Гормональная терапия в климактерии: рекомендации для клинической практики
Статьи Опубликовано в журнале:ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 13 | №3
ЯЗ.Зайдиева
ГУЗМосковский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии
Резюме
Обзор. Профилактика и лечение климактерических расстройств, кроме длительной заместительной гормонотерапии, требует проведения комплексных мероприятий, включающих использование пероральных препаратов магния в сочетании с пиридоксином, что нивелирует негативные эффекты гормональной терапии, позитивно влияет на состояние здоровья женщины и сохраняет качество жизни. Ключевые слова: климакс, заместительная гормонотерапия, магний, пиридоксин.
Hormone Therapy in Menopause: Recomendations for general practice
YaZZaydieva
State Health Care Institution Moscow Regional Scientific Research Institute of Obstetrics and Gynecology
Summary
A review. Prevention and treatment of menopausal disorders in addition to long-term hormone replacement therapy requires a complex of measures, including use of oral magnesium preparations in combination with pyridoxine to neutralize some negative effects of hormone replacement therapy and also to improve health status and quality of life.
Key words: menopause, hormone replacement therapy, magnesium,pyridoxine. Сведения об авторе
Зайдиева Яна Зайдиевна - д-р мед. наук, проф., руководитель отделения гинекологической эндокринологии ГУЗ МОНИИАГ. Тел. (499) 268-09-02
Климактерий - физиологический период, в течение которого на фоне возрастного снижения и последующего выключения функции яичников происходит сложная биологическая трансформация различных функций женского организма, перестраивается деятельность отдельных структур центральной нервной системы (ЦНС), изменяется активность вегетативной нервной системы. Инволюционные процессы в репродуктивной системе характеризуются прекращением сначала детородной функции, а позднее и менструаций. В связи с особенностями системных изменений, обусловленных постепенным угасанием функции яичников, выделение отдельных фаз климактерия («менопаузальный переход», пери-и постменопауза) приобретает важное практическое значение.
Менопауза - это последняя самостоятельная менструация в жизни женщины, обусловленная гормональной функцией яичников. Точная дата менопаузы устанавливается лишь ретроспективно - после 12 мес отсутствия менструации. Менопауза является закономерным генетически запрограммированным процессом, однако гормональные сдвиги, которые происходят в этот период, особенно резкое снижение уровня эстрогенов, вносят существенный вклад в изменение качества жизни и патогенез многих «возрастных» заболеваний у женщин, что обусловливает возрастание значимости медицинских и социальных проблем этой возрастной группы населения для общества.
Прошлое десятилетие характеризовалось значительными колебаниями мнений относительно преимуществ и риска гормональной терапии (ГТ), назначаемой женщинам в климактерии.
Данные рекомендации представляют собой общий и простой обзор, который служит общей платформой при рассмотрении всех проблем, связанных с различными аспектами ГТ. Эти рекомендации были рассмотрены и обсуждены представителями более чем 60 национальных и региональных обществ по менопаузе со всех континентов и могут быть легко приспособлены и изменены согласно местным потребностям.
Терминология
Для придания единообразия и последовательности терминам, характеризующим связанные с менопаузой виды терапии, были даны следующие четкие определения:
• ЭТ. Эстрогенная терапия.
• ЭПТ. Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия.
• ГТ. Гормональная терапия (включающая ЭТ и ЭПТ).
• НК-ЭПТ. Непрерывная комбинированная ЭПТ (ежедневное назначение эстрогена и прогестагена).
• ЦК-ЭПТ. Циклическая комбинированная ЭПТ (эстроген ежедневно, а прогестаген последовательно в циклическом режиме).
• Прогестагены. Терапия включает прогестерон и прогестины.
• Термин «преждевременная менопауза» (возраст - 40 лет или моложе).
• Термин «ранняя менопауза» означает прекращение менструаций до 45 лет.
• «Выбор времени начала» терапии - выбор времени относительно сроков менопаузы (последней менструации).
Обследование пациенток перед лечением
Перед назначением любого терапевтического режима, включая ЭТ/ЭПТ, у каждой женщины следует провести полную оценку состояния ее здоровья, включая сбор семейного и личного анамнеза, и физическое обследование и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза. Учитывая возраст женщины и принятые национальными рекомендациями сроки, проводится маммография, желательно в течение предыдущих 12 мес перед началом терапии. Другие специальные методы исследования, например костная денситометрия, используются по показаниям, но обязательно при наличии переломов.
Классификация климактерических расстройств
1-я группа - ранние симптомы:
• вазомоторные: приливы жара, ознобы, повышенная потливость, головные боли, гипотония или гипертензия, учащенное сердцебиение;
• эмоционально - вегетативные: раздражительность, сонливость, слабость, беспокойство, депрессия, забывчивость, нарушения концентрации и внимания, бессонница, снижение либидо.
2- я группа - средневременные:
• урогенитальные: сухость во влагалище, боль при половом сношении (диспареуния), зуд и жжение, уретральный синдром, цисталгии, недержание мочи;
• кожа и ее придатки: сухость, ломкость ногтей, морщины, сухость и выпадение волос.
3- я группа - поздние:
• обменные нарушения: сердечно-сосудистые заболевания, постменопаузальный остеопороз, артрозо-артриты, деменция.
Большая гамма климактерических расстройств в значительной степени объясняется генитальной и экстрагени-тальной локализацией рецепторов к эстрогенам и прогестерону [1]. Адаптация к эстроген-дефицитному состоянию (период перименопаузы и ранней постменопаузы) наряду с типичными менопаузальными симптомами сопровождается взаимосвязанными функциональными, структурными и обменными изменениями в важнейших органах и тканях, которые клинически у ряда женщин могут проявиться позднее возникновением серьезных проблем со здоровьем (переломы позвонков или шейки бедра, инфаркт миокарда, деменция и др.)
Использование заместительной гормонотерапии (ЗГТ) эффективно купирует вазомоторные симптомы (приливы, гипергидроз, сердцебиение и др.), нормализует сон, улучшает настроение и общее самочувствие, а также предупреждает развитие атрофических изменений в урогенитальном тракте [2, 3]. При этом назначение ЗГТ по поводу менопаузальных симптомов или проявлений урогенитальной атрофии противодействует некоторым возрастным метаболическим нарушениям, особенно важными из которых, безусловно, являются дислипидемия (повышение атерогенного потенциала) и снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) [4, 5]. В последнее время большое внимание уделяется не только наличию четких показаний для ГТ, исходному состоянию здоровья женщин и оценке факторов риска указанных заболеваний, но также индивидуальному подбору дозы, времени начала, режима, пути введения гормонов, что и значительной мере определяет ее эффективность и безопасность.
В отличие от молодых женщин с преждевременным выключением функции яичников, в том числе после овариэктомии, которым необходимо полноценное гормональное замещение для профилактики указанных метаболических расстройств, после наступления естественной менопаузы в возрасте около 50 лет целью ГТ является сохранение качества жизни, поддержание нормального функционирования эстрогензависимых органов и тканей и сохранение здоровья на будущее. Доказано, что в постменопаузе низкая доза эстрогенов (1 мг 17-р-эстрадиола) вполне достаточна и обеспечивает все необходимые эффекты: купирует вазомоторные симптомы, благоприятно влияет на липидный профиль, препятствует потере костной массы и при этом не оказывает негативного влияния на метаболические процессы в организме и хорошо переносится [6]. Как известно, эстрогены стимулируют синтез ангиотензиногена в печени, что ведет к повышению уровня альдостерона и задержке натрия и воды. У чувствительных женщин это может приводить к незначительному повышению артериального давления, болезненности молочных желез и увеличению массы тела, т.е. во многом определять побочные эффекты данной терапии. При использовании низкой дозы эстрогена происходит меньшая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [5, 7].
Показания к назначению прогестагенов
Помимо подбора минимальной эффективной дозы эстрогена большое внимание уделяется свойствам прогестагенного компонента ГТ, который необходим для «защиты» эндометрия от пролиферативного воздействия эстрогенов [8]. Прогестаген должен быть не только максимально приближен к натуральному прогестерону (метаболически нейтрален), но и по возможности иметь дополнительные эффекты, корректирующие возрастные метаболические изменения.
