Обработка данных в исследованиях биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных средств (на примере анализа отчета об исследовании биоэквиваленности Сперидана - рисперидона, воспроизведенного компанией Актавис, и оригинального рисперидона

Аналоги, статьи

Г.В.Раменская, В.Г.Кукес
Филиал "Клиническая фармакология" HЦ БМТ РАМН, Москва

Процедура проведения исследований биоэквивалентности воспроизведенных (генерических) лекарственных средств и статистический анализ результатов регламентируется Методическими указаниями МЗиСР РФ "Проведение качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов". Требования, описанные в разделе "статистическая обработка результатов", в основном соответствуют требованиям, описанным в евpопейских ("Investigation of Bioavailability and Bioequivalence" - Commission of the European Communities, III/54/89-EN, December 1991; "Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence" - The European Agency for the Evaluation of Medical Products, Committee for Proprietary Medicinal Products, July 2001) и американских ("In vivo bioequivalence guidances" - U.S. Pharmacopeia 24-NF 19, Supplement 2, 2000; "Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence" - U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, January 2001) документах [1].

Статистическая обработка результатов исследования является основным этапом на пути принятия решения об эквивалентности (или неэквивалентности) препаратов. Долгое время наиболее распространенным статистическим тестом в исследованиях по биоэквивалентности был дисперсионный анализ (ANOVA), а также F-тест. В настоящее время этот подход используется не для принятия решения о биоэквивалентности, а для проверки статистически значимого влияния различных факторов на вариацию данных: различия между препаратами; межиндивидуальные различия; последовательность приема препаратов; периоды исследования [2].

Процедура статистического сравнения состоит в вычислении параметрических двусторонних 90% доверительных интервалов (ДИ) для отношений соответствующих средних значений параметров исследуемого препарата и препарата сравнения. Препараты считаются биоэквивалентными, если границы оцененного ДИ AUC(0-t) или AUC(0-inf) находятся в пределах 80-125%, а для показателей Cmax и Cmax/AUC, характеризующихся большей вариабельностью, эти пределы составляют 75-133%.

Статистическое сравнение может быть также выполнено при помощи проверки двух односторонних тестов (предпочтительно, по методу Schuirmann’а), каждый на 5% уровне значимости.

Анализ параметра tmax следует проводить с помощью непараметрических процедур. В этом случае рассчитывают непараметрические двусторонние 90% ДИ [1, 2].

Так в исследовании относительной биодоступности и биоэквивалентности препарата "Сперидан" в таблетках, содержащих 2 мг рисперидона (производитель "Actavis", Iceland), в сравнении с оригинальным рисперидоном (производитель "Janssen Cilag GmbH", Germany) для подтверждения биоэквивалентности использованы все указанные критерии и подходы (параметрические и непараметрические тесты, ANOVA, Schuirmann’s test). Исследование выполнено в исследовательских центрах CEPHA s.r.o., Pilsen, Czech Republic (клиническая часть) и QUINTA-ANALYTICA s.r.o., Prague, Czech Republic (аналитическая и статистическая часть) с соблюдением принципов, заложенных в Хельсинкской декларации.

Рисперидон является современным антипсихотическим средством, относящимся к группе так называемых атипичных нейролептиков. Препарат рекомендован пациентам с шизофренией как с лечебными, так и с профилактическими целями. Фармакокинетические особенности препарата дают возможность применять его 1 раз в сутки, что упрощает схему дозирования и делает его удобным в использовании. Результаты клинических исследований с рисперидоном достаточно полно опубликованы [3-5].

Исследование биоэквивалентности данных препаратов было проведено на 28 здоровых добровольцах обоего пола в возрасте 18-50 лет по открытой перекрестной рандомизированной схеме. Испытуемые получали один из препаратов в 8 ч утра, однократно, в дозе 2 мг (1 таблетка), через 2 нед испытуемые по аналогичной процедуре получали другой препарат в соответствии с планом рандомизации. С целью определения динамики концентрации рисперидона и его метаболита 9-гидроксирис-перидона в плазме крови пробы крови отбирали до и через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,33, 1,66, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 30, 36, 48, 72, 96 и 120 ч после приема препарата. Во всех образцах определяли концентрацию рисперидона и его метаболита методом ВЭЖХ с масс-селективным детектором. Для статистической обработки результатов использовали программу SAS®.

Все испытуемые удовлетворительно перенесли исследование. Каких-либо нежелательных лекарственных реакций после однократного приема изучаемых препаратов не зарегистрировано. На рис. 1 и 2 представлены полученные значения динамики концентрации рисперидона и его метаболита в плазме крови испытуемых. Как видно из представленных данных, фармакокинетический профиль препарата "Сперидан" (рисперидон) и оригинального препарата практически совпадает, а значения концентраций статистически достоверно не различаются для каждого момента времени. Следует отметить, что концентрация рисперидона и его метаболита в плазме крови подвержена значительным межиндивидуальным колебаниям (разброс значений составляет более 100%). Данный разброс, возможно, связан с индивидуальными особенностями метаболизма рисперидона.

Рис. 1. Усредненная динамика концентрации рисперидона в плазме крови испытуемых после однократного перорального приема 2 мг изучаемых препаратов.

Рис. 2. Усредненная динамика концентрации 9-гидроксирис-перидона в плазме крови испытуемых после однократного перорального приема 2 мг изучаемых препаратов.

В табл. 1-4 представлены средние значения основных фармакокинетических параметров рисперидона и его метаболита после однократного перорального приема изучаемых препаратов. Максимальная концентрация рисперидона достигалась в среднем через 1,02 ч и 0,98 ч после приема препаратов и составляла 11,69±5,78 нг/мл и 11,18±5,63 нг/мл для оригинального препарата (рисперидон) и сперидана (рисперидон) соответственно. Максимальная концентрация метаболита рисперидона достигалась в среднем через 4,46 и 4,26 ч после приема и составляла 9,32±2,93 нг/мл и 9,72±3,14 нг/мл для оригинального препарата (рисперидон) и сперидана (рисперидон) соответственно.

