Ревматоидный артрит: новые подходы к старой проблеме

Статьи

Р. М. Балабанова, профессор, доктор медицинских наук, руководитель отдела изучения и коррекции аутоиммунных нарушений ГУ Института ревматологии РАМН
Е. В. Шекшина, кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник

Хроническое системное иммуноопосредованное воспалительное заболевание с преимущественным поражением периферических (синовиальных) суставов по типу симметричного эрозивнодеструктивного полиартрита, сопровождающегося пролиферацией синовиоцитов и ангиогенезом (что сближает его с онкологическими заболеваниями), называют РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ (РА).

Распространенность РА среди взрослого населения различных климато-географичеcких зон – в среднем 0,6–1,3%. Ежегодная заболеваемость за последние годы сохраняется на высоком уровне – 0,02%. Для РА характерен половой диморфизм: женщины болеют в 3–4 раза чаще, чем мужчины. Во время беременности нередко развивается ремиссия. У женщин пик заболеваемости РА приходится на 35–55 лет, у мужчин – на 40–60 лет.

Этиология и патогенез заболевания

До настоящего времени причина возникновения РА не уточнена. В его развитии равнозначна роль как генетических, так и внешнесредовых факторов, среди которых предполагается участие инфекции, иммунизации, питания, переливания крови, курения, УФО-облучения и др.

О генетической предрасположенности к заболеванию свидетельствует его высокая агрегация в семьях больных РА. Заболеваемость им в раннем возрастезначительно чаще встречается в семьях, где были родственники с РА. Роль генетической предрасположенности к этому заболеванию подтверждена и его более высокой частотой среди монозиготных близнецов (12–32%) по сравнению с дизиготными (3,5–9%).

Из эндогенных факторов в развитии РА определенную роль играют половые гормоны, что подтверждается большой частотой заболевания среди женщин, а также положительным влиянием беременности на течение РА и его обострением после родоразрешения или ее прерывания. У женщин, больных РА, выявлен дефицит андрогенов – тестостерона и дегидроэпиандростерона, у мужчин также низок уровень тестостерона.

Участие половых гормонов в развитии РА подтверждает влияние экзогенных эстрогенов (оральных контрацептивов), снижающих риск развития РА.

Среди внешнесредовых факторов возникновения этого заболевания в первую очередь предполагается роль инфекции. Классических эпидемиологических доказательств инфекционной этиологии РА нет, но это не исключает ее участия в генетически предрасположенном организме, о чем свидетельствуют результаты исследований на животных.

Специфический (инфекционный) триггер РА не установлен, но есть много претендентов: микоплазма, парвовирус В19, цитомегаловирус (ЦМВ), вирус простого герпеса 6-го типа, Эпстайна – Барр вирус (ЭБВ). Один из механизмов развития так называемых аутоиммунных заболеваний, к которым относится и РА, – “молекулярная мимикрия”. Микробы и вирусы могут содержать белковые структуры (аминокислотные последовательности), сходные с белками хозяина. Иммунный ответ на патоген с целью его элиминации может “изменить направление”, в результате чего возникает перекрестная реакция с собственными антигенами, структурно схожими с чужеродными.

В сыворотке больных РА содержатся в повышенных титрах антитела к латентному или репликативному антигену ЭБВ. Тлимфоциты периферической крови больных РА не способны контролировать ЭБВ-позитивные В-лимфобластоподобные линии, и это объясняет частоту ЭБВ-инфицированных периферических В-лимфоцитов при РА в сравнении с контролем. Длительная экспозиция одного или нескольких вирусов, что нередко имеет место при РА, может играть триггерную роль в инициации иммунного воспаления, так как антигены вируса не только перекрестно реагируют с антигенами хозяина, но и выполняют адъювантный эффект.

Патогенез

ЭФ РА(?) > Трансформация IgG в АутоАГ > IgM,A,G-ревматоидные факторы + АутоАГ = ЦИК > синовиальная ткань > повышение активности медиаторов воспаления, проницаемости микрососудов, хемотаксис лейкоцитов, фагоцитоз ЦИК > повреждение лизосом лейкоцитов и макрофагов > высвобождение лизосомальных ферментов > повреждение клеточных структур > образование новых АутоАГ > цепная реакция

Неизвестный этиологический фактор ревматоидного артрита вызывает первичную иммунную реакцию в виде образования антител в виде IgG. По неизвестной причине они трансформируются и превращаются в аутоантигены, которые в условиях иммунодефицита по Тсупрессорам инициируют выработку В-лимфоцитами антител групп Ig M, A, G (ревматоидные факторы). Они образуют с аутоантигеном циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), оседающие главным образом в синовиальной оболочке суставов и вызывающие повышение активности медиаторов воспаления, нарушение микроциркуляции, активацию хемотаксиса лейкоцитов.

В процессе фагоцитоза повреждаются лизосомы нейтрофилов и макрофагов, высвобождаются лизосомальные ферменты, повреждающие клеточные структуры. Образуются новые аутоантигены, новые аутоантитела, и патологический процесс приобретает характер цепной реакции. На какое-то время она может затихать, но затем вновь возобновляется под влиянием специфических и неспецифических факторов.

Исход воспалительного процесса характеризуется редукцией, а затем и прекращением миграции клеток в воспаленную ткань с последующим повышением апоптоза клеток и восстановлением тканей. Постоянная активация моноцитов и макрофагов приводит к неспособности их блокировать эти процессы, что способствует переходу острого воспаления в хроническое.

Важную роль в патогенезе РА играют простагландины.

Другой механизм, участвующий в воспалении и деструкции хряща, – усиление новообразования сосудов. Этот ангиогенез в синовии связывают с действием провоспалительных цитокинов, который приводит к усилению проникновения воспалительных клеток в ткани сустава, что обеспечивает поступление питательных веществ, необходимых для нормального функционирования воспалительных и пролиферирующих клеток. Важная роль отводится нейтрофилам, увеличение количества которых в синовиальной жидкости приводит к гиперпродукции хемоаттрактантов. Дегрануляция нейтрофилов сопровождается высвобождением протеиназ, реактивных форм кислорода, продуктов метаболизма арахидоновой кислоты.

Процессы, происходящие в синовии при РА, напоминают локальное злокачественное новообразование. Масса вновь образованных клеток и соединительной ткани во много раз превышает массу нормальной синовиальной оболочки. Образующийся при РА паннус обладает способностью к инвазии и деструкции хряща, субхондральной кости и связочного аппарата. Синовиоциты больных РА обладают фенотипическими свойствами трансформированных опухолевых клеток. В синовиальной жидкости и тканях обнаружено увеличение уровня факторов роста – тромбоцитарного и фибробластного. Сходство ревматоидного синовита и локализованного злокачественного новообразования проявляется и на молекулярном уровне. Ряд цитокинов обладает способностью вызвать длительно сохраняющиеся фенотипические изменения клеток.

Патологический процесс при РА в первую очередь развивается в суставах и околосуставных тканях и имеет свои особенности в зависимости от стадии заболевания.

Синовит выявляется рано, даже в клинически неизмененном суставе. Нарушения в синовиальной мембране обусловлены иммунологическими процессами. В начальных стадиях процесса строма скудно инфильтрирована лимфоцитами, плазматическими клетками, лаброцитами (тучными клетками) и макрофагами. Т-лимфоциты имеют морфологические и иммунологические характеристики антигензависимых клеток. В-лимфоциты как предшественники плазматических клеток и сами плазматические клетки синтезируют иммуноглобулины in situ.

На ранней стадии имеет место пролиферация кроющих синовиоцитов типа В, имеющих морфологическое сходство с фибробластами. Клетки формируют несколько слоев с очаговым “частоколом”. Встречаются капилляриты и продуктивные васкулиты. На этой стадии выявляется преобладание экссудативных и альтернативных процессов в синовиальной мембране – отек, полнокровие и очаги фибриноидных изменений.

Для развернутой стадии характерна картина хронического пролиферативного процесса. При этом отмечаются выраженная гиперплазия и гипертрофия ворсинок. Становится более очевидной пролиферация кроющих синовиоцитов с формированием нескольких слоев и наличием гигантских клеток.

В морфогенезе ревматоидного синовита важное место занимает поражение сосудов микроциркуляторного русла – васкулиты и ангиоматоз. В стенках сосудов выявляются отложения иммуноглобулинов. На этой стадии в синовиальной мембране могут формироваться ревматоидные узелки, а в случае присоединения амилоидоза – амилоидные массы.

Особенность позднего периода – выраженный ангиоматоз, сочетающийся с продуктивными васкулитами и тромбозами. Волнообразное течение болезни находит отражение и в морфологии синовиальной мембраны.

Под ней в перихондральной ее части формируется синовиальный паннус – сосудистая и фиброзная ткань. В процессе развития он врастает в хрящ, разрушая его.

Специфический морфологический признак при РА – ревматоидный узелок. Его можно увидеть в различных органах и тканях, но наиболее частая локализация – кожа и синовиальная мембрана. Узелок представлен очагом фибриноидного некроза, окруженного палисадообразно расположенными макрофагами, лимфоцитами и плазматическими клетками. Нередко в нем видны гигантские многоядерные клетки. С помощью моноклональных антител удалось подтвердить участие иммунопатологических реакций в развитии ревматоидных узелков.

Особое место в прогрессировании ревматоидного процесса занимают васкулиты, которые выявляютсяво всех органах, но не имеют специфических морфологических признаков. Исследование сосудов кожи у больных РА с признаками кожного васкулита показало, что изменения микроциркуляторного русла носят генерализованный характер.

При этом заболевании обнаруживают продуктивные, деструктивные и деструктивно-продуктивные васкулиты. Сосуды поражены генерализованно и полиморфно – от умеренной пролиферации эндотелия и инфильтрации наружной оболочки до некроза средней оболочки стенки сосуда. Преобладают поражения сосудов мелкого калибра – кожи, скелетной мускулатуры, внутренних органов. Наиболее типичны продуктивные васкулиты и тромбоваскулиты, реже встречается панваскулит типа узелкового полиартериита с очаговым или тотальным некрозом средней оболочки.

Изменения в сосудах крупного и среднего калибра могут быть обусловлены поражением vasa vasorum и развивающейся в связи с этим ишемией сосудистой стенки. Иногда наблюдается картина аортита с последующим склерозом и расширением устья аорты.

Поражение серозных оболочек проявляется чаще всего сухим плевритом с незначительным фибринозным выпотом, что ведет к образованию спаек. В легочной ткани процесс развивается по типу хронической межуточной пневмонии, очагового или диффузного пневмосклероза с образованием ревматоидных узелков.

Поражение почек обусловлено гломерулонефритом (мембранозным или мембранозно-пролиферативным), нефроангиосклерозом, хроническим интерстициальным нефритом, ангиитом. Часто нефропатия обусловлена отложением амилоидных масс. В латентной стадии амилоид обнаруживают периваскулярно в ткани пирамид и некоторых артериолах клубочков, в нефротической стадии в большинстве клубочков, стенках сосудов, пирамидах отложения амилоида массивные.

В желудочно-кишечном тракте выявляют признаки гастрита, энтерита, колита, которые достаточно часто обусловлены иммунокомплексным процессом, что подтверждается обнаружением в подслизистой основе иммуноглобулинов, фибрина. Наиболее тяжелые изменения желудочно-кишечного тракта связаны с отложением амилоидных масс в слизистой оболочке, стенке сосудов с развитием лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрации, атрофией слизистой оболочки и подслизистой основы.

В биоптатах печени отмечают изменения в портальной соединительной ткани с продуктивными васкулитами, лимфоидно-гистиоцитарной или плазмоцитарной инфильтрацией, склеротические изменения, а также дистрофию, некроз гепатоцитов. При амилоидном поражении отложения амилоида наблюдают в ретикулярной строме долек печени по ходу внутридольковых капилляров, в стенке сосудов. Амилоид нередко замещает большую часть паренхимы.

В селезенке выявляют гиперплазию и плазматизацию лимфоидной ткани, пролиферацию эндотелия синусов, отложения белковых преципитатов.

При РА поражаются различные отделы нервной системы и ее элементы (сосуды, соединительная ткань, нервные волокна). Периферическая система в основном поражена за счет vasa nervorum. В соединительной ткани нервной системы выявляют фибриноидные изменения, лимфоидные и плазмоклеточные инфильтраты, а также отложения амилоида, микронекрозы.

Клиническая картина РА

Суставной синдром – ведущий в клинической картине РА. Начало заболевания чаще всего подострое (55–70%), как правило, спровоцированное перенесенной острой инфекцией или обострением хронической, охлаждением, травмой, стрессовой ситуацией.

Развитию артрита за несколько недель или месяцев предшествует продромальный период, признаки которого – усталость, похудание, периодически возникающая боль в суставах (часто на изменение атмосферного давления), снижение аппетита, повышенная потливость, субфебрильная температура, небольшая анемия, увеличение СОЭ.

По данным В. А. Насоновой и М. Г. Астапенко (1989), в продромальном периоде у 32% больных развивается утренняя скованность, особенно в суставах конечностей, которая при активном движении проходит. Среди причин возникновения этого симптома – нарушение нормального ритма выработки гормонов надпочечниками со смещением на более поздний период суток, а также аккумуляция цитокинов в отечной жидкости воспаленных суставов во время сна.

В начальном периоде РА у 1/3 больных отмечают артралгии, усиливающиеся при движении, у 2/3 – симметричный артрит мелких суставов кистей и стоп. Боль и скованность наибольшие в утренние часы, постепенно убывающие к вечеру. Интенсивность и длительность этих проявлений коррелирует с прогрессивностью болезни, сохраняясь при выраженной активности до обеда, а у отдельных больных проходит только к вечеру.

У 8–15% страдающих РА заболевание начинается остро в течение нескольких дней. При этом пациент может указать время и движение, спровоцировавшее боль. Артралгии могут сопровождаться такой же резкой болью в мышцах, длительной утренней скованностью, лихорадкой, что приводит больного к обездвиженности.

В 15–20% случаев РА начинается незаметно с медленным прогрессированием артрита без повышения температуры тела, ограничения движений.

Поражение суставов в ранней стадии РА может быть нестойким и самопроизвольно исчезать на несколько месяцев и даже лет. Стойкий полиартрит с прогрессированием воспалительного процесса отмечен у 70% больных. Первыми, как правило, при РА вовлекаются вторые-третьи пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые и суставы запястья, реже – плюсне-фаланговые. Затем по частоте поражения следуют коленные, локтевые, голеностопные. Позднее вовлечение крупных суставов некоторые авторы объясняют более высоким соотношением поверхности синовиальной мембраны к суставному хрящу. По нашим данным, у 87% заболевших все началось с поражения мелких суставов кистей, у 9,7% – крупных (коленные, плечевые). Стойкий прогрессирующий полиартрит имел место у 43%, у 57% больных он носил волнообразное течение с периодами ремиссии. У 20,4% пациентов развился ишемический некроз головок бедренных костей.

Некоторые суставы в дебюте болезни остаются интактными (“суставы исключения”) – дистальные межфаланговые, первый пястнофаланговый сустав большого пальца кисти, проксимальный межфаланговый мизинца.

Ранняя фаза РА характеризуется преобладанием экссудативных явлений симметрично пораженных суставов кистей с наличием выпота, определяемого по симптому флюктуации, воспалительному отеку периартикулярных тканей, резкой болезненности при пальпации, положительному симптому сжатиякисти.

Над мелкими суставами может быть слегка гиперемирована кожа, а над крупными – повышенная температура. Вследствие воспаления суставных тканей и рефлекторного спазма мышц резко ограничивается движение в пораженных суставах, что ведет к развитию мышечной атрофии. Артрит сопровождается воспалительным поражением влагалищ сухожилий, чаще разгибателей, реже – сгибателей кисти и стопы.

У 15–20% заболевших в первый год болезни может произойти спонтанное затухание симптомов артрита и развиться ремиссия болезни. Но у большей части больных процесс принимает прогрессирующий характер с переходом в экссудативно-пролиферативную фазу.

Наряду с общими симптомами (слабость, астения, похудание, ухудшение сна, аппетита, субфебрильная температура) прогрессирует суставной синдром. Преобладание пролиферативных процессов в суставных тканях приводит к их утолщению, стойкой плотной или пружинящей припухлости периартикулярных тканей, что вызывает изменение конфигурации суставов, в первую очередь мелких – кистей и стоп, запястья, лучезапястных, коленных, локтевых. Плечевые, тазобедренные суставы поражаются при РА редко, еще реже вовлекаются суставы позвоночника.

Классификация РА

Первая была предложена А. И. Нестеровым в 1961 году, после чего неоднократно уточнялась в связи с появлением новых данных о клинике и вариантах течения РА. Последний был одобрен на I Всероссийском конгрессе ревматологов в 2003 году.

Выделено 2 клинико-иммунологических варианта: серопозитивный и серонегативный РА. Полиартрит как основное проявление этого заболевания включает в себя оба варианта. Внесуставные проявления в основном отнесены к серопозитивному варианту и представлены лишь там, где ревматоидная принадлежность не вызывает сомнений. Сюда же отнесена особая форма РА – синдром Фелти. Серонегативный вариант РА имеет свои клинико-лабораторные особенности, к нему отнесен и синдром Стилла взрослых.

Характеризуя активность заболевания, выделяют 4 степени: 0 – ремиссия, 1 – низкая, 2 – средняя, 3 – высокая. Определение активности базируется на наиболее лабильных клинических и лабораторных признаках:

выраженность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), где ее отсутствие приравнивается к нулевой отметке, а максимальное значение – к 10 см
длительность утренней скованности в минутах
показатели СОЭ и СРБ

Определение СРБ в нашей стране не стандартизировано, поэтому мы взяли за исходное значение норму, а далее – ее 2–3- и более кратное превышение.

Зарубежными ревматологами предложено для оценки активности РА применять DAS (счет активности болезни).

По МКБ Х принята такая классификация РА: Воспалительные полиартропатии

Серопозитивный РА (исключена ревматическая лихорадка)

Ревматоидный артрит (юношеский, позвоночника)

Синдром Фелти (РА со спленомегалией и лейкопенией)

Ревматоидная болезнь легкого

Ревматоидный васкулит (РА с вовлечением других органов и систем – кардит, эндокардит, миокардит, миопатия, перикардит, полиневропатия)

Другие серопозитивные РА

Серопозитивный РА неуточненный

Другие РА

Серонегативный РА

Болезнь Стилла, развившаяся у взрослых (исключена болезнь Стилла БДУ)

Ревматоидный бурсит

Ревматоидный узелок

Воспалительная полиартропатия (исключен полиартрит БДУ)

Другие неуточненные РА

РА неуточненный Классификация заболевания необходима для установления течения, активности процесса, что позволит врачу определить терапевтическую тактику. В настоящее время для использования в практической медицине предложен показатель активности воспаления (ПАВ), который будет обсуждаться на IV съезде ревматологов. Прогрессирование РА по-прежнему основывается на рентгенологических критериях:

Остеопороз и деструкция костного хряща (сужение суставной щели, мелкие единичные узуры)
Остеопороз, сужение суставной щели, множественные эрозии
Признаки II стадии и анкилозы

В связи с тем, что у больного в разных суставах могут быть различные рентгенологические изменения, стадия заболевания оценивается по максимальному поражению сустава (преимущественно кистей, стоп). Принято разделение на функциональные классы, включающие способностьбольного обслужить себя, заниматься непрофессиональной деятельностью (отдых, спорт, любимые занятия и др.), а также выполнять профессиональные обязанности, но с учетом возраста и пола (учеба, работа, домашнее хозяйство и др.). Выделены 4 функциональных класса I – сохранена способность обслужить себя, заниматься непрофессиональной деятельностью и выполнять профессиональные обязанности
II – может себя обслужить и заниматься непрофессиональной деятельностью, но ограничен в своей профессии
III – может только обслуживать себя
IV – нуждается в посторонней помощи Ранняя диагностика и активно начатая терапия болезньмодифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП) способствует замедлению разрушения суставов и развитию внесуставных проявлений болезни. Выделяют 7 признаков, и при наличии четырех из них ставится диагноз “ревматоидный артрит”.

Утренняя скованность. Наличие ее в суставах и периартикулярно в течение часа после пробуждения.
Артрит 3 и более суставов. Припухлость или наличие выпота в суставе не менее 6 недель. Это проксимальные межфаланговые, пястно-фаланговые суставы, запястье, локтевые, коленные, голеностопные, пястно-фаланговые.
Артрит суставов кисти. Припухлость лучезапястных, межфаланговых проксимальных и пястно-фаланговых суставов не менее 4 недель.
Симметричный артрит. Билатеральное вовлечение суставов (без абсолютной симметрии), указанных в п. 3, в течение 6 недель.
Ревматоидные узлы. Подкожные на разгибательной поверхности или околосуставной области, выявляемые врачом.
Ревматоидный фактор (РФ).
Рентгенологические изменения. Типичные для РА в кистях и запястье, включающие эрозии или костную декальцификацию.

Лабораторные исследованияДля РА нет специфических показателей. Однако при лабораторном обследовании выявляется ряд отклонений, которые при сопоставлении с клиникой могут оказать помощь в диагностике этого заболевания. Анемия развивается при активном ревматоидном процессе, как правило, нормо- или гипохромная при умеренном снижении количества эритроцитов. Ее выраженность коррелирует с активностью процесса, особенно с суставным воспалением. Усиление анемии происходит привозникновении сопутствующих условий – при потере крови, плохом питании, гемодилюции, интеркуррентной инфекции. Анемия при РА может быть следствием приема лекарственных препаратов, вызывающих супрессию костного мозга. Формула крови обычно не изменяется, за исключением особых форм РА. Так, для синдрома Фелти характерна лейконейтропения, а для синдрома Стилла взрослых – лейкоцитоз со сдвигом влево. Это может быть и при тяжелом течении РА – васкулите, перикардите, легочном фиброзе, ревматоидном нодулезе. Для РА характерно снижение хемотаксиса нейтрофилов, а при тяжелых формах – появление нейтрофилов с необычайно высокой пероксидазной активностью. В последние годы дискутируется вопрос о роли субпопуляций лимфоцитов при РА. Данные о соотношении Т- и В-лимфоцитов достаточно противоречивы, в большей степени играют роль их функциональная активность и выработка ими цитокинов и хемореактантов. При активном РА часто встречается тромбоцитоз, механизм которого не совсем ясен. Он коррелирует с активностью болезни и часто сопровождает вторичный амилоидоз. Тромбоцитопения, как правило, ятрогенная. У 90% больных наблюдают повышение СОЭ, четко отражающее активность процесса. Ее кратковременная нормализация может наступить после внутрисуставного введения глюкокортикостероидов, а долговременная свидетельствует о ремиссии процесса. А стойкое повышение СОЭ – неблагоприятный прогностический признак. В большей степени, чем СОЭ, активность процесса отражает уровень белков острой фазы – СРБ и амилоидного. СРБ обладает способностью утилизировать ядерные обломки умерших клеток, связывать и инактивировать тромбоцитактивирующий фактор – фосфохолинсодержащий воспалительный медиатор. Выявлена корреляция между частотой переломов и уровнем СРБ, что указывает на участие белка в катаболических процессах костной ткани. Постоянно повышенный уровень СРБ четко коррелирует с деструкцией суставов, указывая на неблагоприятное течение РА. Заболевание сопровождается диспротеинемией: снижением уровня альбуминов и увеличением глобулинов. Повышение α₂-глобулина обусловлено возрастанием в крови уровня входящих в нее гликопротеинов и отражает активность процесса. РА сопровождается деструкцией соединительной ткани, в состав основного вещества которой входят гликопротеины. Их уровень определяют различными реакциями, основанными на покуазателях сиаловой кислоты, серомукоида и др. Высокое диагностическое значение при РА имеет определение РФ, которое может быть трех типов иммуноглобулинов: IgG, IgМ и IgА. При РА его обнаруживают у 85% больных в течение всего периода болезни, изменяется лишь титр в зависимости от активности процесса. На ранних стадиях заболевания РФ может не выявляться или обнаруживаться в низких титрах. У половины больных РА обнаруживают РФ в редких и высоких титрах (1:128 и более). Следует помнить, что у пожилых может быть спонтанная продукция РФ. При развитии системности процесса титр РФ резко возрастает и играет неблагоприятную роль в прогностическом отношении. Развитие эрозии в костной ткани коррелирует с высокими титрами IgА РФ. За счет самоассоциации IgG РФ может образовывать иммунные комплексы и способен индуцировать синтез иммуноглобулинов. Концентрация основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови, как правило, повышена и особенно возрастает при активации процесса и развитии системности. Для РА характерна криоглобулинемия смешанного типа, выявляемая у 30–50% больных с висцеральными проявлениями, при синдроме Фелти, васкулите. С такой же частотой обнаруживают иммунные комплексы (ИК). Необходимо пациентов с этим заболеванием при высоком содержании криоглобулинов и ЦИК, учитывая высокую распространенность среди популяции гепатита В, С и их ассоциацию с РА, обследовать на наличие маркеров вирусного гепатита. Для диагностики РА, особенно ранних форм, используют 3 серологических маркера:

антикератиновые антитела (АКА)
антиперинуклеарный фактор (АПФ)
антиРА 33 антитела

Первые два направлены против компонентов эпителиальной клетки и реагируют с синтетическими пептидами, выделенными из профиллагрина, содержащего цитруллин, аминокислоту. АКА специфичны для больных РА – их не обнаруживают у здоровых. Для подтверждения диагноза и определения местной активности важное значение придается исследованию синовиальной жидкости, которая при РА изменяется, становясь более интенсивной по цвету, мутной, с пониженной вязкостью и рыхлым муциновым сгустком. Количество лейкоцитов в синовиальной жидкости повышается до 25 тыс. за счет нейтрофилов (25–90%). Показатель белка доходит до 40–60 г/л, а уровень глюкозы снижается до 2 ммоль/л. В цитоплазме лейкоцитов обнаруживают включения, похожие на гроздь винограда. Это рагоциты – клетки, содержащие фагоцитированный материал: липоидные или белковые компоненты, ИК и др. При РА их достаточно много – 30–40%. Рагоциты встречаются и при других заболеваниях – псориазе, волчанке, инфекционных артритах, подагре, но не в таком количестве. В синовиальной жидкости часто выявляют РФ даже при его отсутствии в сыворотке крови. ЛечениеЦель терапии РА – в устранении боли, снижении воспаления, замедлении деструкции сустава, развитии системности процесса, сохранении функциональной способности и улучшении качества и продолжительности жизни больных. Для выполнения этих задач требуется мультифакторный подход, включающий как фармакотерапию, так и нефармакологические действия – чередование физических занятий и отдыха, физиотерапию, диету, консервативную и ортопедическую хирургию, образование больных и их родственников в отношении самого заболевания и применяемых лекарственных препаратов. За последние годы произошли существенные изменения во взгляде на сроки начала терапии и выбор фармакологических средств для лечения РА. Это основано на обратимости процесса на ранних стадиях болезни, отсутствие эффекта при использовании паллиативной терапии и значительном успехе при агрессивном лечении на ранних сроках при первых проявлениях суставного синдрома. Фармакотерапия РА включает средства, купирующие симптомы болезни и модифицирующие течение этого заболевания. Это нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), основной механизм действия которых состоит в ингибировании активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), имеющего 2 изоформы– ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 – физиологический фермент, играющий роль в поддержании нормального гомеостаза: протекции слизистой желудка, функции почек, агрегации тромбоцитов, дифференциации макрофагов. Экспрессия ЦОГ-2 индуцируется различными физиологическими и патологическими стимулами, обеспечивая синтез простагландинов (ПГ). НПВП уменьшают выраженность боли и воспаление, но не предупреждают деструктивные процессы в суставах, вызванные провоспалительными цитокинами. Прием этих препаратов может маскировать прогрессию болезни, а также вызывать тяжелые побочные реакции, в первую очередь желудочное кровотечение, нарушение функции почек и сердечно-сосудистой системы. Для больных РА, входящих в группу риска (пожилой возраст, язвенный анамнез, курение, прием глюкокортикостероидов), препараты выбора – ингибиторы ЦОГ-2 или сберегающие ЦОГ-1. К настоящему времени известно несколько десятков НПВП, но для лечения РА предпочтение отдают производным арилалкановых кислот – арилуксусной (диклофенак натрия/калия, ортофен), арилпропионовой (ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбипрофен), индолуксусной (индометацин, сулиндак), эноликовой (пироксикам, теноксикам). Новый класс НПВП – ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб) более безопасны и рекомендуются больным с наличием факторов риска со стороны желудочно-кишечного тракта. Высокоселективные ЦОГ-2 (рофекоксиб, целекоксиб) следует с осторожностью применять при риске развития инфаркта миокарда и инсульта. В последние годы созданы новые НПВП, обладающие высоким анальгетическим эффектом, – ксефокам, ацеклофенак (аэртал), вальдекоксиб. С НПВП начинают лечение больных РА, особенно при суставных формах с минимальной и умеренной активностью болезни. Выбор производят эмпирически с учетом индивидуальной чувствительности больного, эффективности препарата, возможности развития побочных эффектов, сочетания с другими средствами, принимаемыми больным. Лечение начинают с учетом средней суточной дозы:

диклофенак – 100–150 мг,

ибупрофен – 1,2–2,4 г

пироксикам – 20 мг

мелоксикам – 7,5–15 мг

нимесулид – 200 мг Убедившись в эффективности и хорошей переносимости препарата, его рекомендуют на многолетний срок. Доза считается адекватной, если снижает выраженность боли, экссудативный компонент, сохраняет объем движений и качество жизни. При длительном приеме НПВП обязателен контроль за форменными элементами крови, состоянием свертывающей системы, функцией почек и особенно слизистых желудка, двенадцатиперстной кишки, даже если принимающий не предъявляет жалоб, так как проведение эндоскопического исследования выявляет “немые” язвы, требующие соответствующей симптоматической терапии. К препаратам быстрого противовоспалительного действия относят глюкокортикостероиды (ГК), эффект которых связан с ингибицией экспрессии молекул адгезии эпителиальными клетками, подавлением активности ЦОГ-2, экспрессии генов металлопротеиназ, транскрипции генов провоспалительных цитокинов. ГК способны снижать мембранную проницаемость, в том числе лизосомальных ферментов, что предупреждает выделение протеолитических ферментов. Все это направлено на подавление иммунного воспаления. При РА следует назначать ГК в низких дозах – не более 10 мг в день (по преднизолону) в качестве промежуточной терапии при применении БМАРП. Внутрисуставное (в/с) введение ГК после эвакуации синовиальной жидкости уменьшает боль и локальное воспаление, но данный способ лечения рекомендуется использовать не чаще одноразового введения в 3–6 месяцев. В противном случае это приведет к развитию таких же побочных эффектов, как при пероральном приеме препарата, один из которых – стероидный остеопороз. Данные о дозозависимом эффекте ГК подтверждают, что в низких концентрациях (менее 10 мг в день) их эффект проявляется за счет геномных эффектов, при использовании средних доз (1 мг/кг в день) подключаются рецепторноопосредованные, а в высоких (1 г в день) ГК влияют на физико-химические свойства мембран клетокмишеней в течение нескольких секунд. Эти данные в некоторой степени объясняют различия противовоспалительного и иммуносупрессивного действия различных доз ГК. Для лечения РА чаще используют

преднизолон – 10–20 мг

метилпреднизолон – 8–12 мг

триамсинолон – 12–16 мг

дексаметазон – 2–4 мг Высокие дозы ГК требуются для лечения ревматоидного васкулита, синдромов Фелти и Стилла взрослых. Уже на следующий день после приема ГК проявляется их противовоспалительное действие. Резкое снижение дозы или прекращение приема может спровоцировать “синдром отмены”. Лишь отсутствие признаков обострения процесса позволяет врачу проводить дальнейшее уменьшение суточной дозы ГК. При торпидном течении РА с сохранением активности процесса поддерживающая доза ГК сохраняется на более длительный срок в сочетании с БМАРП. В период терапии ГК необходим мониторинг за уровнем сахара в крови, калия, кальция. Необходимо ежегодное проведение денситометрии для выявления остеопении/остеопороза. В случае подтверждения такого диагноза в комплексное лечение необходимо включить кальцитонины, бисфосфонаты. Относительное противопоказание для назначения ГК – язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, активные формы туберкулеза, стенокардия, ожирение, остеопороз. При агрессивно текущих вариантах РА необходимо использовать так называемую пульс-терапию ГК, при которой в/в капельно вводят 1000 мг метилпреднизолона или 32–64 мг дексавена на 150 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 40–50 минут. Курс – 3 дня. Можно использовать половинную дозу МП, а количество инфузий увеличить или уменьшить в зависимости от полученного эффекта. Длительный прием ГК с высокой кумулятивной дозой приводит к развитию синдрома Кушинга, недостаточности коры надпочечников, сахарному диабету, миопатии, остеопорозу. ГК могут спровоцировать активацию хронического инфекционного процесса (пиелонефрита, туберкулеза, гайморита, холецистита, хронической герпетической инфекции). БМАРП играют центральную роль в лечении РА с учетом их влияния на основные иммуноопосредованные механизмы патогенеза болезни и способность затормозить или предупредить костную деструкцию. Американская коллегия ревматологов (АКР) утвердила список препаратов для лечения РА, который используется и в нашей стране. Таблица 1

Препарат, доза	Дата утверждения	Побочные эффекты
Ауротиоглюкоза, 25–50 мг в неделю	1947	Дерматит, стоматит, протеинурия, тромбоцитопения
Гидроксихлорохин, 200–400 мг в день	1957	Изменение сетчатки
Д-пеницилламин, 125–750 мг в день	1977	Миастения гравис, синдром Гудпасчера
Азатиоприн, 50–150 мг в день	1981	СКВ-подобный синдром
Метотрексат, 5–25 мг в неделю	1987	Гепатит, цитопения, панкреатит, цирроз печени, легочный фиброз
Ауранофин, 3–9 мг в день	1988	Нефропатия, цитопения
Сульфасалазин, 1–3 г в день	1996	Цитопения, синдром Стивена – Джонсона
Циклоспорин А, 2,5–4 мг/кг в день	1997	Диспепсические расстройства
Лефлуномид, 20–10 мг в день	1998	Цитопения, почечная недостаточность, гипертензия, диарея, повышение трансаминаз, инфекция
Этанерцепт, по 25 мг 2 раза в неделю	1998	Аллопеция
Инфликсимаб (Ремикейд), 500–750 мг в месяц	1999	Инфекция