Прогестагены в зависимости от химической структуры и дозы обладают не только собственно прогестагенной активностью, но и так называемыми «частичными» или «остаточными» эффектами (антиэстрогенным, андрогенным, глюкокортикоидным и др.), обусловленными их взаимодействием с другими стероидными рецепторами [7, 9]. Побочные эффекты и переносимость комбинированных препаратов для ЗГТ также во многом определяются свойствами прогестагенного компонента. Это представляется особенно важным при использовании непрерывного режима терапии у женщин в постменопаузе, так как длительность приема и суммарная доза прогестагена значительно превышают таковые при циклическом режиме терапии. Например, наличие специфических рецепторов в стенке сосудов позволяет различным прогестагенам оказывать собственное модулирующее влияние на их функцию, результатом чего может явиться нестабильность тонуса и повышение сопротивляемости стенки сосудов. Для многих из них, в том числе для натурального прогестерона, особенно в больших дозах, характерен антиэстрогенный эффект, проявляющийся в снижении числа эстрогенных рецепторов и противодействии на молекулярном уровне сосудорасширяющему влиянию эстрадиола.
Известно, что у женщин в постменопаузе андрогены ухудшают липидный профиль и вызывают инсулинорезистентность. При первичном прохождении через печень в случае перорального применения прогестагены с остаточными андрогенными свойствами могут уменьшать благоприятное влияние эстрадиола на обмен липидов. Кроме того, большинство синтетических прогестагенов - производных 19-нортестостерона ухудшают толерантность к глюкозе, способствуют развитию инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, особенно при длительном применении. В связи с этим нивелируется один их важнейших эффектов эстрогенов - благоприятное влияние на обмен глюкозы и чувствительность к инсулину. Нарушения углеводного обмена развиваются медленно и в ранней постменопаузе могут носить субклинический характер, тем не менее, назначение прогестагенов с неблагоприятным метаболическим потенциалом у таких женщин нежелательно [5, 6].
Режимы прогестагенов
Некоторые женщины с интактной маткой на фоне ЭПТ могут испытывать нежелательные побочные эффекты, связанные с прогестагенным компонентом. Однако не существует достаточных доказательных данных, чтобы подтвердить безопасность для эндометрия использования без учета инструкции к применению в качестве альтернативы стандартным режимам ЭПТ следующих методов терапии: пролонгированного циклического режима (т.е. прогестаген через каждые 3-6 мес в течение 12-14 дней), влагалищного прогестерона или низкодозированных эстрогенов без добавления прогестагенов [10]. До получения более убедительных результатов доказательных исследований рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием эндометрия у женщин при использовании любого из этих режимов терапии. Представляют особый интерес данные, касающиеся эффективности низкодозированных режимов терапии, применяемых с целью уменьшения побочных эффектов.
Преждевременная менопауза и преждевременная недостаточность яичников
Преждевременная менопауза и преждевременная недостаточность яичников связаны со снижением риска рака молочных желез и при этом - с более ранним началом развития остеопороза и ишемической болезни сердца, но нет убедительных данных относительно влияния ЭТ или ЭПТ на заболеваемость или смертность от этих состояний. Такой показатель, как соотношение преимуществ/риска терапии у более молодых женщин, начинающих ее в более раннем возрасте, может быть более благоприятным, но в настоящее время доказательные данные по этому вопросу отсутствуют.
Соотношение риск/преимущества терапии
Использование ЭТ/ЭПТ должно определяться целью лечения, его преимуществами и возможными рисками с учетом причины и времени наступления менопаузы, характеристики симптомов и «областей» нарушения (таких как сексуальность и сон), которые могут иметь воздействие на качество жизни (QOL), и величиной исходного риска сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, венозного тромбоэмболизма, сахарного диабета и других состояний у каждой конкретной женщины [1, 3, 11].
Использование низких доз
Должна рассматриваться возможность использования более низких доз препаратов для ЭТ/ЭПТ по сравнению со стандартными дозами. В большинстве исследований на фоне низкодозированной ГТ продемонстрировано почти эквивалентное купирование вазомоторных и вульвагинальных симптомов, а также повышение МПКТ. Однако некоторым женщинам при сохранении локальных влагалищных симптомов может потребоваться назначение дополнительной местной терапии. Низкодозированная ЭТ и ЭПТ лучше переносится, в связи с чем может характеризоваться лучшим соотношением преимуществ/риска, чем стандартные дозы [6].
