фактору, активирующему тромбоциты (ФАТ). Протективный эффект теофиллина нельзя объяснить только его бронходилатирующим действием, поскольку не был выявлен сколь-либо значительный эффект на ранний бронхоконстрикторный ответ при провокации аллергеном, не обнаружено удовлетворительной корреляции протективного эффекта и бронходилатирующего действия. Кроме того, протективный эффект теофиллина на развитие позднего астматического ответа был зарегистрирован даже у пациентов с концентрацией теофиллина в плазме крови ниже 10 мкг/мл, что нельзя объяснить выраженной бронходилатацией [45]. Все эти данные позволяют предположить, что терапевтический эффект теофиллина при бронхиальной астме может быть связан не только с релаксацией гладкой мускулатуры бронхов [28].
Теофиллин при терапевтической концентрации в плазме крови (10 мкг/мл) обладает некоторыми противовоспалительными свойствами. В частности, он снижает вызванный аденозином выброс медиаторов из тучных клеток [45, 60], уменьшает образование свободных кислородных радикалов нейтрофилами [45, 49] и макрофагами [28], подавляет синтез и высвобождение из моноцитов и макрофагов цитокинов (интерлейкина IL-1 и фактора некроза опухоли альфа - TNFa) [28, 49], препятствует хемотаксису, активации и дегрануляции эозинофилов [38, 49].
Теофиллин оказывает иммуномодулирующее действие: угнетает пролиферацию Т-лимфоцитов, транспорт их вдыхательные пути и высвобождение ими интерлейкина IL-2 [28, 43], повышает количество Т-супрессоров в периферической крови [45].
У больных с необратимыми обструктивными и рестриктивными изменениями бронхов уменьшение диспноэ под действием теофиллина можно связать с повышением активности дыхательного центра [19, 37]. Стимуляция теофиллином дыхательного центра [37] приводит к улучшению механики дыхания и увеличению вентиляции легких в связи с усилением сократительной способности межреберных мышц и диафрагмы [10, 26, 35, 37, 44, 53].
Кроме того, теофиллин усиливает мукоцилиарный транспорт [22, 32, 36, 61], увеличивая выделение слизи бронхиальными железами [64, 65] и повышая скорость колебания ресничек в проксимальных отделах бронхов [59, 66].
Теофиллин снижает давление в системе легочной артерии (уменьшает транзиторную гипертензию малого круга кровообращения во время приступа бронхиальной астмы), вызывая расширение легочных сосудов [10, 54], что приводит к уменьшению гиперкапнии и увеличению насыщаемости крови кислородом [50].
Известно также, что теофиллин уменьшает отек слизистой оболочки бронхов [4, 30, 37]. Он оказывает диуретический эффект, повышая почечный кровоток и клубочковую фильтрацию [6, 21, 52, 57]. Препарат расширяет коронарные артерии, улучшает систолическую насосную функцию правого и левого желудочков и снижает конечно-диастолическое давление в них [31].
Теофиллин повышает синтез и секрецию эндогенных катехоламинов мозговым слоем надпочечников [28, 40, 56] (через 3 ч после введения 5 мг/кг эуфиллина здоровым людям концентрация адреналина в крови удваивается, а норадреналина - увеличивается на 40%), уменьшает высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии [10, 20] вследствие стабилизации мембран тучных клеток (кетотифеноподобныи эффект) [10], повышения уровня простагландина Е1, ингибирования простагландина F2a [7, 28, 41, 47] и ингибирования аФДЭ [4, 7, 10], в результате чего уменьшается превращение цАМФ в неактивный 5'-АМФ, угнетает агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них биологически активных веществ [4, 18], обладает иммуномодулирующим действием [24].
При исследовании воздействия терапии теофиллином на глюкокортикоидную функцию коры надпочечников одни авторы выявили опосредованное увеличение секреции кортизола [62], другие существенного влияния теофиллина на концентрацию эндогенного кортизола в плазме крови не обнаружили [1].