Таблица 1.

Средние значения фармакокинетических параметров рисперидона после однократного перорального приема 2 мг (нормальное распределение)

Параметр Оригинальный рисперидонСперидан (рисперидон) 90% ДИ, % Mean Ratio, %
AUC(0-t), нг х ч/млMean60,5661,6494,58-108,98101,78
SD65,4669,16
CV, %108,09112,21
AUC(0-inf), нг х ч/млMean62,4163,5794,51-109,19101,85
SD67,6772,02
CV, %108,43113,30
C max, нг/млMean11,6911,1887,39-103,8095,59
SD5,785,63
CV, %49,3950,39
t max, чMean1,020,9880,85-110,4295,64
Max3,001,67
Min0,500,50
Median1,001,00
t1/2, чMean4,124,2898,15-109,59103,87
SD6,617,13
CV, %160,46166,69
kel, 1/чMean0,2690,27196,50-104,62100,56
SD0,1050,111
CV, %38,7941,09
Примечание. Mean - среднее арифметическое; SD - стандартное отклонение; CV - коэффициент вариации, =SD/Mean*100; Max и Min - максимальное и минимальное значение из полученных; Median - медиана.

Таблица 2.

Средние значения фармакокинетических параметров рисперидона после однократного перорального приема 2 мг (логнормальное распределение)

ПараметрОригинальный рисперидон Сперидан (рисперидон) 90% ДИ, %Mean Ratio, %
AUC(0-t), нг х ч/млGMean42,80 42,3592,86-105,4398,95
GSD0,79 0,83
CVres, % 13,99
AUC (0-int), нг х ч/млGMean44,24 43,8593,26-105,3299,11
GSD0,78 0,82
CVres, % 13,40
C max, нг/млGMean10,34 9,8786,24-105,7295,49
GSD0,53 0,53
CVres, % 22,62
Cmax/AUC(0-inf), 1/чGMean0,2334 0,22590,84-102,1996,34
GSD0,406 0,420
CVres, % 12,97
Примечание. GMean и GSD - среднее и стандартное отклонение после логарифмической трансформации данных.

Таблица 3.

Средние значения фармакокинетических параметров 9-гидроксирисперидона после однократного перорального приема 2 мг (нормальное распределение)

ПараметрОригинальный рисперидон Сперидан (рисперидон) 90% ДИ, % Mean Ratio, %
AUC(0-t), нг х ч/млMean228,69237,1798,55-108,86103,71
SD64,6573,06
CV, %28,2730,81
AUC(0-inf), нг х ч/млMean239,73249,3299,12-108,88104,00
SD67,3575,41
CV, %28,1030,25
Cmax, нг/млMean9,329,7298,33-110,28104,31
SD2,933,14
CV, %31,4932,25
tmax, чMean4,464,2684,73-106,1495,43
Max12,0012,00
Min1,331,00
Median4,004,00
t1/2, чMean27,0330,2199,59-123,91111,75
SD8,549,38
CV, %31,6031,03
kel, 1/чMean0,0280,02581,60-98,4990,05
SD0,0080,008
CV, %29,6733,25
Примечание. Mean - среднее арифметическое; SD - стандартное отклонение; CV - коэффициент вариации, =SD/Meanx100; Max и Min - максимальное и минимальное значение из полученных; Median - медиана.

Таблица 4.

Средние значения фармакокинетических параметров 9-гидроксирисперидона после однократного перорального приема 2 мг (лог-нормальное распределение)

Параметр Оригинальный рисперидон Сперидан (рисперидон) 90% ДИ, %Mean Ratio, %
AUC(0-t), нг х ч/млGMean217,11 224,7898,84-108,45103,53
GSD0,36 0,36
CVres, % 10,20
AUC (0-inf), нг х ч/млGMean228,58 237,41 99,44-108,48103,86
GSD0,34 0,34
CVres, % 9,57
Cmax, нг/млGMean 8,61 8,998,88-109,42104,02
GSD 0,49 0,49
CVres, % 11,14
Cmax/AUC(0-inf), 1/чGMean0,038 0,03897,37-103,01100,15
GSD0,292 0,307
CVres, % 6,19
Примечание. GMean и GSD - среднее и стандартное отклонение после логарифмической трансформации данных.

Значения всех определяемых параметров статистически достоверно не различались. Дисперсионный анализ значений AUC0-t, Cmax, Cmax/AUC0-t, проведенный после их логарифмического преобразования, не выявил статистически значимых различий между препаратами. Границы оцененного 90% ДИ находятся в допустимых пределах (80-125% для AUC(0-t) и AUC(0-inf) и 75-133% для Cmax и Cmax/AUC(0-inf)).

Таким образом, статистически доказано, что изученные препараты - Сперидан (рисперидон) и оригинальный рисперидон - являются биоэквивалентными по степени и скорости всасывания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Методические указания МЗиСР РФ "Проведение качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов".М., 2004.
2. Бондарева И.Б. Статистический анализ данных исследований биоэквивалентности. Клин. фармакокинет. 2004; 1: 14-22.
3. Применение атипичного антипсихотика рисполепта в стационарной и амбулаторной терапии больных шизофренией (часть 1). Иванов М.В., Мазо Г.Э., Вовин Р.Я., Костерин Д.Н. Обозрение психиатрии и мед. психол. им. ВМБехтерева, 2004; 1.

1 июля 2012 г.
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика