Эффективность комплексной терапии с применением инъекционной формы хондроитина сульфата и гиалуроната натрия при остеоартрите коленного сустава.

Статьи

Опубликовано в журнале Терапевтический архив . 2019; 05: 96-102

Беляева Е.А., Авдеева О.С.
ФГБОУ ВО «Тульский государственный университет», медицинский институт

---

Аннотация: Проведено исследование эффективности комплексной терапии ОА коленного сустава в реальной клинической практике. В исследовании приняли участие 125 пациентов в возрасте от 50 до 70 лет, из них 25 мужчин и 100 женщин, с диагнозом ОА коленного сустава, 3 рентгенологической стадии по Келлгрену-Лоуренсу. Средний возраст пациентов составлял 62±3,21 лет, средняя продолжительность заболевания 9,4±2,8 лет. Пациенты были рандомизированы на три группы по 35 человек, одна группа – 20 человек стала контрольной. Группа 1 – 35 человек: получала НПВП+ Инъектран 200 мг в/м через день № 25. Группа 2 – 35 человек :- НПВП + Ферматрон 1 % 2 мл с интервалом 7 дней в/с № 3. Группа 3 – 35 человек: - НПВП+ Инъектран 200 мг в/м через день № 25 + Ферматрон 1 % 2 мл с интервалом 7 дней в/с № 3. Контрольная группа: - 20 человек - получала только НПВП. Оценка симптомов заболевания проводилась при помощи индекса WOMAC до начала терапии, через 8 и 12 недель. Интенсивность боли при ходьбе оценивалась по ВАШ.
В группах, получавших один из препаратов Инъектран (группа 1) или Ферматрон (группа 2), динамика снижения боли при ходьбе была сопоставимой и составила чуть более 30 %, в обеих группах, это достоверные значения по сравнению с исходными (р<0,01). В группе 3, где применялись оба препарата Инъектран+Ферматрон, боль при движении уменьшилась более чем на 50 % от исходных значений, то есть совместное применение двух препаратов одновременно позволило улучшить результаты лечения в 1,5 раза. Также исследовалась потребность пациентов в НПВП до и после проведенной терапии. Во всех группах исследования пациенты смогли снизить дозу применяемых НПВП. В контрольной группе 80 % сохранили к 8 неделе прежнюю дозу НПВП, тогда как в группе И+Ф только 5,7 % в группе Ф 17.1 %, в группе И 11,5 %. Межгрупповые различия достоверны (р<0,001). Число пациентов, полностью отказавшихся от НПВП было наибольшим в группе И+Ф (22,8 %), что в 2 раза больше, чем в группе Ф (11,4%) и в 4 раза больше, чем в группе И (5,7 %), различия достоверны (р<0,01).
К окончанию терапии снижение суммарного индекса WOMAC в наибольшей степени отмечено в группе 3 (И+Ф) – более, чем на 50 %, в 1 (И) и 2 (Ф) группах – более, чем на 40%, в контрольной группе – на 20 %. Во всех группах через 12 недель отмечалась тенденция к сохранению и даже нарастанию эффекта от проведенной терапии.
Ключевые слова: остеоартрит, коленный сустав, хондроитина сульфат, гиалуронат натрия, комплексная терапия

---

Проблема терапии остеоартрита (ОА) коленного сустава имеет большое социально-экономическое значение в связи с высокой распространенностью этой патологии и прогнозируемым ростом в последующие годы. [1,2]. Поскольку по-прежнему ОА является частой причиной инвалидизации, а результаты его лечения во многих случаях не оправдывают ожидания, постоянно проводится поиск новых схем лечения, разрабатываются подходы к терапии, с учетом новых знаний об этом заболевании.

В 1911 г. T. Muller предложил выделить группу заболеваний суставов дегенеративно-дистрофической природы как «arthrosis deformans», где ОА отводилось ведущее место. Положение об ОА как о дистрофически-дегенеративном заболевании суставов полностью сформировалось в середине 1980-х годов, когда было определено, что хондроциты имеют низкую метаболическую активность и поэтому не способны восстановить поврежденный хрящ. Также считалось, что вследствие отсутствия васкуляризации хрящ не может ответить обычной воспалительной реакцией на раздражение [3].

