Исследование эффективности парентерального препарата хондроитин сульфата (Инъектран) в терапии рецидивов хронической боли при остеоартрите коленных суставов с коморбидностью

Статьи

Опубликовано в журнале Лечащий врач № 7/2018; стр. 25-30

Сычёва А.С.¹, Царегородцев С.В.¹, Наумов А.В., Верткин А.Л.
¹ – Кафедра терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ им. А.И. Евдокимова

---

Резюме В многопрофильном стационаре с октября 2017 по февраль 2018 гг был проведен проспективный анализ эффективности внутримышечного введения препарата Инъектран у пациентов с рецидивами хронической боли при остеоартрите коленных суставов с коморбидностью. В результате исследования выявлена эффективность инъектрана, о чем свидетельствовали динамика параметров шкалы ВАШ (уменьшение относительно начального визита – 16,1%), уменьшение скованности, улучшение функции пораженных суставов, суммарного индекса WOMAC (положительная динамика – 10,1 %) и снижение уровня CРБ (положительная динамика – 13,1%).
Ключевые слова: остеоартрит, дегенерация суставного хряща, симптом-модифицирующие препараты замедленного действия, хондроитина сульфат.

---

В соответствии с рекомендациями международного общества ревматологов (OARSI) остеоартрит (ОА) [1] – расстройство с вовлечением подвижных суставов, характеризующееся клеточным стрессом и деградацией внеклеточного матрикса, инициированных микро- и макротравматизацией, что активирует неадекватный репаративный ответ, включая провоспалительные механизмы врожденного иммунитета. Первоначально болезнь манифестирует как молекулярное расстройство (абнормальный метаболизм суставных тканей) с последующими анатомическими и / или физиологическими повреждениями (деградация хряща, ремоделирование костной ткани, формирование остеофитов, воспаление сустава и утрата нормальной функции сустава), которые в конечном итоге могут завершиться формированием заболевания.

По данным Федеральной службы государственной статистики (2016) болезни костно-мышечной системы, где большую долю составляют больные с ОА, являются 3-й по частоте причиной инвалидизации населения РФ, вслед за сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и онкологической патологией (табл. 1). Табл.1 Причины инвалидизации населения РФ (данные Федеральной службы государственной статистики, 2016 г.)

Причины инвалидизации населения РФ (всего, тыс. человек)	2006	2016
Болезни системы кровообращения	755	207
Злокачественные новообразования	191	212
Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани	118	42
Последствия травм, отравлений и других воздействий внешних причин	69	26
Психические расстройства и расстройства поведения	48	32
Болезни нервной системы	41	26
Болезни глаза и его придаточного аппарата	47	21
Туберкулез	35	17
Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ	50	12
Болезни органов дыхания	45	14
Болезни органов пищеварения	23	14
Болезни уха и сосцевидного отростка	14	13
Последствия производственных травм	7	2
Профессиональные болезни	3	1

ОА является самым распространенным хроническим заболеванием суставов, которое встречается примерно у 11–13% населения, в том числе 81 млн больных ОА зарегистрированы в Германии, Италии, Франции, Великобритании, Испании и 383 млн - в России, Бразилии, Индии и Китае.

Значительное увеличение частоты ОА обусловлено прежде всего быстрым старением популяций и пандемией ожирения. Прогнозируют, что к 2020 г. встречаемость ОА в популяциях может достичь 57%, причем существенно увеличиваются и затраты на лечение [2].

По данным официальной статистики Минздрава России, число первично зарегистрированных больных с этой патологией ежегодно увеличивается: если в 2011 г. этот показатель составлял 650,5 на 100 тыс. населения, то в 2012 г. он достиг 665,1 [3].

Особенности и трудности терапии пациентов с ОА, в первую очередь связаны с возрастом, наличием коморбидной патологии и вынужденной полипрагмазией. Эти же факторы способствуют прогрессированию ОА и определяют негативный прогноз заболевания.