Эти препараты рекомендуются для лечения РА и Федеральным формулярным комитетом. По эффективности БМАРП очень близки, но отличаются по частоте и характеру побочных действий. Несколько слабее по эффективности антималярики, при приеме которых необходима строгая контрацепция, так как есть указания на токсическое влияние на плод. Метотрексат (МT) признан “золотым стандартом” БМАРП из-за широты спектра действий. Препарат ингибирует инфильтрацию и активацию В-клеток, макрофагов, нейтрофилов и др., предупреждает развитие ангиогенеза, ингибирует пролиферацию синовиальных фибробластоподобных клеток, активацию хондроцитов и остеокластов, подавляет продукцию РФ, предупреждает активацию и выделение деградирующих хрящ и кость энзимов. Толерантность к МT не развивается в течение 5 и более лет. Его назначение в начале суставного синдрома позволяет предупредить развитие эрозивного процесса. Механизм действия МT связан с подавлением дегидрофолатредуктазы и других фолатзависимых ферментов, в результате происходит снижение синтеза ДНК, которое имеет место при назначении мегадоз МT (100–1000 мг/м²) для курации онкологических заболеваний, где требуется подавить пролиферацию мутированных клеток. Низкие дозы МT, используемые в ревматологии, обладают противовоспалительным и иммуносупрессивным действием, обусловленным выделениемаденозина. Препарат способен увеличивать экспрессию генов, кодирующих синтез противовоспалительных цитокинов, а также индуцировать апоптоз активированных Т-лимфоцитов. МT эффективен при любых вариантах РА, но следует ограничивать его назначение страдающим диабетом, при наличии признаков почечной или печеночной недостаточности, при гепатите В или С, при низкой концентрации сывороточного альбумина, легочной патологии, пожилым и особенно злоупотребляющим алкоголем. При приеме МT необходимо следить за уровнем печеночных ферментов, составом периферической крови, анализами мочи (протеинурией) ежемесячно. Лефлуномид (Арава) – производное изоксазола, действующее начало которого – метаболит малононитриламид. Механизм его действия основан на инактивации дигидрооротатдегидрогеназы – фермента, необходимого для образования уридинмонофосфата, играющего важную роль в активации Т-лимфоцитов. К настоящему времени получены результаты многолетней терапии этим препаратом больных РА, свидетельствующие о способности Аравы не только купировать воспаление, но и тормозить деструкцию суставов, что сохраняет функциональную способность и позитивно сказывается на качестве жизни. Сочетание Аравы с МТ дает лучший результат, чем МТ с сульфасалазином, что обусловлено некоторыми различиями их механизма действия, следовательно более широким влиянием на патогенез РА. Среди побочных эффектов, возникающих при лечении Аравой, наиболее значимы гастралгии, диспепсические явления, диарея, повышение печеночных ферментов. Эти явления, как правило, носят обратимый характер при кратковременной отмене препарата или снижении дозы. Отмечены также цитопенические реакции, алопеция. Лефлуномид, как и МT, может быть отнесен к препаратам первого ряда для лечения РА. Особое значение при наличии явных противопоказаний к системному применению НПВП приобретает локальная терапия, к которой относят в/с введение глюкокортикостероидов и местное применение НПВП в виде мазей, гелей и кремов. Помимо большей безопасности этого метода необходимо отметить возможность уменьшить на этом фоне дозу НПВП, принимаемых перорально или парентерально. При локальном накожном назначении в мягких тканях непосредственно под местом нанесения создаются терапевтические концентрации препарата, а в общий кровоток поступает незначительное его количество, что позволяет практически избежать системных неблагоприятных эффектов. В последние годы разработаны требования для НПВП, применяемых локально:

препарат должен быть эффективен при подлежащей лечению патологии, но не вызывать местных токсических и аллергических реакций
должен достигать ткани-мишени
его концентрация в сыворотке крови не должна достигать уровня, приводящего к зависимым от дозы неблагоприятным эффектам
метаболизм и выведение препарата должно быть таким же, как при системном применении

Один из наиболее эффективных средств локальной терапии при воспалительных заболеваниях суставов – гель Дикловит фармацевтической компании ОАО “Нижфарм”, содержащий в качестве активного компонента 1 г диклофенака натрия. В проведенном нами исследовании были задействованы 30 пациентов с РА преимущественно женского пола (29 лет), средний возраст которых составил 46,5 ± 15,1 года (от 17 до 73 лет). Полоску геля 3–5 см наносили на область воспаленного сустава 3 раза в день в течение 2 недель (14 дней). Во время исследования больные продолжали прием НПВП, глюкокортикостероидов и базисных средств, назначенных ранее, доза которых в этот период не менялась. Таблица 2. Динамика показателей суставного синдрома на фоне терапии гелем дикловит (M±S)

Критерии оценки (мм) ВАШ	До лечения	После лечения
Боль при ходьбе по ровной местности	54,0±16,9	45,0±19,3*
Боль при подъеме и спуске по лестнице	61,8±20,3	53,2±21,7**
Боль стоя	49,4±20,9	39,1±17,2*
Боль сидя	24,3±15,7	20,0±15,2**