Парентеральная терапия
Парентеральные режимы ЭТ/ЭПТ обладают как определенными преимуществами, так и недостатками, но долгосрочное соотношение преимущества/риск при использовании этого пути введения гормонов не было изучено. Различия эффектов парентеральных и оральных средств связаны с так называемым «первичным пассажем через печень», уровнем гормонов в крови, который достигается при определенном пути введения, и биологической активностью составляющих компонентов. Существуют данные, что использование трансдермального 17-р-эстрадиола может быть связано с более низким риском глубокого венозного тромбоза по сравнению с оральными формами эстрогенов. Результаты крупного наблюдательного исследования продемонстрировали сходное увеличение риска рака молочных желез при использовании как оральных, так и трансдермальных эстрогенов.
Выбор оптимального дозового режима
• При достижении пременопаузального уровня эстрогенов в плазме крови отмечается значительное облегчение или полное купирование симптомов климактерического синдрома и одновременно реализуется защитный и профилактический эффект поздних осложнений.
• Выбор дозы должен быть соразмерен со скоростью метаболического превращения в организме и инактивации. В отличие от 17-р-эстрадиола и эстрадиола валерата конъюгированные эстрогены подвергаются более быстрой инактивации в печени, тогда как эстриол вследствие быстрой глюкуронизации оказывает слабый системный эффект.
• Среднесуточные дозы 17-р-эстрадиола или эстрадиола валерата при пероральном применении обычно составляют 1-2 мг; суточная доза 17-р-эстрадиола при чрескожном введении - 0,05 мг.
• После 60 лет суточная доза эстрогенов должна быть снижена в сравнении с предшествующей.
• Непременное сочетание эстрогенного компонента с назначением прогестагенов в циклическом или непрерывном режиме.
• Поскольку основное предназначение прогестагена при ЗГТ - защита эндометрия от развития пролиферативных процессов, важным моментом является не только выбор самого прогестагена, а его суммарная доза на лечебный цикл.
Показаниями для назначения ЗГТ является наличие климактерического синдрома, урогенитальные нарушения, постменопаузальный остеопороз. Особое место занимает когорта женщин с преждевременной (идиопатической или хирургической) менопаузой (до 40 лет) в связи с повышением у них риска инфаркта миокарда в 4-5 раз в сравнении с практически здоровыми женщинами аналогичного возраста, а также ускоренным развитием остеопороза.
Индивидуализация ЗГТ
• При наличии факторов риска развития остеопороза или снижении МПКТ, в анамнезе гиперпластических процессов в мио- и эндометрии женщинам в перименопаузе с интактной маткой показаны препараты ЗГТ, в которых содержатся прогестагены - производные 19-норстероидов в циклическом режиме. В постменопаузе - препараты непрерывного режима.
• При доминировании симптомов со стороны сердечнососудистой системы, повышении атерогенного потенциала липидов крови предпочтение отдается препаратам, в состав которых входят прогестагены - производные прогестерона или спиронолактона.
• Наличие симптомов гиперандрогении требует применения препаратов с прогестагеном, оказывающим антиандрогенный эффект.
• Женщинам с варикозной болезнью, риском венозного тромбоза, перенесшим инсульт, а также с целью достижения толерантности к углеводам, снижения инсулино-резистентности и хроническими заболеваниями желудочно-печеночного комплекса предпочтительнее назначать парентеральные формы ЗГТ.
• Больным, которым произведена операция (гистерэктомия или пангистерэктомия) по поводу наружно-внутреннего эндометриоза, следует назначать непрерывный комбинированный режим ГТ.
• По показаниям ГТ препаратами непрерывного комбинированного режима может быть назначена через 1-2 года женщинам после произведенной радикальной операции по поводу рака матки, яичников, шейки матки при обязательном совместном участии онколога и пациента.
• Женщинам старше 70 лет, а также при наличии противопоказаний или отказа от системной ГТ женщин более молодого возраста с урогенитальными расстройствами (УГР) назначается локально эстриол.
• При выраженном астеническом и депрессивном синдроме, УГР хороший терапевтический эффект оказывают препараты, содержащие андрогенный компонент.
