Остеопороз: критические звенья патогенеза и пути фармакологической коррекции
СтатьиОпубликовано в журнале:
В мире лекарств »» №2 2000 ПОЖИЛОЙ ПАЦИЕНТ
ОСТЕОПОРОЗ: критические звенья патогенеза и пути фармакологической коррекции
ПРОФЕССОР Ю.Н. ЧЕРНОВ,ЗАВЕДУЮЩИЙ КАФЕДРОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ ВОРОНЕЖСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ ИМЕНИ Н.Н. БУРДЕНКО
Л.К. ПЕШЕХОНОВА,
ЗАВЕДУЮЩАЯ РЕВМАТОЛОГИЧЕСКИМ ОТДЕЛЕНИЕМ ГОРОДСКОЙ БОЛЬНИЦЫ № 18 ТМО № 5, ГЛАВНЫЙ РЕВМАТОЛОГ ГОРОДА
Г.А. БАТИЩЕВА,
ДОЦЕНТ КАФЕДРЫ, КАНДИДАТ МЕДИЦИНСКИХ НАУК Остеопороз - метаболическое заболевание костей, определяющееся как генерализованная потеря костной массы, превосходящая возрастную и половую нормы, что приводит к снижению физической прочности кости и развитию переломов [11].
До конца прошлого века остеопороз, как заболевание, не был известен, хотя остеопоретические изменения скелета были найдены у североамериканских индейцев, живших 2500-2000 лет до нашей эры. О людях с типичным остеопоретическим внешним видом сообщает искусство Древнего Китая и Греции. Однако в тот период, когда продолжительность жизни человека составляла 30 лет, остеопороз - болезнь, развивающаяся у лиц старше 50 лет, - не мог иметь существенного значения [18].
Первое описание остеопороза сделали Charcot и Vulpian в 1873 году, но еще в 1824 году Astley Cooper уже указывал на хрупкость костей при изучении клиники старческого перелома бедра.
Впервые клиническую картину остеопороза описал и отграничил от клиники остеомаляции Pommer G. в 1925 году. Позже, в 1926 году, Alwens W. в учебнике внутренней медицины представил клиническую картину сенильного остеопороза и остеопатию, вызванную голоданием. Первые патологоанатомические описания остеопороза принадлежат Gerth Н. (1930) и Schmorl G.(1931).
Остеопороз становится заболеванием, известным клиницистам, благодаря работам американского ученого - основоположника клинической остеологии - Fuller Albright (1984), который выделил процессы образования и резорбции костной ткани, изменяющиеся при остеопорозе [18].
В настоящее время, по данным Всемирной организации здравоохранения, остеопороз занимает четвертое место среди неинфскционных заболеваний после болезней сердечно-сосудистой системы, онкологических заболеваний и сахарного диабета [14], а частота переломов, связанных с остеопорозом, во всем мире имеет тенденцию к увеличению. Популяционные исследования, проведенные в США, показали, что подавляющее большинство белых женщин в возрасте до 50 лет имеют нормальную костную плотность, но с увеличением возраста повышается пропорция лиц, страдающих остеопорозом. К восьмидесятилетнему возрасту 70% белых женщин теряют массу кости, а 60% пациентов этой возрастной группы имеют один или более переломов бедренной кости, позвоночника, дистального отдела предплечья, проксимального отдела плечевой кости или таза. Аналогичные исследования в Европе показали, что около 23% женщин в возрасте 50 лет и старше имеют остеопороз - в соответствии с диагностическими критериями, разработанными ВОЗ [15].
Остеопороз может быть причиной переломов любой локализации, но наиболее характерны переломы проксимального отдела бедра, тел позвонков и дистального отдела предплечья [11]. Риск переломов шейки бедра на протяжении жизни у женщин белой расы составляет 15%, тогда как у мужчин всего 5%. Медицинская и социальная значимость проблемы обусловлена еще тем, что перелом шейки бедра в 20% случаев становится причиной смерти, а 50% больных в дальнейшем остаются инвалидами, нуждаясь в дорогостоящих реабилитационных мероприятиях.
В России вопросы остеопороза всесторонне обсуждались на съезде в 1995 году; была создана Российская ассоциация по остеопорозу, включающая 45 региональных отделений [14].
Актуальность проблемы возрастает в связи со значительным увеличением доли пожилых людей в населении стран Европы и Северной Америки [15]. Среди факторов, способствующих развитию остеопороза, также можно указать гиподинамию вследствие автоматизации работ на производстве и в быту, использование автомобилей, а также применение, начиная с 1949 года, препаратов группы кортикостероидов.
Многофакторная природа заболевания
Причиной остеопороза может быть применение диет, нс учитывающих сбалансированного поступления в организм кальция, фосфора и липидов, регулярное употребление рыбы и злаковых, содержание фитина в которых приводит к ацидозу. При этом, как компенсаторное явление, происходит мобилизация кальция и фосфора из скелета за счет стимуляции паратгормона, что в итоге вызывает разрушение костной ткани. В эксперименте на животных доказана возможность возникновения остеопороза при ацидозе и предотвращения его приемом щелочей, уменьшающих выведение кальция с мочой [21].
Богатое белками питание также ведет к ацидозу и высвобождению фосфора и кальция из кости. Это является основой низких показателей костных минералов у эскимосов, которые употребляют в пищу много рыбы и жира. В свою очередь, у вегетарианок в возрасте старше 60 лет с многолетним стажем диетического питания, включающего молоко и яйца, отмечается повышенное до 40% содержание минералов в лучевой кости по сравнению с лицами, употребляющими разнообразную пищу.
Результаты исследования Matkovik et al. (1997) показали, что в различных районах Югославии, где потребление кальция в молочных продуктах составляло от 441 до 940 мг/день, у женщин, которые питались богатой кальцием пищей, до 45 лет костная масса была повышена, затем, с наступлением климактерического периода, происходила ее потеря. Таким образом, повышенное поступление кальция с пищей способствовало лишь созданию кости, но не тормозило возрастной костной резорбции.
Возраст является наиболее важной детерминантой массы кости, при этом снижение массы трабекулярной кости начинается значительно раньше, чем кортикальной, возможно даже в 25 лет. С возрастом ухудшается «качество старения» и «качество функции», снижается способность организма адекватно реагировать на эндогенные и экзогенные воздействия. Так, изменения костной ткани у лиц старческого возраста могут быть обусловлены как самим процессом старения, так и возрастными изменениями кровеносных сосудов, питающих кость. Изменение обмена веществ при атеросклерозе и уменьшение в кости содержания альбумина является ведущим фактором в нарушении кальциевого обмена, поскольку альбумин необходим для транспорта кальция в кость и обратно [17].
Связанные с возрастом инволютивные процессы, приводящие к эстрогенной недостаточности, наступление которой возможно и после хирургической менопаузы, также обусловливают ускоренную потерю костной массы и повышение частоты переломов бедра у многих женщин.
К состояниям, повышающим потребность организма в солях кальция, относят беременность, кормление грудью, а также ряд хронических заболеваний, ограничивающих подвижность больного. Если человек длительно находится в состоянии вынужденного ограничения мышечной деятельности, у него возникают различные расстройства трофики и минерального обмена, включая мышечную атрофию, декальцинацию костей, гиперлитиаз, тромбоз вен. При регулярных физических нагрузках на тредбане степень потери минеральных солей выражена меньше [7].
Устойчивости костей к различным воздействиям у взрослых способствуют поступление в организм витамина D, солнечное освещение, механические нагрузки, включая двигательную активность и занятия спортом [2, 3, 14].
Большое значение в развитии остеопороза имеют генетические факторы. При этом генетической детерминантой снижения костной массы и повышения частоты переломов является единственный ген, контролирующий выраженность рецепторов 1,25-дигидроксивитамина D3. Установлено, что в Европе 16% популяции обладают генотипом ВВ, который обусловливает риск развития остеопороза. К 65 годам, то есть на 11 лет раньше, чем в норме, женщины с измененным генотипом достигают порога, за которым в 4 раза повышается риск возникновения перелома позвонков и бедра [3].
На стресс, как на возможную причину остеопороза, указывают Рараdopulos I.S. et al. (1997), ссылаясь на результаты экспериментов на животных, у которых стрессовые ситуации вызывали отчетливое повышение уровня кортикостероидов в плазме. Причинами остеопатии могут быть алкоголизм, а также неправильное и недостаточное питание. Причем при алкогольной остеопатии в связи с изменениями в печени, повышенным выделением кальция с мочой, а также возможной чрезмерной продукцией гормонов коры надпочечников теряются важные для скелета минералы, аминокислоты, витамин D [18].
К факторам риска при остеопорозе также относится курение, особенно при употреблении более 40 г табака в день, преимущественно подвергаются опасности курящие женщины в период после менопаузы. Причиной остеопороза могут быть отдельные заболевания: ревматоидный артрит, саркоидоз, цирроз печени, лейкоз, сахарный диабет, вибрационная болезнь [21].
При ревматоидном артрите остеопороз костей пораженных суставов является общеизвестным фактом, но до настоящего времени окончательно не ясно, может ли ревматоидный артрит самостоятельно вызвать общее метаболическое поражение костей за счет изменения иммунологического статуса или происходит декальцинация скелета как следствие лечения кортикостероидами [9, 24].
Согласно Heaney R.P. (1965), все теории остеопороза основаны на нарушении гомеостаза кальция. Костная потеря развивается вследствие изменения чувствительности одного или многих эффекторных органов, реагирующих на воздействие паратгормона. При этом в костной ткани усиливается резорбция, а в почках компенсаторно уменьшается выведение ионов кальция, что связано с пониженной чувствительностью фермента альфа-гидроксилазы в почках к паратгормону. Одновременно в кишечнике происходит компенсаторное усиление абсорбции кальция, однако в последующем, в связи с уменьшением образования витамина D3, всасывание кальция в кишечнике становится недостаточным. Дефицит кальция особенно выражен при его недостатке в продуктах питания, а также при дефиците эстрогенов в менопаузе [18].