*р Как видно из табл. 2, отмечена выраженная положительная динамика всех анализируемых клинических параметров. Проведенное исследование подтвердило высокую анальгетическую эффективность и локальное противовоспалительное действие геля Дикловит в сочетании с хорошей переносимостью, что позволяет широко использовать его в качестве локальной терапии при ревматических заболеваниях. Эффективность проводимого лечения может быть оценена по критериям АКР, которая предлагает считать 20%-, 50%- и 70%-ное улучшение таких показателей: количество припухших и болезненных суставов, активность болезни по ВАШ, оцененную врачом и больным, СОЭ, CРБ, функциональное состояние(HAQ), структурное изменение суставов. Для этой же цели разработана шкала активности болезни (DAS). Таблица 3

Счет активности болезни (DAS)	Снижение DAS на
Счет активности болезни (DAS)	более 1,2	1,2–0,6	менее 0,6
менее 3,2	хороший
3,2–5,1		удовлетворительный
более 5,1			плохой

РеабилитацияПри РА широко используют физиотерапевтические методы, лечебную физкультуру, массаж, рефлексо- и психотерапию, назначение которых должно быть индивидуальным с учетом активности процесса, выраженности функциональной недостаточности, возраста больного, наличия сопутствующих заболеваний. В острой фазе артрита для подавления боли и сохранения функции суставов рекомендуется контролируемый покой, который может быть общим и локальным. Одновременно с этим следует назначать изометрические (статические) упражнения в положении лежа или сидя. Необходимо делать не менее трех максимальных сокращений в день продолжительностью 6 секунд и паузой 21 секунда для четырехглавой мышцы бедра. Помимо изометрических упражнений в пораженном суставе следует использовать кинезотерапию (лечение движением) для здоровых суставов с целью сохранения в них максимального объема движений. Вытяжение и упражнения с грузом в этой стадии противопоказаны. Снимает воспаление, боль и предупреждает мышечный спазм криотерапия. Ортезами следует пользоваться 1–2 часа днем и в ночное время. Больным с выраженным болевым синдромом, синовитом в амбулаторных условиях и в стационаре локально назначают ультрафиолетовое облучение (эритемные дозы), инфракрасную лазерои магнитотерапию, ультрафонофорез гидрокортизона или преднизолона, криотерапию, аппликации грязи (20–40°). Воздействие проводят на 2–3 наиболее пораженных сустава по 6–10 процедур на каждый. В подострой фазе РА рекомендуют изометрические упражнения и для улучшения координации движений. Прежде чем приступить к увеличению амплитуды движения в суставе необходимо подготовить к этому мышечный аппарат, для чего проводят активные упражнения на растяжение мышц сгибателей и укрепление разгибателей. Рекомендуется также кинезотерапия, которую следует делать на полу или кушетке. В этой стадии обязательна трудотерапия. Помимо физических факторов, используемых в остром периоде, назначают группу атермических физических факторов: низкочастотные импульсные токи, диадинамические токи Бернара, интерференционные токи. При назначении ультразвука следует учитывать тепловой эффект, который может усилить жалобы и уменьшить эффект лечения. При снижении воспалительной активности или ее отсутствии, наличии у больных артралгий, пролиферативных изменений в суставах, мышечных контрактур в комплекс восстановительного лечения больных РА в стационаре и амбулаторно назначают ультрафонофорез анальгина или индуктотермию (слаботепловые дозы), теплолечение с применением аппликаций озокерита, парафина, грязей (37–40°). При противопоказаниях к тепловым процедурам рекомендуется пелоидотерапия низких температур (20–24°), что достаточно эффективно у этой категории больных. При мышечной гипотрофии используют электростимуляцию мышц с применением импульсных токов низкой частоты (синусоидальные, модулированные, диадинамические и др.), криолечение. Возможно проведение электрофореза с анальгетиками, медью, йодом, литием. При хронической фазе артрита используют большой выбор физических методов и лечебной физкультуры (ЛФК) – активные движения, активно-вспомогательные, пассивные с сопротивлением и/или постепенно увеличивающимся грузом. Главный критерий – появление или нарастание болевого синдрома, усталости или скованности в суставах после выполнения упражнений в течение 1–2 часов, что служит обоснованием уменьшения нагрузки. Для шейного отдела позвоночника предпочтительнее изометрические упражнения. До кинезотерапии следует проводить электро- и термопроцедуры с целью достижения обезболивающего эффекта путем релаксации мышц и улучшения циркуляции. Ортопедохирургия РАВ комплексное лечение РА в качестве дополнительного звена входит ревмоортопедия, условно подразделяющаяся на консервативную и оперативную. В начальном периоде заболевания, когда не отмечается значительных нарушений функций суставов, роль ревмоортопеда состоит в обучении больного основам профилактики типичных суставных деформаций. Важное место при этом занимает лечение положением. Для коррекции сгибательных контрактур локтевой девиации пальцев в пястно-фаланговых суставах, а также кисти в лучезапястных необходимо выработать у пациента постоянный самоконтроль за правильной коррекцией кисти в выгодном физиологическом положении. Во время сна нужно надевать на кисти и предплечья ортезы – особые приспособления, изготовленные из полимерных материалов, которые удерживают суставы в правильной физиологической позиции. С целью первичной профилактики сгибательной контрактуры коленного сустава больного ориентируют на то, чтобы он спал или отдыхал на достаточно жесткой постели, не пользовался валиками, подушками, подкладываемыми в подколенную область для облегчения боли. Длительное согнутое положение коленного сустава ведет к сгибательной деформации. Необходимо проводить ЛФК, направленную на укрепление четырехглавой мышцы бедра – ее продолжительные произвольные сокращения (“игра” надколенника) и подъемы выпрямленной ноги в положении лежа. Следует также использовать ортезы для коленных суставов, удерживающих их в выпрямленном положении. Временная иммобилизация с помощью ортезов уменьшает боль. Далее: Остеоартроз

1 апреля 2008 г.

Ревматоидный артрит: новые подходы к старой проблеме

Комментарии