Наиболее часто ОА сочетается с гипертонической болезнью, атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, ожирением, сахарным диабетом, хроническими обструктивными заболеваниями легких, заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Распространенность выше перечисленных коморбидных состояний (рис.1) приблизительно в 2–3 раза выше при ОА, чем в общей популяции [5, 7]. Примерно у половины пациентов встречается сочетание ОА с хронической венозной недостаточностью периферических вен нижних конечностей [6].

Рис.1 Коморбидность при остеоартрозе (n=1021)

Основные цели лечения ОА:

• замедление прогрессирования заболевания уменьшение боли;
• улучшение функционального состояния суставов;
• отсутствие побочных эффектов фармакотерапии и обострения сопутствующих заболеваний;
• улучшение качества жизни, которые достигаются немедикаментозными, медикаментозными и хирургическими методами.

Рекомендации OARSI для нехирургического лечения ОА [8]:

Симптом-модифицирующие препараты медленного действия, многие из которых обладают структурно-модифицирующими свойствами, в настоящее время уже завоевали устойчивые позиции в арсенале комплексных схем лечения ОА в мире. Доказано, что под воздействием альтернаций биохимических параметров фенотипически измененные фибробласты гиалинового хряща продуцируют провоспалительные цитокины, среди которых ИЛ-1 играет ключевую роль. Наряду с ИЛ-6 и ФНО-α этот цитокин ответственен за выброс синовитами металлопротеиназ - протеолитических ферментов, разрушающих суставной хрящ. Симптом-модифицирующие препараты медленного действия обладают хондропротективными свойствами, увеличивают анаболическую активность хондроцитов и одновременно супрессируют дегенеративные эффекты цитокинов на хрящ [9], что способствует замедлению темпов прогрессирования остеоартроза путем коррекции нарушенного метаболизма в гиалиновом хряще, нормализации или стабилизации в нем структурных изменений, профилактики изменений в непораженном суставе.

Табл. 2 10 финальных рекомендаций EULAR (2003), основанных как на доказательствах, так и на экспертном мнении

1	Оптимальное лечение ОА коленного сустава требует сочетания немедикаментозных и медикаментозных методов
2	Лечение ОА коленного сустава следует подбирать с учетом: (а) Факторов риска заболевания коленного сустава (ожирение, неблагоприятные механические факторы, повышенные физические нагрузки) (б) Общих факторов риска (возраст, сопутствующие состояния, полипрагмазия) (с) Интенсивности боли и степени инвалидизации (д) Признаков воспаления — например выпот в полость сустава (е) Локализации и степени структурной патологии
3	Немедикаментозные подходы к лечению ОА коленного сустава должны включать: образование пациентов, физические нагрузки, специальные приспособления (трости, стельки для обуви, фиксирующие повязки на колено), а также снижение массы тела
4	Парацетамол является оральным анальгетиком первого выбора, и при достижении успеха в лечении данному анальгетику следует отдавать преимущества при необходимости долгосрочной терапии
5	Препараты для местного применения (НПВП, капсаицин) обладают клинической эффективностью и являются безопасными
6	Лечение НПВП показано пациентам, не реагирующим на парацетамол. Больным с повышенным риском осложнений со стороны ЖКТ следует назначать комбинацию неселективного НПВП и эффективного гастропротекторного препарата либо селективные ингибиторы ЦОГ-2
7	Опиоидные анальгетики как в сочетании с парацетамолом, так и без него являются полезной альтернативой у пациентов, которым НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) противопоказаны, неэффективны и/или плохо переносятся
8	Препараты группы SYSADOA (глюкозамина сульфат, хондроитина сульфат, ASU, диацерейн и гиалуроновая кислота) оказывают симптоматический эффект и способны модифицировать структуру сустава
9	Внутрисуставные инъекции длительно действующего кортикостероида показаны при обострении боли в коленном суставе, особенно если она сопровождается выпотом в полость сустава
10	Целесообразность протезирования сустава следует рассматривать у пациентов с рентгенологическими признаками ОА коленного сустава, рефрактерной к лечению болью и выраженной инвалидизацией