Развитие остеопороза может быть также обусловлено дефицитом микроэлементов. Так, при ограниченном поступлении в организм магния тормозится образование фосфата кальция [23]. Марганец входит в состав ферментов, необходимых для обмена веществ в хряще и соединительной ткани [22]. При дефиците железа отмечаются изменения в костной ткани, напоминающие талассемию, что формирует выраженный остеопороз с расширением костномозговых пространств и деформацией скелета. Возможной причиной остеопороза при дефиците железа может служить гиперплазия костного мозга вследствие неэффективного эритропоэза [20]. Существенное значение для обмена в соединительной и костной тканях имеет медь. Она необходима для ковалентной поперечной связи пептидных цепей в коллагеновых и эластических волокнах соединительной ткани. При дефиците меди описано развитие остеопороза, вызывавшего спонтанные переломы у недоношенных детей [25].
Большое значение в патогенезе остеопороза имеет дефицит в организме женщины половых гормонов. Точный механизм влияния недостаточности эстрогенов на снижение плотности костной ткани до настоящего времени не выявлен, однако доказано наличие эстрогенных рецепторов на остеобластах [2]. Недостаток гормонов вызывает усиление костной резорбции путем уменьшения продукции остеобластами фактора, ингибирующего стимуляцию активности остеокластов. Действие эстрогенов на костные клетки также опосредовано через местные факторы, такие как интерлейкин-1, фактор некроза опухолей, гранулоцит-макрофагальный колониестимулирующий фактор [10].
В патогенезе развития постменопаузального остеопороза, помимо дефицита эстрогенов, имеют значение и другие факторы, так как не выявлено достоверной зависимости интенсивности резорбции костной ткани от уровня эстрогенов и их экскреции с мочой. Тем более, в ряде случаев доказано, что концентрация эстрогенов в крови больных остеопорозом может существенно не отличаться от концентрации эстрогенов у здоровых лиц того же возраста [14].
К другим эндокринным нарушениям, приводящим к остеопении и остеопорозу, относят гипогонадизм, гипертиреоз, гиперпаратиреоз и гиперкортицизм [9, 24].
Патогенез сенильного остеопороза также может быть связан с инволютивным угасанием функциональной активности остеобластов и относительным повышением активности остеокластов [17].
Патогенез формирования остеопороза при ревматоидном артрите имеет ряд особенностей. В основе развития воспалительного процесса при ревматоидном артрите и прогрессирования остеопороза есть общие механизмы, связанные с дисбалансом образования воспалительных и антивоспалительных цитокинов. Снижение минеральной плотности костной ткани при ревматоидном артрите определяется тесной связью между механизмами развития как воспаления, так и остеопороза. Медиаторы системы иммунитета (цитокины и факторы роста) играют основную роль в регуляции острого и хронического воспаления, в ремоделировании костной ткани. Такие цитокины, как интерлейкины ИЛ-6, ИЛ-1, фактор некроза опухолей (ФНО-альфа), ИЛ-11 и другие, рассматриваются в качестве важных локальных медиаторов, а хроническое воспаление при ревматоидном артрите ассоциируется с гиперпродукцией ИЛ-1, ФНО-альфа, ИЛ-6 и недостатком синтеза ИЛ-4, ИЛ-10, которые обладают определенной противовоспалительной активностью [10, 11, 16].
Усиление перекисного окисления липидов играет немаловажную роль в реализации хрящевой и костной деструкции. Ревматоидный артрит в активной фазе характеризуется его интенсификацией, что связано с усилением активности воспаления и генерализацией поражения. В этом процессе важную роль играют мембранные белки, которые синтезируются макрофагами и фибробластами.
Для обозначения внеклеточных участков рецепторов нелимфоидных клеток А.Я. Кульбергом в 1985 году был предложен термин R-белки, сокращенно от английского термина "Regulator". Высокие титры R-белка служат неблагоприятным прогностическим критерием вероятности наступления рецидива ревматоидного артрита. Подавляя супероксиддисмутазную активность, R-белки способны запускать процессы перекисного окисления липидов. Поскольку при II-III стадиях активности ревматоидного артрита происходит форсированное накопление R-белков, в настоящее время их рассматривают в качестве эндотоксинов [6].
При ревматоидном артрите широко применяются препараты, способные вызывать развитие остеопороза: глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства, препараты золота [10, 11, 13, 14]. Вредное воздействие на костный метаболизм оказывают низкие дозы метотрексата, применение которого также приводит к развитию остеопороза. Циклоспорин А вызывает потерю костной ткани, степень ее выраженности зависит от дозы препарата и длительности курса лечения. Действие препарата на кость опосредуется цитокинами, однако окончательно механизм возникновения остеопении при лечении циклоспорином А не установлен [8].