В 1991-1992 гг. были опубликованы результаты исследования влияния теофиллина на количество глюкокортикоидных рецепторов лимфоцитов периферической крови у 25 больных от 18 до 60 лет с бронхиальной астмой [1]. В результате 3-недельного курса лечения теопэком у 15 из них (62,5 усл. %) происходило увеличение количества глюкокортикоидных рецепторов на 89, 0±14,5%. При этом их прирост был тем больше, чем меньше было их исходное количество. Кроме того, было выявлено, что лечение теофиллином у 75% больных вызывает увеличение прироста стимулированного аденозином цАМФ, а влияние кортизола на стимуляцию цАМФ тем больше, чем больше концентрация глюкокортикоидных рецепторов, т. е. увеличение прироста цАМФ происходило вследствие повышения числа глюкокортикоидных рецепторов. Это иллюстрирует сопряженность глюкокортикоидных рецепторов с аденилатциклазной системой как показатель их функциональной активности. Таким образом, влияние теофиллина на состояние глюкокортикоидных рецепторов у взрослых пациентов с бронхиальной астмой проявлялось увеличением количества этих рецепторов, что приводило к повышению активности аденилатциклазной системы. У 5 из 6 больных бронхиальной астмой, получающих системные глюкокортикостероиды, на фоне терапии препаратом теофиллина отмечено наибольше увеличение концентрации глюкокортикоидных рецепторов (на 142, plusmn;57,6%). Столь существенный прирост можно было объяснить тем, что у таких больных имеет место значительное снижение числа глюкокортикоидных рецепторов, носящее обратимый характер. Tepaпия теофиллином оказалась способной «нивелировать» это снижение концентрации глюкокортикоидных рецепторов до значений, близких к таковым в других группах больных бронхиальной астмой.
В это же время на примере 31 больного в возрасте oт 18 до 60 лет с бронхиальной астмой было продемонстрировано влияние теофиллина на количество (Bмакс) аденозиновых рецепторов на лимфоцитах периферической крови [19]. Применение препарата теофиллина пролонгированного действия (теопэка) в течение 3 нед. привело у 20 больных (69 усл. %) к увеличению числа А2-аденозиновых рецепторов на 61, 4±6,9% и у 11 больных (30 усл. %) - к снижению числа А1-аденозиновых рецепторов на 29,6±4, 5%. В результате отношение количества А1-рецепторов к количеству А2-рецепторов (А1Вмакс/А2Вмакс) снижалось. Таким образом, терапия теофиллином уменьшала выраженность нарушения в соотношении подклассов аденозиновых рецепторов, обнаруженных у взрослых больных бронхиальной астмой. Это сопровождалось увеличением ФЖЕЛ и ПСВ. При этом оказалось, что чем больше исходные показатели ФВД, тем меньше их прирост на фоне лечения теофиллином. Выявлена также обратная корреляция эффективности терапии с тяжестью заболевания. Наилучший эффект от применения теофиллина отмечался у больных с атопической формой бронхиальной астмы, что, по-видимому, обусловлено более легким течением заболевания при таком клиническом варианте.
Действие теофиллина на аденозиновые и глюкокортикоидные рецепторы изучено и у детей [11, 13]. У 34 детей с бронхообструктивным синдромом, в том числе 18 больных бронхиальной астмой и 16 пациентов с хроническими неспецифическими воспалительными бронхолегочными заболеваниями, в течение 2-4 нед. применялся препарат теофиллина пролонгированного действия Теотард (KRKA, Словения). У всех детей проводилось исследование клинического статуса, гемограммы, газового состава и кислотно-щелочного состояния крови, функции внешнего дыхания (ФВД), определение концентрации теофиллина в плазме крови, числа мест связывания (Вмакс) и константы диссоциации для А1-, А2-аденозиновых и глюкокортикоидных рецепторов лимфоцитов периферической крови.