Во второе десятилетие XXI века в связи с развитием молекулярной биологии стало возможным изучение патогенеза ОА на субклеточном уровне и это прояснило природу заболевания [4,5,6,7].

Четко доказано, что ОА не просто болезнь износа (болезнь «wear and tear»), а скорее аномальное ремоделирование суставных тканей, управляемое множеством провоспалительных факторов (доказано участие провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа, а также матриксных металлопротеиназ, оксид азота и др.), продуцируемых, прежде всего, субхондральной костью и синовиальной оболочкой. Патологическое ремоделирование формирует функциональную дисфункцию всех суставных структур с развитием однотипных патобиохимических изменений и клинических проявлений. Местная продукция провоспалительных цитокинов оказывает влияние на инициацию и усугубление других возрастзависимых и метаболических заболеваний. Воспаление рассматривается как основной фактор развития и прогрессирования ОА [4,5,6,7,8].

Можно предполагать, что одновременное воздействие по трем направлениям (подавление воспаления, замедление деструкции – «хондропротекция» - сдвиг баланса в сторону анаболических процессов в хряще и вискосупплементация) позволит добиться не только симптоматического эффекта, но и воздействия на механизмы развития и прогрессирования ОА, что будет обеспечивать более высокую эффективность терапии.

Для разработки этой гипотезы на базе кафедры внутренних болезней медицинского института ТулГУ было предпринято исследование эффективности комплексной терапии ОА коленного сустава в реальной клинической практике. В качестве основных лекарственных препаратов использовались: хондроитина сульфат, инъекционная форма 100 мг в мл, 2 мл, торговое название «Инъектран» и гиалуронат натрия 1 % 2 мл в преднаполненном шприце, торговое название «Ферматрон».

Также все пациенты принимали НПВП в режиме по требованию. Исследование получило название ТРИО (фермаТРон + Инъектран при Остеоартрите коленного сустава).

Выбор препаратов был обусловлен наличием обширной доказательной базы по применению хондроитина сульфата и гиалуроната натрия при ОА. А также тем фактом, что данные препараты обладают хорошей переносимостью и рекомендованы ведущими международными экспертными организациями для лечения ОА [9-15].

В препарате «Инъектран» хондроитина сульфат представлен в виде гомогенизированной субстанции («БИОИБЕРИКА С.А.У.,» Испания) MV 7-13 kDa, получаемой из трахеи телят. Соотношение сульфатных групп в препарате (по данным клинических испытаний): Хондроитин 4 сульфат - 53,9%, Хондроитин 6 сульфат - 37,2%. Наилучшая абсорбция и биодоступность обеспечивается низким молекулярным весом. Наилучший эффект препарата - близким к составу хряща человека соотношением хондроитина сульфата-4/хондроитина сульфата-6 (61%:34%). Хондроитина сульфат (ХС) 4 типа – маркер «молодости» хряща. Современные исследования убедительно доказали, что с возрастом уменьшается содержание в хрящевой ткани ХС 4 типа и увеличивается содержание хондроитина сульфата ХС 6 типа. Хондроитина сульфата ХС 4 типа обладает лучшей способностью аккумулировать влагу и имеет лучшие амортизационные свойства [16].

«Ферматрон» относится к 4 поколению препаратов гиалуроновой кислоты, имеет оптимальный молекулярный вес 1,1-2,2 млн. Дальтон, примерно соответствующий молекулярному весу нормальной синовиальной жидкости, изготовлен путем бактериальной ферментации. Стерилизация препарата проводится по методу микромембранной фильтрации с сохранением максимальной нативности препарата, рН стабилизация осуществляется фосфатным буферным раствором, идентичным человеческому. Ферматрон в концентрации 1% был выбран, с одной стороны, из соображений экономической целесообразности. С другой стороны, мы предположили, что если положительный терапевтический эффект 1% формы выпуска будет обнаружен в ходе исследования, то эффект от более вязких и концентрированных форм гиалуроновой кислоты, будет как минимум сопоставимым.