Лечение глюкокортикостероидами вызывает вторую по частоте форму остеопороза. Это связано с влиянием препаратов на костную ткань и гомеостаз кальция. Глюкокортикостероиды ингибируют всасывание кальция в кишечнике, снижают концентрацию циркулирующих эстрогенов и повышают экскрецию кальция с мочой. Кроме того, они замедляют созревание остеобластов, уменьшают их активность и, как результат, снижают количество костной ткани, образующейся во время каждого цикла ремоделирования. Развивающийся вторичный гиперпаратиреоидизм при использовании глюкокортикостероидов также способствует ремоделированию костной ткани, что в последующем ускоряет резорбцию без компенсаторного роста, приводя к быстрой утрате костной массы [13, 21].
В патогенезе остеопороза, независимо от этиологического фактора, большое значение имеют две детерминанты: пик костной массы и скорость последующего ее снижения, которые находятся под влиянием большого количества факторов [2]. В основе процесса, возможно, лежит нарушение баланса двух составляющих, участвующих в поддержании постоянства пика костной массы. При этом к уменьшению его ведет либо усиление активности остеокластов, либо недостаточная активность остеобластов. В ряде случаев возможно сочетание этих двух патогенетически обусловленных механизмов [7].
Патогенез остеопороза представляет во многом нерешенную проблему. Учитывая многочисленные этиологические факторы, способствующие развитию остеопороза, можно думать о гетерогенном характере данного заболевания, сложном многоступенчатом развитии патологического процесса, что предполагает комплексный подход к фармакотерапш остеопороза и необходимость тщательного обследования больного.
При этом важно выявить тех больных, которые особенно чувствительны к снижению пика костной массы. Наиболее объективным и достоверным методом ранней диагностики остеопороза является денситометрия кости. Также может использоваться одно- и двухфотонная рентгеновская абсорбциометрия [2, 11, 14, 15].
Для оценки резорбции костной ткани большое значение в клинических условиях имеет определение экскреции кальция и гидроксипролина, поскольку у больных с остеопорозом абсорбция кальция обычно снижена, а уровень кальция и гидроксипролина в моче более высокий.
Степень угнетения активности остеобластов определяют по содержанию суточного остеокальцина и костно-специфической щелочной фосфотазы. Диагностическую ценность представляет измерение эстрадиола у женщин и тестостерона у мужчин [18].
Пути фармакологической коррекции
Фармакотерапия остеопороза является проблемой во многом нерешенной, что связано, с одной стороны, с отсутствием четкой концепции патогенеза остеопороза, объясняющей его многофакторную природу, а с другой - недостаточным опытом применения основных групп лекарственных средств фармакологической коррекции.
Основополагающими являются ограничение прогрессирования процесса костной деструкции и предотвращение возникновения переломов костей.К сожалению, мировой опыт показывает, что фармакотерапия больных остеопорозом не приводит к нарастанию пика костной массы, а может лишь ограничивать резорбцию костной ткани, снижая ее потери. При этом клинически отмечаются уменьшение или исчезновение болей в костях, расширение двигательной активности больного и улучшение качества жизни [4, 10, 14].
Поскольку одним из механизмов развития остеопороза является уменьшение абсорбции кальция в кишечнике, которая контролируется витамином D3, в лечении необходимо использовать препараты кальция и витамина D3. Необходимость их совместного назначения также связана с поддержанием оптимального уровня кальция в крови.
В настоящее время ни одна терапевтическая программа лечения остеопороза не планируется без назначения солей кальция. Это обусловлено гипокальциемическим действием большинства антирезорбтивных препаратов (кальцитонинов, бисфосфонатов, иприфлавона) и возможными нарушениями минерализации костной ткани при использовании фторидов, бисфосфонатов первого поколения (этидронат).
При анализе 43 исследований, проведенных в период после 1988 года, опубликованных Ассоциацией фармацевтической информации США (1994) и посвященных взаимосвязи между потреблением кальция, массой кости и ее потерями, был продемонстрирован убедительный эффект использования солей кальция у женщин, находившихся в менопаузе менее 5 лет. При этом показано не только замедление потерь массы кости, но даже уменьшение частоты переломов костей. Таким образом была доказана профилактическая роль кальция в предотвращении развития остеопороза.
Среди применяемых в настоящее время препаратов кальция используются монокомпонентные препараты: калтрейт (кальция карбонат), кальцимакс, кальция глюконат, кальция глицерофосфат, а также комбинированные препараты: кальций + аскорбиновая кислота, кальция лактат + кальция глюконат + кальция карбонат, тридин (кальция глюконат + кальция цитрат + фтор).