• ЗГТ может быть назначена при диффузных формах внутреннего эндометриоза 1-2-й степени без клинических проявлений, при наличии миоматозных узлов (не более 3) межмышечной или подбрюшинной локализации, в стадии регресса, диаметр которых не превышает 2-3 см при нормальных или несколько увеличенных размерах матки. Однако, на фоне ЗГТ каждые 6 мес необходим УЗИ-контроль (эндовагинальным датчиком), так как в некоторых случаях (пролиферирующая миома матки) в первые 6 мес, чаще на фоне циклического режима, может наблюдаться тенденция к росту миоматозных узлов. При значительном увеличении размеров узлов и появлении в них кровотока ЗГТ следует отменить. Препараты назначаются в зависимости от фазы климактерия. Однако при выборе препарата предпочтение следует отдавать тем из них, в состав которых входят прогестагены норстероидного класса, обладающие одновременно мощным антипролиферативным эффектом и дополнительным антиэстрогенным действием на мио- и эндометрий. Циклический режим ЗГТ данной группе больных не следует назначать более 2 лет, после чего необходимо перейти на непрерывную схему лечения. Для указанной когорты пациентов вариантом выбора может быть введение внутриматочной системы, содержащей прогестаген.
• В ряде случаев ЗГТ позволяет добиться значительных успехов в ликвидации психовегетативных нарушений. При отсутствии эффекта в течение 3 мес положительного эффекта необходимо проведение сочетанной терапии, т.е. присоединение магнетерапии в сочетании с витамином В6.
Роль микронутриентов
Помимо участия в поддержании электрического потенциала клеточной мембраны, включая и нейромышечную функцию, магний является кофактором для ферментов, которым необходима аденозинтрифосфат, а также синтеза и репликации ДНК и РНК и стимуляции синтеза оксида азота и простаноидов [12]. Магний оказывает стабилизирующее воздействие на сердечный ритм, важен в регуляции нервно-мышечной активности сердечной мышцы, необходим для метаболизма кальция и витамина С, участия в энергетическом превращении углеводов. Помимо этого, магний считается природным изолятором на пути проведения нервного импульса. Восполняя относительный дефицит допамина, он облегчает симптомы нервного напряжения: беспокойство, тревожность и раздражительность. Применение препаратов магния способствует нормализации уровня артериального и внутричерепного давления, предотвращают судорожное сокращение мышц, спастические сосудистые реакции, развитие синдрома хронической усталости, благотворно влияет на уровень липидного обмена.
Активность микронутриентов определяется и их взаимным влиянием на метаболизм, характеризуются синергизмом и потенцированием биологических эффектов. Примером подобного взаимодействия является применение магния и пиридоксина (витамина В6) в качестве кофермента, участвующего в обмене белков, углеводов и жирных кислот. Пиридоксин участвует в синтезе нейромедиаторов и ферментов, оказывает нейро-, кардио- и гепатотропное, а также гемопоэтическое действие, а обеспечивая превращение триптофана в ниацин, способствует пополнению энергетических запасов, поддержанию здоровья кожи, пищеварительного тракта, иммунной системы.
Согласно полученным данным, комбинированная терапия, включающая препараты ЗГТ + препарат Магне В6, представляется более предпочтительной у женщин с преобладанием аффективных психоэмоциональных нарушений в климактерии, и наличии симптомов дефицита магния (головокружения, вегетативно-невротические расстройства, подергивание век; судороги в мышцах; мелькание «мушек» перед глазами; головная боль; ощущение онемения и покалывания в ногах; сердцебиение, аритмия, бессонница и др.).
Терапию следует проводить 2 раза в год - весной и осенью в течение 2-3 мес. Кроме того, при легких формах тревожности и депрессии в симптомокомплексе климактерического синдрома Магне В6 может стать альтернативой применению бензодиазепинов [13].
Эффективность ЗГТ
Эффективность ГТ зависит от тяжести проявлений климактерических расстройств, наличия соматических заболеваний и правильного выбора препарата.
Ранние типичные симптомы климактерического синдрома, как правило, начинают уменьшаться уже к концу 1-го месяца
ЗГТ, стойкий эффект достигается к 4-6-му месяцу лечения, максимальный эффект - спустя 2-3 года [3].
УГР. Эффективность системной ЗГТ при легких и средних формах УГР у женщин в перименопаузе составляет до 80%. При тяжелых нарушениях ЗГТ сочетается с препаратами антихолинэстеразного действия и местным использованием эстриола (около 50%). В постменопаузе локальные формы эстриола могут использоваться пожизненно, так как при отмене любого типа терапии через 1-3 недели отмечается рецидив УГР [2, 11].