На фоне применения теофиллина (Теотарда) у детей происходили статистически достоверные изменения состояния рецепторного аппарата: снижение отношения A1Bмакс/A2Bмакс (в среднем с 0,33 до 0,25) за счет увеличения концентрации А2-репепторов (в среднем с 0,28 до 0,35 нмоль/мг) и тенденции к уменьшению концентрации А1-рецепторов (в среднем с 85 до 75,65 фмоль/мг) [15, 17]. Кроме того, отмечалась тенденция к увеличению концентрации глюкокортикоидных рецепторов (в среднем с 0,28 до 0,31 фмоль/мг) [14]. Снижение отношения А1Вмакс/А2Вмакс происходило у 73,7%, увеличение концентрации А2-рецепторов — у 73,7; уменьшение концентрации А1-рецепторов — у 78,9 % больных. Это сопровождалось статистически достоверным уменьшением клинических симптомов бронхообструкции и улучшением показателей ФВД. В частности, клиническая выраженность бронхообструктивного синдрома уменьшилась у 93,8% детей. Отмечалось статистически значимое увеличение МОС50 и МОС75, отражающих обструкцию мелких бронхов, и отчетливая тенденция к увеличению ОФВ1, ПСВ и МОС25. Выявлена корреляционная зависимость между увеличением количества А2-рецепторов (А2Вмакс) и возрастанием ОФВ1, между уменьшением количества А1-рецепторов (А1Вмакс) и возрастанием ОФВ1 и между снижением отношения А1Вмакс/А2Вмакс и возрастанием ОФВ1.
По окончании курса лечения препаратом теофиллина на основании данных клинических, функциональных и лабораторных исследований была проведена оценка эффективности терапии. В результате все дети, получавшие теофиллин, были разделены на две группы.
I группу составил и больные (20 детей), у которых отношение количества А1-рецепторов к количеству А2-рецепторов (А1Вмакс/А2Вмакс) было изначально высоким (более 0,31). У данных пациентов теофиллин показал очень хорошую эффективность. Под этим подразумевалось исчезновение клинических симптомов бронхиальной обструкции, улучшение ФВД, прирост показателя ОФВ1 не менее 10%, статистически значимое снижение отношения А1Вмакс/А2Вмакс на лимфоцитах периферической крови.
Во II группу вошли больные (14 детей), у которых исходное отношение А1Вмакс/А2Вмакс было низким (Mенее 0,31). У них получен удовлетворительный эффект терапии теофиллином, а именно: сохранялись остаточные явления бронхиальной обструкции. Несмотря на увеличение показателей ФВД, прирост ОФВ1 составлял менее 10%, отношение А1Вмакс/А2Вмакс рецепторов лимфоцитов периферической крови существенно не менялось.
По этим данным [8, 9, 12], предпочтительным является назначение препарата теофиллина детям с высоким отношением А1/А2, т. е. тем пациентам, у которых нарушение аденозиновой рецепции является основным патогенетическим звеном бронхообструкции. У детей с отношением А1/А2 ниже 0,31 эффективность терапии теофиллином значительно меньше. Таким образом определение отношения А1/А2 позволяет до начала терапии с высокой вероятностью прогнозировать результат лечения теофиллином и осуществлять рациональный выбор варианта фармакотерапии бронхообструктивного синдрома.
В заключение следует отметить, что полученные в последнее время новые данные о механизме действия теофиллина весьма актуальны и имеют большое практическое значение для разработки дифференцированных подходов к назначению его препаратов и совершенствования терапевтической тактики.
Abstract
Theophylline is widely used in patients with reversible obstruction in clinical practice. Its main actions are smooth muscle relaxation (i. e., bronchodilation) and supression of the response of the airways to stimuli (i. e., non-bronchodilator prophylactic effects). The action of theophylline is mediated by the inhibition of isozymes of phosphodiesterase while non-bronchodilator prophylactic actions are probably mediated through one or more different molecular mechanisms. Theophylline sustained action capsules which were created in seventies-eighties allowed to high efficacy and safety of long-term therapy.
ЛИТЕРАТУРА
1 Алиева Н.Г. Влияние теофиллина на состояние глюкокортикоидной рецепции у больных бронхиальной астмой: Автореф.; дис. канд. мед. наук. - М., 1992. — 22 с.
2 Аллергические болезни у детей /Под ред. М. Я. Студеникина, Т. С. Соколовой. — М., 1986.
3 Белоусов Ю.Б., Лукьянов С.В., Середа Е.В. и др. Пуриновые и глюкокортикоидные рецепторы у детей с бронхиальной астмой и хроническими бронхолегочными
заболеваниями, сопровождающимися бронхообструктивным синдромом. // Пульмонология. - 1999. - № 2. - С. 30-35. 1 Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. — М., 1997. — 530 с. 5 Белоусов Ю.Б., Омельяновский В. В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. - М., 1996. — 176 с.