При назначении препаратов кальция важно помнить, что самостоятельного значения в лечении остеопороза соли кальция не имеют, а должны применяться в комплексе с другими средствами патогенетической терапии. Это связано с тем, что высокий уровень концентрации кальция в крови не может обеспечивать его оптимальное содержание в костной ткани [З], что особенно важно у больных остеопорозом. При клиническом использовании препаратов кальция также следует учитывать возможность их побочного действия: вздутие живота и запоры, отложение кальция в почках и миокарде. Препараты кальция противопоказаны при саркоидозе, гипертиреозе, гиперпаратиреозе в связи с возникновением при этих заболеваниях гиперкальциемии [9].
В последнее десятилетие при фармакотерапии остеопороза интенсивно изучаются особенности метаболизма витамина D, поскольку витамин D3 и его активные метаболиты являются компонентами системы, регулирующей фосфатно-кальциевый обмен и участвующей в минерализации костной ткани с поддержанием гомеостаза кальция [З].
Для лечения остеопороза применяются как препараты витамина D3 (альфакальцидол,кальцитриол,холекальциферол-вигантол), так и препараты витамина D3 (дигидротахистерол, тахистин). При этом активным метаболитам витамина D не требуется проходить этапы превращения в организме для оказания своего конечного эффекта. При курсовой терапии они предотвращают дальнейшую потерю костной массы, создают предпосылки увеличения массы кости, снижают риск возникновения переломов, нормализуя минеральный обмен.
Препараты витамина D не исключают возможности комбинирования с большинством препаратов других групп. Примером может служить витрум-кальций-D, в одной таблетке которого содержится 1250 мг карбоната кальция и 200 ед. витамина D (холекальциферол), что улучшает всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте. Прием двух таблеток кальций-витрума полностью удовлетворяет физиологическую потребность организма в кальции.
Комбинированный препарат кальций-D3, одна таблетка которого содержит 500 мг кальция (в виде карбоната кальция) и 200 ME xoлекальциферола, также уменьшает выраженность оссалгии, тормозит снижение плотности костной ткани, хорошо переносится, не вызывая развития гиперкальциемии и гиперкальциурии [14].
При применении препаратов витамина D необходимо контролировать содержание кальция и фосфора в крови, хотя частота возникновения побочных эффектов достаточно низкая и не превышает 2-3%. Среди побочных эффектов возможны гиперкальциемия, слабость, а также желудочно-кишечные расстройства: анорексия, тошнота, запор или диарея. Препараты витамина D противопоказаны при гиперкальциемии, обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [14].
Наиболее безопасными и эффективными лекарственными препаратами для фармакотерапии и профилактики остеопороза в настоящее время считаются калыщтоцины и бисфосфонаты. Кальцитонин представляет собой полипептидный гормон щитовидной железы. Как кальцитонин, так и его производные (синтетические кальцитонины человека, лосося, угря, природный кальцитонин свиньи) тормозят резорбцию костной ткани и распад коллагена, улучшают абсорбцию кальция в кишечнике. Они обладают анальгетическим и анорексигенным действием, регулируют минеральный обмен и метаболизм костной ткани.
История применения кальцитонинов для лечения остеопороза насчитывает около 30 лет. Среди препаратов этого ряда наиболее известны кальцитар (природный свиной кальцитонин), кальцимар и миакальцик (синтетический кальцитонин лосося), елкатонин (синтетический кальцитонин угря), цибакальцик (синтетический кальцитонин человека).
Наибольшее распространение в Европе и в нашей стране получил миакальцик, его внедрение в практику не только открыло возможности лечения остеопороза, но и способствовало профилактике болезни. В результате многочисленных исследований было показано, что миакальцик тормозит остеокластическую резорбцию за счет подавления остеокластов и уменьшения их количества, оказывает гипокальциемический и анальгетический эффект. Миакальцик может вводиться внутримышечно и подкожно, однако в настоящее время предпочтение отдают интраназальной лекарственной форме в связи с удобством применения и меньшим количеством побочных эффектов. При парентеральном введении доза составляет 50 ME, при интраназальном - 100 ME (no 50 ME 2 раза в день). Длительность курсовой терапии миакальциком составляет обычно 3 месяца, с последующим трехмесячным перерывом и повторными курсами фармакотерапии [11, 14].
Препараты кальцитонина можно использовать для лечения остеопороза в качестве монотерапии и в сочетании с препаратами других фармакологических групп. Наиболее распространено назначение миакальцика с препаратами кальция в суточной дозе от 500 до 2000 мг. Возможно комплексное назначение миакальцика с препаратами кальция и активными метаболита-ми витамина D [2, 3, 13].
Бисфосфонаты - другая группа препаратов, позволяющих проводить патогенетическую терапию, поскольку они наиболее выраженно ингибируют костную резорбцию. Несмотря на то что первые исследования воздействия бисфосфонатов на кость были проведены более 30 лет назад, активное их применение в лечении остеопороза начато только в последние 10 лет. Разработка нескольких поколений препаратов бисфосфонатов с различной антирезорбтивной активностью и модифицирующими свойствами сделало этот класс соединений перспективным в лечении остеопороза. В результате фармакотерапии бисфосфонатами можно достигнуть существенного сокращения потерь костной массы, добиться нормализации показателей костного обмена с уменьшением болей в костях, снижением риска возникновения переломов и улучшением качества жизни больных [2, 10, 14, 19].