Сердечно-сосудистая система. Существенные положительные эффекты ЗГТ отмечаются к концу 6-го месяца терапии: снижается частота сердечных сокращений, уменьшаются боли в области сердца, стабилизируется артериальное давление, исчезают приступы симпатико-адреналовых кризов. Однако при продолжительности постменопаузы более 5 лет, эффект достигается позже. Снижение степени атерогенности крови при использовании ЗГТ (циклической) происходит стабильно к 9-12 мес лечения: снижение общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, повышение липопротеидов высокой плотности, снижение индекса атерогенности. ЗГТ способствует увеличению ударного и минутного объема сердца, улучшению показателей сократительной способности миокарда [5, 14].
Постменопаузальный остеопороз. Среди так называемого «золотого стандарта» антирезорбтивных средств ЗГТ является наиболее эффективной для профилактики и лечения остеопороза. ЗГТ в течение 1-го года терапии способствует лишь остановке процессов резорбции, но в последующие 2-3 года масса костной ткани начинает увеличиваться. Установлено, что ЗГТ снижает частоту переломов шейки бедра на 50%, позвонков - на 70-80% при использовании в течение 5-7 лет. При выраженном постменопаузальном остеопорозе можно сочетать ЗГТ с другими препаратами (например, бисфосфонатами) либо использовать последние как монотерапию при противопоказаниях к ГТ и в старческом возрасте [15].
Считается доказанным, что ГТ на 30% снижает риск развития рака толстого кишечника.
Выводы
Таким образом, профилактика и лечение климактерических расстройств, особенно обменнотрофических помимо длительной заместительной ГТ, требует проведения комплексных мероприятий, включающих не только режим труда, отдыха и питания, но и использование пероральных препаратов магния в сочетании с пиридоксином, позволяющих нивелировать негативные эффекты ГТ, позитивно влиять на состояние здоровья женщины, сохранять ее трудоспособность и качество жизни.
Список литературы
1. Pines A, Sturdee DW, Birkhauser MH. IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy. Climacteric 2007; 10:195-6.
2. Балан ВЕ. Урогенитальные расстройства. В кн.: Руководство по климактерию. Под ред. ВП.Сметник, В.И.Кулакова). М., 2001; с. 194-256.
3. MacLennan A Lester S, Moore V. Oral estrogen replacement therapy versus placebo for hot flushes: a systemic review. Climacteric 2001; 4:58-74.
4. Delmas PD, Rizzoli R, Cooper C, Reginster JY. Treatment of patients with postmenopausal osteoporosis is worthwhile. The position of the International Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int 2005; 16:1-5.
5. Rosano GMC, Mercuro G, Vitale C et al. How progestins influence the cardiovascular effect of hormone replacement therapy. Gynecol Endocrinol 2001; 15:9-17.
6. van de Weijer PH, Mattsson LA, Ylikorkala O. Benefits and risks of long-term low-dose oral continuous combined hormone therapy. Maturitas 2007;56 (3): 231-48.
7. Sitruk-Ware R, Husmann F, ThijssenJHH et al. Role of progestin with partial antiandrogenic effects. Climacteric 2004; 7:238-54.
8. Lethaby A Suckling J, Barlow DH et al. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hyperplasia and irregular bleeding. Cochrane Database SystRev 2004; 3: CD000402.
9. Goeretzleher G. The role of progestogens in hormone replacement. Drugs of Today 2001; 37 (Suppl. G): 1-8.
10. Riphagen FE. Intrauterine application of progestins in hormone replacement therapy: a review. Climacteric 2000; 3:199-211.
11. Genazzani AR, Gambacciani M, Simoncini T. Menopause and aging, quality of life and sexuality. IMS Statement following 6th IMS Workshop, Pisa, December 2006. Climacteric 2007; 10: 88-96.
12. NewhouseIJ, ClementDB,Lai C.MedSciSportExerc 1993; 25 (5): 562-71
13. Сметник ВП., Бутарева Л.Б. Место Магне В6 в коррекции психовегетативных расстройств у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе. Фарматека. 2004; 15 (92): 74-8.
14. HaysJ, Ockene JK, BrunnerRL et al. Nengl J Med 2003; 348:1839-54.
15. Torgerson DJ, Bell-Syer SE. Hormone replacement therapy and prevention of nonvertebral fractures: a meta-analysis of randomized trials. J Am MedAssoc 2001; 285: 2891-7.
16. Sitruk-Ware R. Progestogens in hormonal replacement therapy: new molecules, risk, and benefits.Me^pause 2002;9:6-15.