6. Валентинович А.А., Витебский Е.M. Диффузный гломерулонефрит у детей. —Л., 1973. — 192 с.
7. Гусель В.А., Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармакологии. — Л., 1989, - 320 с.
8. Духанин А.С., Лукьянов С. В., Середа Е.В., Белоусов Ю.Б. Фармако-биохимический подход к назначению препаратов Теофиллина;! у детей с бронхообструктивным синдромом // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - М., 2002. — С.] 42.
9. Духанин А.С., Лукьянов С.В., Середа Е.В. и др. Оптимизация показаний к терапии препаратами теофиллина у детей с бронхообструктивным синдромом // Фарматека. - 2001. - № 6. - С. 30-34.
10. Клиническая фармакология / Под ред. В. Г. Кукеса. — М., 1991. - 444 с.
11. Лукьянов С.В., Духанин А.С., Белоусов Ю.Б. и др. Аденозиноиая рецепция у детей с бронхиальной астмой и влияние на нее терапии теофиллином // Клиническая фармакология и терапия. - 1999. - № 5. - С. 12-14,
12. Лукьянов С.В., Духанин А.С., Белоусов Ю.Б. и др. Дифференцированный подход к назначению препаратов теофиллина детям с бронхообструктивным синдромом // XI Национальный конгресс по болезням органов дыхания. — М., 2001. - С. 76.
13. Лукьянов С.В., Духанин А.С., Белоусов Ю.Б. и др. Состояние аденозиновой и глюкокортикоидной рецепции у детей с бронхообструктивными заболеваниями и влияние на него терапии теофиллином //Педиатрия. - 1999. -№ 5. - С. 82-85.
14. Лукьянов С. В.. Духанин А.С., Середа Е.В. и др. Влияние теофиллина на состояние глюкокортикоидной рецепции у детей с бронхообструктивным синдромом // VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - М., 1999. — С. 194.
15. Лукьянов С. В., Духанин А.С., Середа Е.В., Лукина О.Ф. Аденозиновая рецепция у детей с бронхообструктивными заболеваниями и влияние на нее теофиллина // VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - М-, 1999.—С. 194.
16., Лукьянов С. В., Духанин А.С., Середа Е.В., Лукичи О.Ф. Исследование рецепторов у детей с бронхообструктивным синдромом // VII Национальный конгресс по болезням органов дыхания. — М.. 1997. — c.77.
17. Лукьянов С.В., Середа Е.В., Духанин А.С. и др. Влияние теофиллина на состояние аденозиновых рецепторов у детей с бронхообструктивным синдромом // V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - М., 1998. — С. 293.
18. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 ч. Ч. 1. - М., 1993. - 736 с.
19.Омельяновский В.В. Состояние пуриновой рецепции у больных бронхиальной астмой и влияние различных методов лечения на рецепторный статус: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - М., 1992. - 24с.
20. Резник И.Б., Юрков Ю.А., Баканов М.И., Беспалько Н.Н. О механизме действия эуфиллина при атопической бронхиальной астме. // Педиатрия. — 1985. - № 8. - С. 22-24.
21. Снизаренко В.Ю. Теофиллиносодержащие препараты пролонгированного действия в терапии бронхиальной обструкции // Актуальные вопросы пульмонологии. -Ч. 2. -М., 1988. - С. 6-7.
22. Солопов В.Н. Мукоцилиарный транспорт у больных обструктивными заболеваниями легких // Автореф. дис.... канд. мед, наук. - М., 1987.
23. Тринус Ф.П. Фармакология пуринергических систем // Вестник АМН СССР. - 1982. - № 5. - С. 69-72.
24. Федосеев Г.Б., Крякунов К.Н., Лейченко Л. В., Звартау Э.Э. Препараты метилксантинов в терапии бронхиальной астмы //Тер. архив. - 1987, - № 7. - С. 131-135.
25. Ялкут С.И., Котова С.А., Белова О.Б. Особенности действия эуфиллина и активность форм фосфодиэстеразы цАМФ в лимфоцитах больных бронхиальной астмой // Фармакология и токсикология. - 1989. - № 5. — С. 81-84.
26. Аubiег М., Barnes P.J. Theophylline and phosphodiesterase inhibitors // Eur. Respir. J. - 1995. - V. 8, № 3. - Р. 457-462, 347-348.
27. Banner К.Н., Page С. P. Immunomodulatory actions of xanthines and isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors // Monaldi Arch. Chest. Dis. — 1995. - V. 50. - P. 286-292,
28. Barnes P.J., Pauwels R.A. Theophylline in asthma: time for reappraisal // Eur. Respir. J. - 1994. - V. 7. - P. 579-591.
29. Bernocchi D., Castiglioni C.L. Theophylline // J. Int. Med. Res. - 1988. - V. 16. -- P. 1-18.
30. Campbell A. M., Chanez P., Marty-Ane С. et al. Modulation of eico''sanoid and histamine release from human dispersed lung cells by terfenadine // Allergy. — 1993. — V. 48. - P. 125-129.
31. Chazan R., Karwat К., Tyminska К. et al. Cardiac arrhythmias as a result of intravenous infusions of theophylline in patients with airway obstruction // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 1995. - V. 33, № 3. - Р. 170-175.
32. Cotromanes E., Gerrily T.R., Garrard C.S. et al. Aerosol penetration and mucociliary clearance in the healthy human lung: effect of low serum theophylline level // Chest. - 1985, - V 88. - P. 194-200.
33. Cushley M.J., Holgate S.T. Adenosine-induced bronchoconstriction in asthma: role of mast cell mediator release // J. Allergy Clin- Immunol. - 1985. - V. 75, № 2. - Р. 272-278.
34. Dal Negro R. W., Pomari C.G.. Zoccatelli!i el al. Theophylline: a diagnostic aid for evaluating chronic airways obstruction // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. - 1985. - V. 23. - P. 359-364.
35. De Carno C. In vivo effects of theophylline on diaphragm, biceps and quadriceps: strength and fatigability //J. of Allergy Clin Immunol. 1988. - V. 82, № 6. - Р. 1041-1046.
36. Dorrow P., Weiss Т. Beeinflussung der mukoziliar Clearance durch die Kombination Theophyllin mit Ambroxof in einer Monotherapie Ar/eim. — Forch. — 1988. — V. 38, № 6. - P. 828-830.
37. Ellis E., Hendeles М. Theophylline // Texbook for clinical application of therapeutic drug monitoring. - Irving, Texas, 1985. — P. 185-205.
38. Gorski P., Palczynski C. Eosinophils in bronchial asthma //Allergol. et Immunoi. - 1989. -V. 17, № 2. - Р. 113-116.
39. Hendeles М., Weinberger W. - Theophylline: A "state of art" review // Pharmacotherapy. - 1983. - V. 3. - P. 2-44.
40. Higber M.D., Kumar М., Galant S.P. Stimulation of intravenous catecholamine release of theophylline: a proposed additional mechanism of action for theophylline effects. // J. Allergy Clin. Immunoi. - 1982. - V. 70. - P. 377.
41. Horrobin D.F., Manku M.S., Franks D.J., Hamet I1. Methylxanthine phosphodiesterase inhibitors behave ad prostaglandin antagonists in a perfused mesenteric preparation // Prostaglandins, - 1977. - V. 13. - P. 33.
42. Jacobson K.A., van Galen P.J.M., Williams М. Adenosine receptors: pharmacology, structure-activity relationship, and therapeutic potential //J. Med, Chem. - 1992. - V. 35. - P. 407-422.
43. Jaffar far Z.H., Sullivan P., Page С., Costello J. Low-dose theophylline modulates T-lymphocyte activation in allergen-challenged asthmatics // Eur. Respir. J. - 1996. -V. 9. - Р. 456-462.
44. Jenne W.J. Two New Roles for Theophylline in Asthma // J. of Asthma. - 1995. - V 32. - P. 89-95.
45. Kidney J., Dominquez. М., Taylor P.M. et al. Immunomodulation by theophylline in asthma. Demonstration by withdrawal of therapy //Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 1995. -V. 151, №6. -P. 1907-1914.
46. Lam A., Newhouse М. Т. Management of asthma and chronic airflow limitation. Are methylxanthines obsolete? // Chest. - 1990. - V. 98. - P. 44-52.
47. Lombardi C., Trabucchi М. I farmaci bronchodilatatori // Nove di Farmacologia dell Apparato Respiratorio. - Milan. - 1983. — P. 153-201.
48. Lukyanov S. V., Dukhanin A.S., Belousov Y.B. et al. Adenosine reception in children with bronchial asthma // Annual congress of the European Respiratory Society 1 -Madrid, 1999. -P. 1252.
49. MacLeod D., Dukanovic R. Low-dose theophylline: a new anti-inflammatory role in asthma management? // Monaldi Arch. Chest. Dis. - 1996. - V. 51. - P. 30-34.
50. Mahler D.A., Matthay R., Snyder P.E. el al. Sustained-release theophylline reduces dispnoe in nonreversible obstructive airway disease // Am. Rev, Dis. - 1985. - V. 131. - P. 22-25.
51. Martin R.J., Pak J. Overnight theophylline concentrations and effects on sleep and lung function in chronic obstructive pulmonary disease //Amer. Rev. Resp. Dis. - 1992. -V. 145. -P. 540-544.
52. Minton N.A., Henry J.A. Prevention of drug absorbtion in simulated theophylline overdose // J, Toxicol. Clin. Toxicol., 1995. — V. 33, № 1. - P. 43-49.
53. Murciano D., Aubier М., Lecocquic J., Pariente R. Effects of theophylline on diaphragmatic strungth and fatique in patients with chronic obstructive pulmonary disease //N. Engl. J. Med. - 1984. - V 311, № 6. - P. 349-353.
54. Parker J.0., Kelkar K., West R.0. Hemodinamic effects of aminophylline in cor pulmonale // Circulation. - 1966- - V, 33. — P. 17-25.
55. Pauwels R.A. The relationship between airway inflammation and bronchial hyperresponsiveness // Clin. Exp. All. — 1989. - V. 19. - P. 395-398.
56. Peach M.J. Stimulation of release of adrenal catecholamines by adenosine. 3", 5"-cyclic monophosphate and theophylline in the absence of extracellular calcium // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1974. - V. 69. - P. 834.
57. Persson C.G.A.. Pauwels R.A. Pharmacology of anti-asthma xantines //Page C. P. et al. Handbook of Experimental Pharmacology - 1991. - V. 98, - P. 207-226.
58. Renaissance des Theophyllins // Munch. Med. Wschr. - 1986. -V. 128, № 34. - Р. 1.
59. Serafini S.M., Wanner A. Mucociliary transport in central and intermediate size airways: effect of aminophylline // Bull. Europ. Physiopalh. Resp. - 1976. - V. 12, P. 415-422.
60. Sullivan P., Bekir S.,Jaffar Z. et al. Anti-inflammatory effects of low-dose oral theophylline in atopic asthma // Lancet. - 1994. -V. 343. - P. 1006-1008.
61. Sutton P.P., Pavia D., Bateman l.R. The effect of oral aminophylline on lung mucociliary clearance in man // Chest. - 1981. - V. 80, № 6. - Р. 889-892.
62. Tulin-Silver J.,Schteinguart D.E., Mafheus K.P. Effect of theophylline on secretion //J. Allergy Clin. Immunoi. - 1981. -V. 67. P. 45.
63. Van Der Vet P.H., Kreuknilt J., Drosi R.H. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of three suffained release Iheophylline preparations (Theograd, Theolair Retard and Theolin Retard) in steady stay in six normal and six patients with chronic asthmatic bronchitis. Part II: Lung function // Int. J. Clin. Pharmacol. Ter. Toxicol. - 1985. -V. 23. -P. 339-344.
64. Wanner A. Effects of methylxantines on airway mucociliary function //Am. J. Med. - 1985. -V. 79. - P. 16-21.
65. Whimster W.F., Reid L. The influence of dibutiryl cyclic adenosine monophosphate and other substances on human bronchial mucous gland discharge // Exp. Mol. Pathol. - 1973. -V. 18. -P. 234-240.
66. Zimert J. Respiratory pharmacology and therapeutics. - Philadelphia. — 1976. - P. 41-104.