В настоящее время существуют три поколения бисфосфонатов. К первому поколению относятся: дидронель (этидронат), клодронат (бонифос), ксидифон (этидронат калия и натрия), ко второму поколению - алсдронат (фосамакс), памидронат (аредия, аминомакс), а к третьему - ризендронат и абандронат. Широкое применение нашли дидронель (этидронат), ксидифон (этидронат калия и натрия) и фосамакс (алендронат).
В Европе наибольшее распространение получил этидронат, который применяется по схеме циклической терапии: 400 мг в день ежедневно в течение 2 недель, затем 10 недель перерыв. Нередко этидронат назначается в комбинации с препаратами кальция и витамином D. Такая схема фармакотерапии разработана в связи с тем, что непрерывное лечение и большие дозы этидроната могут вызвать нарушения минерализации вновь образованной кости. По антирезорбирующей активности бисфосфонаты можно расположить в порядке возрастания эффекта следующим образом: этидронат, дидронель, клодронат, памидронат, алендронат, ризендронат, ибадронат, золодронат. При этом активность золодроната превышает активность этидроната в 10000 раз [14].
К антирезорбционным препаратам, применяемым для лечения остеопороза, относится остеохин. Препарат назначается длительно, по 200 мг 3 раза в день после еды, в сочетании с препаратами кальция. Фармакологическое действие остеохина позволяет предотвращать потерю костной ткани и увеличивать массу кости. Это достигается за счет подавления клеточной активности остеокластов, стимуляции коллагенового синтеза и образования белковой матрицы в костной ткани, одновременно остеохин оказывает быстрый анальгезирующий эффект [4, 14].
Длительность непрерывного приема остеохина не должна превышать один год. При необходимости более длительного лечения препарат назначается прерывистыми курсами по два месяца, с одно-двух-месячными перерывами [l9].
К препаратам, стимулирующим образование костной ткани, относится группа фторидов. Они могут эффективно использоваться при лечении стероидного остеопороза [11]. Фториды оказывают влияние на минералы кости, изменяя кристаллическую структуру с образованием фтористого апатита [14]. Соли фтора увеличивают популяцию остеобластических клеток, воздействуя на клетки-предшественники остеобластов.
Препараты, содержащие фтор, должны применяться длительно [11], так как клинический эффект отмечается не ранее, чем через 2,5 года от начала лечения [14]. Фторид натрия (оссин, кореберон) назначают по 50-75 мг в сутки, а натрия монофторофосфат (флюокальцик) по одной таблетке 2 раза в день [11, 14].
Перспективно в лечении остеопороза использование оссеин-гидроксиапатитного комплекса (остеогенон, осселан), в состав которого входят органические и минеральные компоненты. Препарат действует и на резорбцию, и на процессы костеобразования. Остеогенон оказывает двойное влияние на костную ткань - анатомическое (активация остеобластов) и антикатаболическое (торможение активности остеокластов) [12].
Комплексный состав препарата включает 75 мг неколлагеновых белков, в том числе трансформирующий фактор роста 1 и 2, остеокальцин и 216 мг коллагена первого типа, что соответствует примерно 291 мг гидроксиапатита. Дополнительные компоненты представлены в составе препарата глюкозаминоглюканами, производными нуклеиновых кислот, протеогликанами. Остеогенон применяется по 2-4 капсулы 2 раза в день длительно [11, 12, 14], его можно назначать в комбинации с эстрогенами, кальцитонином, препаратами фтора и кальция, бисфосфонатами и витамином D. Побочного действия у оссеина не отмечено [12]. Для лечения остеопороза в сочетании с базисными препаратами рекомендуется назначение анаболических стероидов, которые позволяют наращивать мышечную ткань и количество костной массы. Однако важно помнить, что они противопоказаны при наличии у больного гиперлипидемии, нарушении функции почек, гиперплазии предстательной железы [11, 14].
Особый подход требуется при остеопорозе у женщин с ревматоидным артритом, находящихся в постменопаузальном периоде. Для замедления костных потерь и снижения частоты переломов в данном случае проводится фармакотерапия эстрогенами, которые нередко применяются в сочетании с гестагенами. Однако при использовании половых гормонов не исключается возможность развития повреждающего действия на репродуктивные ткани матки и молочных желез. Включение прогестагенов в схему гормонозаместительной терапии уменьшает риск этого осложнения.
К настоящему времени имеются убедительные факты, что селективные блокаторы эстрогенных рецепторов являются эффективными и перспективными препаратами для лечения остеопороза у женщин в менопаузе [4, 5, 9, 14, 18, 19]. Одним из первых препаратов был нестероидный "антиэстроген" тамоксифен. Это антагонист эстрогенов в молочных железах, действующий на костную ткань подобно эстрогенам. Широкое применение тамоксифена ограничено его стимулирующим действием на эндометрий, поэтому препарат в настоящее время используется ограниченно.
В дальнейшем были разработаны селективные модуляторы эстрогенных рецепторов второго поколения (ралоксифен, кеоксифен, дролоксифен), основу химической структуры которых составляет бензотиафеновое ядро. В настоящее время принято использовать препараты, содержащие лишь натуральные эстрогены и их аналоги. При этом дозы эстрогенов низкие, соответствуют уровню эндогенного эстрадиола в фазе ранней пролиферации у молодых женщин. Продолжительность терапии для профилактики и лечения остеопороза должна составлять не менее 5-7 лет. При назначении терапии эстрогенами в постменопаузе обязательно циклическое добавление к эстрогенам прогестагенов для исключения гиперплазии эндометрия.
Существуют два основных режима назначения заместительной гормонотерапии, которая может проводиться в форме монотерапии эстрадиола валератом и 17бетта-эстрадиолом, либо комбинацией эстрогенов с гестагенами. Гормонозаместительная терапия назначается циклами по 3 недели с недельным перерывом. Возможными побочными реакциями гормонозаместительной терапии могут быть нагрубание молочных желез, задержка жидкости в организме, диспептические явления. Заместительная гормонотерапия противопоказана при опухолях матки и молочных желез, маточных кровотечениях неясного генеза, тромболитических расстройствах, почечной и печеночной недостаточности. При наличии противопоказаний к гормонозаместительной терапии используют бисфосфонаты, кальцитонин и эстрогены [8].
В последние 20 лет убедительно продемонстрирован анаболический эффект на костную ткань паратиреоидного гормона, назначаемого в режиме малых доз. В исследовании Cosmans I. et al., (1997) после трех лет лечения остеопороза паратиреоидным гормоном отмечено увеличение минеральной плотности костной ткани позвонков на 13%, в проксимальных отделах бедренной кости - на 2,7%. В настоящее время исследования по уточнению режима дозирования этого гормона, а также возможность его сочетания с другими препаратами для лечения остеопороза продолжаются [14, 18, 19].
В течение столетий народная медицина с успехом применяла при лечении заболеваний суставов пчелиный яд, который обладает противоэкссудативным действием, уменьшает сосудистую проницаемость, оказывает местноанестезирующий и десенсибилизирующий эффекты. При этом местноанестезирующее действие пчелиного яда наступает спустя 5-30 минут после его введения и сохраняется от нескольких часов до 2-3 суток. Особо выраженный эффект от применения пчелиного яда отмечается при лечении больных экссудативно-пролиферативной и фиброзно-склеротической формами ревматоидного артрита. Эффективность терапии отмечена как в период применения пчелиного яда, так и в условиях поддерживающей терапии при повторных курсах лечения [1].
В комплексном лечении остеопороза важное место занимают назначение ортезов, физиотерапевтические процедуры, ходьба, массаж [14]. Для стимуляции белкового обмена показаны курсы УФО. Внешняя стимуляция активного остеогенеза достигается применением постоянного электрического поля, а использование низкочастотного магнитного поля позволяет активировать регенеративные процессы в кости.
С середины 80-х годов в США используется метод лечения остеопороза специально подобранными электромагнитными полями. Для этого создан уникальный лечебно-диагностический комплекс "Остеоплан". При этом компьютер задает все необходимые параметры для генерации электромагнитного поля, а в костной ткани создастся пьезоэлектрический эффект, стимулирующий васкуляризацию и усиление поставки кальция в кость.
Другой диагностико-лечебный комплекс - Дайрекса - осуществляет лечение пульсирующим электромагнитным полем, что позволяет увеличивать костную массу, уменьшать возможность новых переломов и стимулировать срастание костных переломов.
Лечебным эффектом обладает низкоинтенсивная лазерная терапия, так как в результате лазерного воздействия улучшается микроциркуляция, активизируются окислительно-восстановительные процессы, метаболизм костной ткани. Комбинированное применение инфракрасного лазерного излучения с постоянным магнитным полем позволяет получить максимальную перестройку субхондральной костной пластинки с оживлением кровообращения в эндоосте.
В заключение можно отметить, что несмотря на многочисленные группы лекарственных препаратов, используемых при лечении остеопороза, для проведения эффективной фармакотерапии необходимо дальнейшее изучение критических звеньев патогенеза, которые приводят к морфологическим изменениям костной ткани.
Перспективным является исследование роли нарушений иммунной системы с активацией перекисных процессов, состояния антиоксидацтной системы, микроциркуляторного русла для включения в схему комплексной терапии препаратов, способных оказывать воздействие на данные процессы в организме.