Традиционно назначаемые НПВП, относящиеся к ингибиторам ЦОГ-I и ЦОГ-II, имеют существенные ограничения как по дозам, так и длительности применения в связи с рядом нежелательных лекарственных реакций со стороны ССС, ЖКТ, печени и почек, которые нередко представляют угрозу для жизни пациента, в особенности полиморбидного, вынужденная полипрагмазия которого еще более повышает риски сердечно-сосудистых осложнений, и делает практически невозможной прогнозирование лекарственных взаимодействий терапии хронических сердечно-сосудистых заболеваний и НПВП. Результаты многих когортных исследований показали, что все НПВП, ингибиторы ЦОГ, повышают риски тромбоэмболических осложнений в общей популяции [10,11].

Эти риски увеличиваются практически по экспоненте у больных с высокими сердечно-сосудистыми рисками. Поэтому одним из основных постулатов врача, осуществляющего лечение пациента с ОА, является стремление как можно скорее снизить дозу, отменить НПВП, или лучше вообще отказаться от препаратов этой группы, в особенности в отношении больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Такой подход отразился и в рекомендациях Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартроза (ESCEO), выпущенных в августе 2014 года, в которых наряду с немедикаментозным ведением пациентов с остеоартрозом первая линия фармакотерапии представлена препаратами SYSADOA, к которым относятся препараты хондроитин сульфата. По данным метаанализа H. Schneider и соавт., где оценивалось симптом-модифицирующее действие хондроитина сульфата при ОА коленного сустава (n=588), отмечен значимый эффект препарата хондроитина сульфата в отношении уменьшения боли при физической активности до 6 мм (p = 0,005) по ВАШ vs с плацебо после 3—6 мес. лечения, а также уменьшения индекса Лекена –0,73 (p = 0,01) [12]. M.C.Hochberg и соавт. провели метаанализ рандомизированных плацебо контролируемых 2-х летних исследований, в ходе которых определялись изменения суставной щели у пациентов (n=1179) с применением хондроитина сульфата.
Метаанализ показал достоверное замедление уменьшения минимальной ширины суставной щели на 0,13 мм (р=0,0002), у пациентов, принимавших хондроитин сульфат [13]. В том же исследовании было отмечено, что хондроитина сульфат достоверно более выраженно снижает потерю объема хрящевой ткани, чем плацебо уже через 6 месяцев лечения (p = 0,030). В латеральном отдела (p = 0,015), верхней поверхности большеберцовой кости (p = 0,002). Эффект сохраняет статистическую значимость и через 12 месяцев. По данным 4-летнего рандомизированного исследования приема хондроитина сульфата J-P. Raynauld и соавт. (n=57) отмечается тенденция к снижению частоты полной замены коленного сустава в группе хондроитина сульфата [14]. Исследователи B.Mazieres и соавт. в своем исследовании (n=132) пришли к выводам, что прием хондроитин сульфата уменьшает воспаление и боль на 33%, за счет этого уменьшается потребность в НПВП на 55% уже через 5 месяцев (p<0,001) [15].

Помимо вышеизложенного, реальная возможность применять в большинстве случаев короткие курсы НПВП находится в противоречии с самой природой хронической патологии, к которой относится ОА, требующий длительного, практически пожизненного лечения. Симптом-модифицирующие с доказанным в ряде РКИ структурно-модифицирующим действием хондропротекторы, применяемые для лечения ОА, характеризуются благоприятным профилем безопасности, оказывают комплексное воздействие на сустав и поэтому предназначены для длительного лечения повторными курсами с перерывами до 3-5 месяцев. Биологические эффекты хондроитина сульфата, к которым относится препарат Инъектран, чрезвычайно многообразны, и он является необходимым компонентом для нормального функционирования гиалинового хряща. Получены убедительные данные, что при приеме внутрь препараты хондроитина сульфата обладают противовоспалительным действием, которое реализуется торможением активности лизосомальных ферментов, супероксидных радикалов и экспрессии провоспалительных цитокинов. Кроме того, они стимулируют хондроциты и синтез протеогликанов с нормальной полимерной структурой, а его антикатаболическое действие идет за счет ингибиции металлопротеиназ – стромелизина, коллагеназы, фосфалипазы А2. Имеет также значение активация синтеза гиалуроновой кислоты, подавление преждевременной гибели (апоптоза) хондроцитов, нормализация структуры субхондральной кости. Доказан эффект препаратов хондроитин сульфата в интенсификации репарации гиалинового хряща.

Материалы и методы

На базе многопрофильного стационара с октября 2017 по февраль 2018 гг был проведен проспективный анализ эффективности внутримышечного введения препарата Инъектран у пациентов в возрасте 40-70 лет с остеоартрозом коленных суставов и коморбидными состояниями и выраженностью боли более 50 мм по ВАШ.

В исследование были включены 30 пациентов (7 мужчин и 23 женщины (табл. 3)) в возрасте от 45 до 80 лет. Препарат использовался в форме раствора для внутримышечных инъекций. В ампуле (2 мл) содержится 200 мг хондроитин сульфата, препарат применялся внутримышечно через день, 30 инъекций на курс лечения.

Критерии включения:

1. Остеоартрит коленного (ых) сустава (ов) 2-3 рентгенологической стадии по Kellgren-Lowrence с коморбидностью
2. Боль при ходьбе 50 мм по ВАШ
3. Пациент прекратил прием хондропротекторов более, чем за 3 мес. от момента включения в данное исследование
4. Пациенту не вводили внутрисуставно любые препараты в течение 6 недель до начала данного исследования

Критерии исключения: онкологические заболевания любой локализации, сахарный диабет 1 типа, ХБП с выраженной почечной недостаточностью (креатинин>180 ммоль/л; СКФ <30 мл/мин), заболевания печени с печеночной недостаточностью: гепатит, гемохроматоз, болезнь Вильсона, аутоиммунный гепатит, алкогольная болезнь печени, болезни крови, злоупотребление алкоголем: в среднем ≥ 20 г чистого этанола в день, психические заболевания, планируемая беременность, асептический некроз мыщелков бедренной и б/берцовой кости, операции на коленном суставе в анамнезе, другие ревматические заболевания

Исследование включило в себя 2 визита (в первый день и через два месяца после лечения), в ходе которых были оценены следующие показатели:

1. Показатели функционального состояния печени и почек: АСТ, АЛТ, креатинин, мочевина
2. WOMAC
3. Интенсивность боли по ВАШ
4. Показатели интенсивности воспаления (СРБ)
5. Нежелательные явления (НЯ), серьезные нежелательные явления (СНЯ)

Таблица 3. Характеристика пациентов, участвующих в исследовании

Среднее	Все (N = 30)	Мужчины (N = 7)	Женщины (N= 23)
Возраст(лет)	57,76 ± 8,9	56,85 ± 10,17	58,04 ± 8,83
Рост(см)	167,13 ± 8,69	176 ± 5.09	164,43 ± 7,74
Вес(кг)	76,16 ± 9,90	71 ± 4,65	77 ± 11,32
ИМТ	29,37 ± 4,42	22,67 ± 2,60	31,04 ± 2,85
С-РБ в начале исследования(мг/л):
	8,62 ± 8,21	4,19 ± 2,20	9,97 ± 8,98
С-РБ через 2 месяца(мг/л):
	7,49 ± 6,44	3,86 ± 1,65	8,60 ± 6,95

<sup>* Результаты выведены ± стандартное отклонение
* ИМТ – индекс массы тела
* С-РБ – C- реактивный белок</sup>

Средний возраст пациентов 57,7 лет, средний ИМТ 29,37. Для оценки эффективности курса восстановительного лечения больных с остеоартрозом, нами был использована балльная оценка функционального состояния суставов по шкале WOMAC в абсолютных величинах, так как известно, что индекс является общепринятой анкетой, предназначенной для оценки симптомов ОА (функциональности) самим пациентом.

Результаты и обсуждение

Таблица 4. Шкалы WOMAC (баллов) и ВАШ (см) в 1-й день и через 2 месяца

	Все (N = 30)	Мужчины (N = 7)	Женщины (N= 23)
WOMAC и ВАШ в начале исследования:
WOMAC средний	7,9 ± 5,9	6,9 ± 5,3	8,9 ± 6,4
WOMAC - Боль	3,2 ± 1,9	2,9 ± 1,8	3,5 ± 2,1
WOMAC – ограниченная подвижность	3,0 ± 2,3	2,8 ± 2,1	3,2 ± 2,6
WOMAC – затруднения в выполнении повседневной деятельности	3,3 ± 2.5	2,7 ± 2,2	3,9 ± 2,5
ВАШ средний:	6,2 ± 2,2	6,1 ± 2,1	6,4 ± 2,4
WOMAC и ВАШ через 2 месяца:
WOMAC средний	7,1 ± 6,2	6,6 ± 5,5	8,6 ± 6,9
WOMAC - Боль	2,8 ± 2,1	2,4 ± 2,2	3,3 ± 2,1
WOMAC – ограниченная подвижность	1,8 ± 2,3	1,5 ± 2,0	2,2 ± 2,7
WOMAC – затруднения в выполнении повседневной деятельности	2,9 ± 2,5	2,5 ± 2,3	3,3 ± 2,8
ВАШ средний через 2 месяца:	5,2 ± 2,6	5,4 ± 2,7	5,1 ± 2,6

В ходе исследования установлена хорошая переносимость препарата Инъектран. Нежелательных явлений отмечено не было, показатели функционального состояния печени и почек – в пределах нормы. Критериями эффективности препарата в лечении остеоартроза коленных суставов служили показатели интенсивности воспаления (СРБ), шкалы WOMAC и интенсивности боли по ВАШ.

Анализ проводился в течение 2 месяцев. Применение препарата привело к существенному улучшению – снижение СРБ, показателей WOMAC и ВАШ.

Индекс WOMAC исследовался в трех категориях: боль, ограничение подвижности и затруднения в выполнении повседневной деятельности. Болевой синдром по индексу WOMAC составлял в среднем 7,9, ограничение подвижности больные оценили в среднем в 3,0, а затруднения в повседневной деятельности в 3,3.

Суммарно степень выраженности болевого синдрома у всех наблюдавшихся пациентов по шкале ВАШ в начале исследования оценивалась в среднем в 62 мм, а уже через 2 месяца после начала исследования – в 52 мм (уменьшение относительно начального визита – 16,1%).

Динамика показателей индекса WOMAC: в начале исследования среднее – 7,9 баллов, через 2 месяца. – 7,1 балла (положительная динамика – 10,1 %).

Динамика СРБ как маркера интенсивности воспаления: 8,62 мг/л в начале лечения, 7,49 мг/л – через 2 месяца (положительная динамика – 13,1%).

На фоне проводимого лечения Инъектраном, отмечалась хорошая положительная динамика клинического течения остеоартроза. У больных достоверно уменьшился болевой синдром, как по ВАШ, так и по индексу WOMAC, значительно увеличилась подвижность активных движений в суставах, уменьшились затруднения в выполнении повседневных функций (Табл. 4).

Заключение

В результате исследования выявлена клиническая эффективность препарата Инъектран, обладающего симптом-модифицирующим действием у пациентов с ОА, о чем свидетельствовали уменьшение скованности, улучшение функции пораженных суставов, суммарного индекса WOMAC (положительная динамика – 10,1 %), шкалы ВАШ (уменьшение относительно начального визита – 16,1%), снижение уровня CРБ (положительная динамика – 13,1%). При изучении эффективности терапии подтверждены высокий показатель безопасности применения препарата и отсутствие побочных явлений.

Данное исследование позволяет рекомендовать Инъектран как достоверно эффективный в повседневной клинической практике препарат для лечения больных ОА в дневном стационаре и амбулаторно-поликлинических условиях.

Комментарии