Всего в исследовании приняли участие 125 пациентов в возрасте от 50 до 70 лет, из них 25 мужчин и 100 женщин. Критериями включения в исследование были: установленный диагноз первичного ОА коленного сустава, рентгенологическая стадия III по Келлгрену –Лоуренсу, боль не менее 40 мм по ВАШ, потребность в системном приеме НПВП. Критерии исключения были следующие: внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты в течение 3 месяцев, предшествующих исследованию, прием глюкозамина сульфата или хондроитина сульфата за 1,5 мес. до исследования, вторичный ОА, оперативные вмешательства на коленном суставе, болезни крови, прием оральных антикоагулянтов и варфарина, онкозаболевания. Средний возраст пациентов составлял 62±3,21 лет, средняя продолжительность заболевания 9,4±2,8 лет. Соотношение мужчин и женщин в каждой группе было сопоставимо (таб.1). Пациенты были рандомизированы на три группы по 35 человек, одна группа стала контрольной.

Группа 1 – 35 человек: получала НПВП+ Инъектран 200 мг в/м через день № 25. Группа 2 – 35 человек :- НПВП + Ферматрон 1 % 2 мл с интервалом 7 дней в/с № 3

Группа 3 – 35 человек: - НПВП+ Инъектран 200 мг в/м через день № 25 + Ферматрон 1 % 2 мл с интервалом 7 дней в/с № 3

Контрольная группа: - 20 человек - получала только НПВП. Эта группа сформировалась из пациентов, которые по разным причинам не могли или не хотели применять другие препараты.

Табл.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование.

	1 группа (n=35) -И	2 группа (n=35) -Ф	3 группа (n=35) И+Ф	Контрольная группа (n=20)
Средний возраст, лет	63,0±3,5	61,1±4,8	63,8±4,1	62,2±2,3
Пол, М/Ж	8/27	6/29	7/28	4/16
Средняя продолжительность заболевания, лет	9,6±2,1	10,4±1,8	9,8±2,4	10,8±2,3

Оценка симптомов заболевания проводилась при помощи индекса WOMAC до начала терапии, через 8 и 12 недель. Интенсивность боли при ходьбе оценивалась по ВАШ. Также исследовалась потребность пациентов в НПВП до и после проведенной терапии. Этот критерий мы посчитали важным, так как в реальной клинической практике отмечалась высокая коморбидность, у 89 человек (71,2 %) имелось 2 и более заболевания, у большинства пациентов присутствовала сердечно-сосудистая и другая патология (таб.2), требующая минимизации системного применения НПВП для снижения риска нежелательных реакций.

Табл.2. Коморбидная патология

Нозология	n=125, М-25, Ж-100: n (/%)
АГ	121 (96,8%)
ИБС	121 (96,8%)
ХБП ( СКФ>50)	27 (21,6%)
СД б/инсулинпотребности	43 (34,4%)
ЯБ в анамнезе	32 (25,6%)
БА, ХОБЛ	13 (10,4%)

В исследовании был применен факторный протокол 2х2, чтобы оценить роль каждого исследуемого фактора (в нашем случае – лекарственного препарата) по отдельности и в комбинации, а также результаты отсутствия влияния обоих факторов.

Мы сознательно отбирали пациентов с 3 рентгенологической стадией ОА, чтобы оценить лечебные воздействия у больных с наиболее выраженными симптомами заболевания.

Лечение завершили все пациенты. У трех пациентов при введении Ферматрона были отмечены болевые ощущения в месте инъекции, самостоятельно исчезнувшие в течение суток. При применении Инъектрана нежелательных реакций не отмечено.

Оценка боли при ходьбе по ВАШ до начала терапии и сразу после ее окончания была выделена отдельно (рис 1), поскольку именно эта характеристика очень важна для врача и определяет готовность пациента расширять двигательную активность. Было выявлено, что уменьшение боли при ходьбе имело место во всех группах. В группах, получавших один из препаратов Инъектран (группа 1) или Ферматрон (группа 2), динамика снижения болевого синдрома была сопоставимой и составила чуть более 30 %, в обеих группах, это достоверные значения по сравнению с исходными (р<0,01). В группе 3, где применялись оба препарата Инъектран+Ферматрон, боль при движении уменьшилась более чем на 50 % от исходных значений, то есть совместное применение двух препаратов одновременно позволило улучшить результаты лечения в 1,5 раза. Межгрупповые различия достоверны (р<0,05). В контрольной группе этот показатель недостоверен.