Подбор адекватной фармакотерапии остеопороза также предполагает учет особенностей индивидуального течения заболевания с определением развития процесса. Это требует дальнейшего изучения показаний для перехода от монотонной, длительной терапии к функционально более обоснованной, прерывистой курсовой терапии. Среди многочисленных вопросов, касающихся фармакотерапии остеопороза, актуальным является исследование оптимального сочетания различных групп препаратов при рациональном режиме их дозирования с учетом многочисленных побочных эффектов.
В литературе также отсутствует детальное освещение вопросов взаимодействия препаратов, используемых для лечения остеопороза, и препаратов, применяемых для фармакотерапии ревматоидного артрита (базисная терапия, НПВС, глюкокортикостероиды).
Перспективным дополнением к проведению фармакотерапии у больных остеопорозом может быть назначение апитерапии с внедрением новых физиотерапевтических технологий.
Клиническое значение имеет разработка методов мониторирования эффективности использования лекарственных препаратов, применяемых для лечения остеопороза с определением критериев прогноза проводимой фармакотерапии, что имеет важное социально-экономическое значение при назначении дорогостоящих препаратов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алескер Э.М. Пчелиный яд в клинике внутренних болезней. М., Медицина, 1964, с.129 .
2. Беневоленская Л.И. Остеопороз: эпидемиология, диагностика. Кальцитонин в лечении остеопороза. Методические рекомендации для врачей. М., 1997, с.3-32.
3. Дамбахер М.А., Шахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина Д. //Euzak publishers Basle, 1996, р. 140.
4. Деквсйкср Я. Стратегия лечения остеопороза. //Тезисы лекций и докладов I Российского симпозиума по остеопорозу. М., 1995, с.21-29.
5. Делмас П.Д. Механизмы потери кости при остеопорозе. //Тезисы лекций и докладов I Российского симпозиума по остеопорозу. М., 1995, с.31-33.
6. Кочетова Е.В. Игнатьев В.К. Регуляторные R-белки и перекисное окисление липидов при ревматоидном артрите. //Терапевтический архив. 1996, №12, с.76-78.
7. Красных И.Г. Минеральная насыщенность костной ткани в условиях длительной гиподинамии./ /Проблемы космической биологии. 1969, т.13, с.93-99.
8. Марова Е.И. Классификация остеопороза. //Остеопороз и остеопатии. 1998, №2, с. 12.
9. Моисеев B.C. Остеопороз: профилактика и лечение.// Клиническая фармакология и терапия. 1996, №5, с.52-56.
10. Насонов Е. Л. Вторичный остеопороз: патогенез и клиническое значение при воспалительных заболеваниях суставов, //Остеопороз и остеопатии. 1998, №1, с. 18-22.
11. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматические болезни. М., Медицина, 1997, с.257-295,439-446.
12. 0сиповА.К. Остеогенон влечении остеопороза различной этиологии. //Клиническая фармакология и терапия. 1996, №1, с.78-81.
13. Ринге И. Д. Стероидный остсопороз. //Материалы 12 Европейского Конгресса по ревматологии. Будапешт, 1991, с.1-3.
14. Н.Родионова С.С., Рожинская Л.Я., Марова Е.И. Остеопороз: патогенез, диагностика и лечение. // Регионарная организация врачей и ученых по изучению проблем, связанных с остеопорозом. М., 1997, с.11-17,29-43.
15. Силман А. Европейское исследование остеопороза позвоночника. // Тезисы лекций и докладов I Российского симпозиума по остеопорозу. М., 1995, с.56-58.
16. Скрипникова М.А., Насонов ЕЛ., Насонова В.А. Остсопороз, индуцированный глюкокортикостероидами. //Клиническая фармакология и терапия. 1996, №1, с.56-61.
17. Суслов Е.И. Роль возрастных изменений сосудов и атеросклероза в генезе остеопороза. //Морфология. Киев, 1975, Вып.2, с. 154-157.
18.Франке Ю., Рунге Г. Остеопороз. М., Медицина, 1995, с.97-101, 171-236.
19. Шварц Г.Я. Фармакотерапия постмснопаузального остеопороза. Клиническая фармакология и терапия. 1996, №1, с.70-75.
20. Dallmann P. R. Zit. bei Milachowski Iron in biochemistry and medicine. London, 1974, p.473.
21. Lindsay D.W., Dempster R. Osteoporosis. //Lancet, 1993, vol. 341, H3, p.341-386.
22. Milachowski K. Mineral and Spurenelementstoff wechselstorungen bei der Koxarthrose - atomabsorptions -spektrophotometrische Analyse am menschlichen Femurkopf. // Z.Orthop., 1982, vol. 120,p.828-832.
23. Munzenberg K. J., Nienhaus K., Reischauer H. Die innere Architektur des proximalen Femurendes als Mab des altersabhangigen Knochen-substanzverlustes. // Z. Orthop., 1973, №111, p.874-880.
24. Notario A. Postmenopausal osteoporosis: Treatment with cortison.// Clin.Ther, 1987, vol.123, N2, p.95-103.
25. Underwood E. J. Trace elements in human and animal nutrition. New York, 1979, p.7-14.
