Новая методология изучения эффектов диосмина в перинатальной медицине

И.В. Лахно¹, Е.А. Баранник², А.Э. Ткачев^3
1Харьковская медицинская академия последипломного образования
²Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина
³Харьковский городской перинатальный центр

Было проведено изучение кровотока в вене пуповины и его спектральные характеристики у 110 беременных в сроках гестации 34-40 нед,, 30 из которых были с физиологическим течением беременности. Остальные пациентки с преэклампсией средней или тяжелой степени получали гипотензивные препараты, а 40 из них дополнительно назначали препарат Флебодиа. Из полученных спектрограмм были выделены кривые изменения во времени максимальной скорости кровотока, для которой определены спектральные составляющие. При нормальном течении беременности кровоток в вене пуповины обеспечивается собственной миогенной сократительной активностью с частотой импульсов 7 Гц, а также зависит от артериального компонента в диапазоне 2 Гц, связанного с частотой сокращений сердца плода. По мере нарастания страдания плода отмечается увеличение роли медленноволновых процессов материнского происхождения с частотой около 0,5 Гц в регуляции пуповинной флебогемодинамики и истощение собственных флеботонических механизмов. Применение препарата полусинтетического диосмина Флебодиа активизирует активность мышечного слоя вены пуповины, препятствует формированию пульсационного типа кровотока и улучшает компенсаторно-приспособительные материнского происхождения в поддержании пуповинной венозной гемодинамики у беременных с преэклампсией.

Ключевые слова: преэклампсия, вена пуповины, допплерометрия, спектральный анализ, регуляторные механизмы, Флебодиа.

The innovative methodology of diosmin effects investigation in perinatal medicine

I.V. Lakhno, E.A. Barannik, A.E. Tkachov

It was performed the investigation of the umbilical blood flow and its spectral characteristics in 110 pregnant ladies with gestational term 34-40 weeks and 30 of them had physiological pregnancy. The remaining moderate or severe preeclamptic patients have taken hypotensive drugs and 40 of them Phlebodia was additionally prescribed. The spectral components of maximum blood flow velocity were defined. In case of physiological pregnancy umbilical vein blood flow was provided with proper myogenic contractile activity with the frequency of 7 Hz. It was also depended on the arterial component associated with fetal heart rate in the range of 2 Hz. It was determined that fetal compromise was associated with an increase of the slow-wave maternal origin processes with a frequency of 0.5 Hz in the umbilical venous hemodynamics regulation and depletion of the proper myogenic activity. The application of semisynthetic diosmin drug Phlebodia stimulates the activity of the umbilical muscular layer, interfere with pulsative pattern blood flow formation and improves adaptive mechanisms of maternal origin in pregnant women with preeclampsia.

Key words: preeclampsia, umbilical vein, Doppler, spectral analysis, regulatory mechanisms, Phlebodia.

Диагностика внутриутробного состояния плода представляет собой комплексную проблему, экстраполирующую свое влияние на выбор оптимального срока и метода родоразрешения. Современные данные свидетельствуют о неэффективности лечения синдрома задержки внутриутробного роста (ЗВУР) плода [2, 3, 13]. Мониторинг основан на ультразвуковой допплерометрии кровотока в сосудах маточно-плацентарного и плодово-пуповинного контуров гемодинамики, кардиотокографическом изучении показателей сердечного ритма и оценке биофизической активности плода по данным ультрасонографии. Существующие подходы не позволяют полноценно изучать уровень компенсаторно-приспособительных реакций плода на фоне синдрома ЗВУР. Гемодинамическая изоляция плода у беременных с преэклампсией (ПЭ), приводящая к снижению кровотока в артерии пуповины, ограничивает во времени и служит показанием к досрочному родоразрешению. Одной из перспективных «мишеней» для фармакологической коррекции патологических состояний плода, подчиняющейся исключительно автономным механизмам управления, является пуповинная флебогемодинамика [2, 5, 7, 14].

По вене пуповины осуществляется доставка кислорода и нутрициентов плоду. В норме кровоток в вене пуповины носит «постоянный» характер. Усиленная пульсация предсердечных вен, венозного протока и пуповинной вены является важным клиническим признаком патологических ситуаций, которые требуют дальнейшего изучения. Последние исследования венозной гемодинамики демонстрируют, что помимо давления, возникающего в предсердиях, в появлении пульсационного паттерна принимают участие жесткость и сопротивление сосудистой стенки. Указанные факторы модулируют возникающие волны. Наиболее существенное изменение сопротивления отмечено в области соединения венозного протока с пуповинной веной. В физиологических условиях это вызывает отражение гемодинамических волн и приводит к отсутствию пульсации вены пуповины. Пульсационный тип кровотока в вене пуповины с конца II триместра беременности является признаком дистресса плода. Ухудшение венозного дренажа плода и плаценты сопровождается повышенным уровнем тропонина [6, 10, 13, 14].

Изучена взаимосвязь между венозным кровотоком и поведенческими реакциями плода. Эпизоды двигательной активности плода сопровождаются значительным возрастанием частоты сердечных сокращений и сердечного выброса на фоне постоянного сопротивления в венозном протоке. Увеличение объемного кровотока в вене пуповины обеспечивает возрастающие энергетические потребности в периоды бодрствования плода [7].

Существующие математические модели описания пуповинной флебогемодинамики носят идеалистический характер. Вена пуповины рассматривается как обладающий упругими свойствами сосуд определенной длины, кровоток в котором зависит от средней скорости потока волны и ее отражения. Чем выше скорость потока, тем выше степень отражения. У беременных с синдромом ЗВУР сосудистое сопротивление плаценты повышено, что приводит к возрастанию отражения, постепенному затуханию волны, снижению скорости потока и повышает нагрузку на миокард плода [20]. Собственная сократительная активность вены пуповины в указанных моделях не учтена. Это является поводом для изучения механизмов регуляции венозной пуповинной гемодинамики в норме и при патологических состояниях.

Известно, что сосуды пуповины не имеют иннервации, а их активность определяется вазоактивными стимулами [5, 8, 16]. Эндотелий осуществляет аутокринную/паракринную роль, синтезируя и высвобождая биологически активные вещества, регулирующие плодово-пуповинное кровообращение. Электромиографические данные свидетельствуют, что мышечный слой венозных сосудов хориона и пуповины инициирует спонтанные сокращения с частотой 1,4±0,05 циклов в минуту и продолжительностью каждого цикла 42,8±0,24 с. В отсутствии эндотелиального слоя электромиографические характеристики не изменяются. Роль пейс-мейкера выполняет циркулярный слой гладкомышечной ткани вены [4, 5, 9, 12]. Эти сокращения венозной стенки поддерживают базальный тонус вены. Множество вазоактивных веществ, влияющих на процесс венозного сокращения, не позволяют определить приоритеты. Поэтому необходимо проведение экспериментальных исследований в реальных условиях. Одними из наиболее значимых в отношении венозного тонуса in vitro являются симпатомиметические тономоторные вещества [2, 15, 17]. Можно считать обоснованным изучение влияния препаратов диосмина, механизм которых связан с возрастающим синтезом и высвобождением норадреналина [17]. При этом доказательства эффективности могут быть получены только в реальных клинических условиях. С позиций комплаентности предпочтительно использование лекарственных форм полусинтетического диосмина, созданных на основе коагрегации. Препарат Флебодиа содержит 600 мг диосмина, что дает возможность однократного приема в сутки [15, 17].

Построение фазовых портретов кровотока в вене пуповины может содержать информацию о природе управляющих сигналов. Нами был разработан метод оценки венозной гемодинамики в пуповине, основанный на спектральном анализе кривых скоростей кровотока. По сути, его можно охарактеризовать как неинвазивную допплеровскую спектроскопию. Он позволяет оценить мощность вклада каждого из осцилляторов, определяющих пуповинную флебогемодинамику [2].

Целью работы было изучение влияния препарата Флебодиа на спектральные характеристики кровотока в вене пуповины у беременных с ПЭ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В ходе работы были обследованы 110 беременных в сроках гестации 34-40 нед, которые были распределены на несколько клинических групп. К I (контрольной) группе было отнесено 30 практически здоровых пациенток с физиологическим течением гестации. Во II группе (сравнения) под наблюдением находились 40 беременных с ПЭ средней и тяжелой степени, которые получали гипотензивную терапию в соответствии с клиническим протоколом № 676 Министерства здравоохранения Украины. В III (основной) группе было 40 пациенток с ПЭ средней и тяжелой степени, дополнительно получавших полусинтетический диосмин (Флебодиа) по 1 таблетке (600 мг) 1 раз в сутки.

Допплерометрию проводили на аппарате Voluson 730 (США). При этом определяли максимальную скорость кровотока (МСК) и пульсационный индекс (ПИ). Полученные допплеровские спектрограммы кровотока в вене пуповины подвергались дальнейшей обработке. Были выделены кривые изменения во времени максимальной скорости кровотока, для которой определены спектральные составляющие. Спектры рассчитывали с шагом дискретизации Δt=0,01 с для выборки из 256 точек. Результирующий спектр получали усреднением по всем выборкам для данного контингента.

Полученные результаты обработаны статистически методами параметрической статистики (среднее - M, ошибка -m) с помощью пакета программ Excel, адаптированных для медико-биологических исследований.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе проведенных исследований было установлено, что у беременных основных клинических групп показатели кровотока в вене пуповины значительно отличались (таблица). У пациенток контрольной группы были максимальные значения МСК и ПИ, на допплерограмме отмечены флюктуации при наличии «постоянного» типа кровотока в вене пуповины (рис. 1). У беременных группы сравнения зарегистрированы наихудшие показатели МСК и ПИ при наличии тенденции к появлению отчетливой пульсации, что было проявлением формирующегося дистресса плода. В основной группе пациенток с ПЭ, получавших дополнительно препарат полусинтетического диосмина Флебодиа, флебогемодинамика демонстрировала улучшение по сравнению со II группой (p<0,05) и была лишена пульсации.

Показатели кровотока в вене пуповины у обследованных беременных

Рис. 1. Допплерометрия венозной гемодинамики в пуповине пациентки основной группы
(стрелками указаны пики флюктуаций)

При проведении спектрального анализа кривых скоростей кровотока в вене пуповины были установлены некоторые закономерности. В ходе проведенных исследований у пациенток I группы были обнаружены два наиболее выраженных пика с частотными характеристиками 2 Гц и 7 Гц (рис. 2). Их амплитуда составила 0,15±0,03 усл. ед. и 0,24±0,02 усл. ед. соответственно. Первый пик соответствовал частоте сердечных сокращений плода, а второй был обусловлен, по-видимому, сократительной активностью гладкомышечного слоя вены пуповины. Формирование I пика можно трактовать двояко. С одной стороны, гемодинамические волны из предсердий плода частично проникают через область соединения венозного протока с пуповинной веной и вносят свою составляющую в венозный кровоток. С другой - близость артерий пуповины может приводить к распространению артериальной пульсации через вартонов студень на вену. Подтверждение миогенной природы II пика с носящей «метафизический» характер частотой 7 Гц представляет объемную задачу. Учитывая преимущественно норадреналинергическую регуляцию венозного тонуса, что нашло применение в ангиологии, можно думать о генерации импульсов с подобной частотой именно миоцитами вены пуповины. Это подтверждается многими работами в области электромиостимуляции, так как частота 7-8 Гц активирует адренергические механизмы влияния на мышцы сосудов и полых органов [19]. Миографические данные свидетельствуют, что миоциты в процессе изометрического сокращения также генерируют сходные по частотным характеристикам осцилляции, соответствующие наиболее эргономичному режиму работы мыщцы [11]. Наиболее смелые предположения в отношении открытой авторами работы венозной частоты в пуповине 7 Гц связаны с активно развивающимся психофизиологическим направлением в перинатологии и были высказаны проф. Г.И. Брехманом (г. Хайфа, Израиль) в рамках дискуссии на IV научно-практическом симпозиуме украинского общества перинатальной медицины, проходившем в г. Харькове (2011 г.). По мнению проф. Г.И. Брехмана, обмен информацией между матерью и плодом происходит благодаря наличию слабого электромагнитного излучения с частотой около 7 Гц [1]. Энтузиазм перинатальных психологов подкрепляется последними работами Л. Монтанье, открывшего квантовую телепортацию ДНК с помощью электромагнитных волн, аналогичных естественному полю Земли, также относящихся к диапазону 7 Гц [18]. Понимая физическую основу полученного результата, можно полагать, что помимо медленных тонических сокращений гладкие миоциты вены пуповины вносят свой вклад в гемодинамику путем генерации достаточно быстрых колебаний с частотой 7 Гц. Возможно, наличие этих осцилляций дополнительно способствует затуханию пульсовой волны от предсердий плода и артерии пуповины и поддерживает нутритивные механизмы жизнеобеспечения плода.

Рис. 2. Спектральный портрет кровотока в вене пуповины у пациентки группы контроля

Во II группе отмечалось практическое отсутствие «венозного миогенного» пика, но возрастал по значимости выраженный пик на частоте 0,5 Гц - 0,12±0,01 усл. ед. (рис. 3). Последний определялся синхронизацией с материнским кардиоритмом и характеризовал возрастающее влияние регуляторных механизмов матери на гемодинамику плода. Его происхождение связано с распространением медленных флюктуаций материнского кровообращения (вариабельности сердечного ритма) через плацентарный барьер [3]. Можно предполагать, что подстройка венозного кровотока плода под влияние материнской гемодинамики подобна «протягиванию соломинки утопающему». То есть на фоне дистресса плода доминирование материнских влияний в процессах пуповинной флебогемодинамики является кратковременной и малоэффективной компенсаторно-приспособительной реакцией. При этом пик в области 7 Гц отсутствовал, что характеризовало истощение собственной сократительной активности вены и сопровождалось появлением пульсационного паттерна кровотока в 75 % наблюдений группы сравнения.

Рис. 3. Спектральный портрет кровотока в вене пуповины у пациентки группы сравнения с дистрессом плода

У пациенток основной группы отмечено значительное возрастание мощности управляющих сигналов с частотой 0,5 Гц и 7 Гц по сравнению с показателями группы сравнения (рис 4). Амплитуда пиков с соответствующими частотами составила 0,2±0,02 усл. ед. и 0,22±0,04 усл. ед. По-видимому, влияние полусинтетического диосмина сопровождалось значительным повышением миогенной активности вены пуповины, что вносило свой вклад в затухание пульсационной волны и приводило к отсутствию пика в области 2 Гц. Уровень материнской «гемодинамической поддержки» был также высоким. Применение препарата Флебодиа позволило улучшить кровоток в вене пуповины благодаря выраженному миотропному эффекту. Это обеспечивало стабильные показатели и поддержание «постоянного» типа гемодинамики. Следовательно, влияние диосмина на пуповинную флебогемодинамику приводит к активизации собственных эрго- и трофотропных механизмов и компенсаторно-приспособительных реакций, связанных с синхронизацией с материнской гемодинамикой.

Рис. 4. Спектральные характеристики пуповинной флебогемодинамики у пациентки основной группы под влиянием полусинтетического диосмина

Таким образом, проведенные исследования позволяют считать, что при физиологическом течении беременности кровоток в вене пуповины определяется автономными механизмами регуляции. На фоне страдания плода происходит истощение миогенной активности вены пуповины и возрастает роль медленноволновых процессов материнского генеза в поддержании эрго- и трофотропных реакций. Установленная особенность может играть роль компенсаторно-приспособительной реакции плода на фоне ПЭ. Однако характер этих изменений достаточно кратковременный и неустойчивый. При этом синхронизация кровотока в вене пуповины с материнским кардиоритмом сопровождается появлением пульсационного паттерна кровотока и выраженным страданием плода. Применение препарата полусинтетического диосмина Флебодиа активизирует собственные миогенные механизмы и улучшает компенсаторно-приспособительные материнского происхождения в поддержании пуповинной флебогемодинамики у беременных с ПЭ.

ВЫВОДЫ

1. При физиологическом течении беременности кровоток в вене пуповины обеспечивается собственной миогенной сократительной активностью с частотой импульсов 7 Гц, а также зависит от артериального компонента в диапазоне 2 Гц, связанного с частотой сокращений сердца плода.
2. По мере нарастания страдания плода у беременных с ПЭ отмечается увеличение роли медленноволновых процессов материнского происхождения в регуляции пуповинной флебогемодинамики и истощение собственных флеботонических механизмов, что усиливает проведение пульсационной волны по вене пуповины.
3. Использование препарата Флебодиа у беременных с ПЭ оптимизирует кровоток в вене пуповины благодаря стимуляции собственной миогенной активности и поддержание синхронизации с материнским кардиоритмом, играющей роль компенсаторно-приспособительной реакции.
4. Примененный в работе подход в дальнейшем может способствовать усовершенствованию диагностики и патогенетической терапии при патологических состояниях плода.

Список использованной литературы

1. Брехман Г.И. Волновые механизмы обмена информацией в обновляемых системах // Системные исследования и управление открытыми системами. - Хайфа. - 2006. -Вып. 2. - С. 87-96.
2. Лахно И.В., Баранник Е.А., Ткачев А.Э. Регуляторные механизмы кровотока в вене пуповины: клиническая концепция // Вестник Харьковского национального университета им. В.Н. Каразина (серия «Медицина»). - 2011. - Вып. 22, № 975. -С. 38-43.
3. Ушакова Г.А., Петрич Л.Н. Нейровегетативная регуляция кардиоритма матери и плода при хронической плацентарной недостаточности // Мать и дитя в Кузбассе. - 2008. -№34(3). - С. 21-25.
4. Циркин В.И., Сазанова М.Л., Сизова Е.Н. и др. Сократительная активность гладких мышц артерий и вены пуповины человека и способность сыворотки пуповинной крови повышать их α-адренореактивность // Современные наукоемкие технологии. - 2004. - №4. - С. 9-12.
5. Abad A., Estan L., Morales-Olivas F.J., Serra V. Reactivity of isolated human chorionic vessels: analysis of some influencing variables // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2003. - Vol. 81, №2. - P. 1147-1151.
6. Baschat A.A. Venous Doppler evaluation of the growth-restricted fetus // Clinics in perinatology. - 2011. -Vol.38, Is. 1. - P. 103-112.
7. Boito S.M.E., Ursem N.T.C., Struijk P.C. et al. Umbilical venous volume flow and fetal behavioral states in the normally developing fetus // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2004. -Vol. 23. - P. 138-142.
8. Dong Y.L., Vegiraju S., Yallampalli Ch. Cytosolic Ca2+ concentration effect of CGRP on umbilical vein smooth muscle Ca2+ signaling in human fetoplacental vasculature // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2005. - Vol. 289. - P. 960-967.
9. Garcнa-Huidobro D.N., Garwa-Huidobro M.T., Huidobro-Toro J.P. Vasomotion in human umbilical and placental veins: role of gap junctions and intracellular calcium reservoirs in their synchronous propagation // Placenta. - 2007. - Vol. 28, № 4. -P. 328-338.
10. Ghosh G.S., Fu J., Olofson P. et al. Pulsations in the umbilical vein during labor are associated with increased risk of operative delivery for fetal distress // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. - 2009. - Vol. 34, Is. 2. -P. 177-181.
11. Grange R.W., Vandenboom R., Xeni J., Houston M.E. Potentiation of in vitro concentric work in mouse fast muscle // J. Appl. Physiol. - 1998. -Vol. 84, № 1. - P. 236-243.
12. Huidobro-Toro J.P., Gonzalez R., Varas J.A., Rahmer A. et al. Spontaneous rhythmic contractions of human placental vessels: is it an evidence for a physiological pacemaker in blood vessels? // Rev. Med. Chil. -2001. - Vol. 129, № 10. -P. 1105-1112.
13. Kiserud T. Fetal venous circulation - an update on hemodynamics // Journal of Perinatal Medicine. - 2000. - Vol.28, Is. 2.- P. 90-96.
14. Link G., Clark K.E., Lang U. Umbilical blood flow during pregnancy: evidence for decreasing placental perfusion // Am. J. Obstet. Gynecol. -2007. - Vol. 196, № 5. - P. 489-497.
15. Maruszynski M., Staszkiewicz W., Andziak P. A double blind, randomized study of semisynthetic diosmin, and purified, micronized flavonoid fraction (diosmin and hesperidin), on symptoms of chronic venous insufficiency of lower limb - a four week observation // Przeglad flebologiczny. - 2007 . -№ 8. - P. 978-985.
16. Meng F., To W., Kirkman-Brown J. et. al Calcium oscillations induced by ATP in human umbilical cord smooth muscle cells. // Journal of Cellular Physiology. -- 2007. - Vol. 123, Is. 1. - P. 79-87.
17. Milchev N, Markova D., Dimitrova E. Use of phlebodia in pregnant women with feto-placental insufficiency (preeclampsia) // Akush. Ginekol. (Sofia). - 2008. - Vol. 47, №1. - P. 7-9.
18. Pitkanen M. DNA and water Memory: comments on Montagnier group's recent findings // DNA Decipher Journal. - 2011. - Vol. 1, Is. 1. - P. 181-190.
19. Resch B.E., Gaspar R., Falkay G. Application of electric field stimulation for investigations of human placental blood vessels // Obstet. Gynecol. -2003. - Vol. 101, № 2. - P. 297-304.
20. Waters S.L. Flow in an elastic tube subject to prescribed forcing: a model of umbilical venous flow / Waters S.L., Guiot C. // J. of Theoretical Medicine. - 2001. - Vol.3. - P. 287-298.