Рис. 1. Динамика боли при ходьбе до лечения и через 8 недель
Боль в коленных суставах при ходьбе

Во всех группах исследования пациенты смогли снизить дозу применяемых НПВП (таб. 3). В контрольной группе 80 % пациентов сохранили к 8 неделе прежнюю дозу НПВП, тогда как в группе И+Ф только 5,7 % в группе Ф - 17.1 %, в группе И - 11,5 %. Межгрупповые различия достоверны (р<0,001). Число пациентов, отказавшихся от НПВП было наибольшим в группе И+Ф (22,8 %), что в 2 раза больше, чем в группе Ф (11,4%) и в 4 раза больше, чем в группе И (5,7 %), различия достоверны (р<0,01). Большинство больных во всех группах исследования, за исключением контрольной, смогли снизить дозу НПВП в 2 раза.

Таб.3. Потребность в НПВП через 8 недель после начала лечения

	1 группа(И) (n=35)	2 группа(Ф) (n=35)	3 группа (И+Ф) (n=35)	Контрольная группа (n=20)
Отказались от приема НПВП	2 (5,7%)	4 (11,4 %)	8 (22,8%)
Снизили дозу НПВП на 50 % и более	16 (45,7%)	16 (45,7%)	21 (60%)	1 (5%)
Снизили дозу НПВП на 25 %	13 (37,1%)	9 (25,8%)	3 (8,5%)	3 (15%)
Сохранили прежнюю дозу НПВП	4 (11,5%)	6 (17,1%)	2 (5,7%)	16 (80%)

К окончанию терапии снижение суммарного индекса WOMAC в наибольшей степени отмечено в группе 3 (И+Ф) – более, чем на 50 %, в 1 (И) и 2 (Ф) группах – более, чем на 40%, в контрольной группе – на 20 %. Во всех группах через 12 недель отмечалась тенденция к сохранению и даже нарастанию эффекта от проведенной терапии (рис.2). Таким образом, наблюдается эффект последействия, достигающий наибольшей выраженности при совместном применении Инъектрана и Ферматрона в группе 3. Межгрупповые различия (между 1 и 3, 2 и 3 группами) к 12 неделе наблюдения достоверны, р<0,05.

Рис.2. Значения суммарного индекса WOMAC до лечения, через 8 и 12 недель от начала терапии
Значение суммарного индекса WOMAC

Применение каждого из препаратов (Инъектрана и Ферматрона) по отдельности имело высокую эффективность в отношении влияния на ведущие симптомы ОА у пациентов с тяжелым течением заболевания и 3 рентгенологической стадией по Келлгрену. Однако, совместное применение двух препаратов потенцировало лечебное действие каждого из них, о чем свидетельствует динамика таких показателей как боль, скованность, функциональная недостаточность в группе 3, получавшей Ферматрон и Инъектран одновременно (рис.3,4,5).

После завершения курса лечения в 3 группе (И+Ф) показатели боли уменьшились в 2 раза, в 1 (И) и 2 (Ф) группах более, чем на 30 %. В контрольной группе результат существенно ниже – 15 %. Функциональные нарушения при совместном применении И+Ф в 3 группе регрессировали на 64 % от исходного уровня, в группе 1 (И) уменьшились на 52 %, в группе 2 (Ф) – на 47 %, а в контрольной группе – менее, чем на 30 %. Показатели скованности в третьей группе (И+Ф) уменьшились на 41 %, во второй (Ф) – на 31 %, в первой (И) на 35 %, в контрольной – на 9 % от начальных значений.

Рис.3,4,5. Динамика показателей боли, скованности и функциональной способности по WOMAC
Боль по WOMAC

Скованность по WOMAC

Функциональная способность по WOMAC

Пациенты с 3 рентгенологической стадией и высокой интенсивностью болевого синдрома часто становятся кандидатами на эндопротезирование коленного сустава. Успешная терапия боли и воспаления у этой группы больных способна отсрочить эндопротезирование или сохранить сустав. Также важно понимать, что всегда есть пациенты с противопоказаниями к проведению эндопротезирования, которые нуждаются в облегчении симптомов заболевания методами консервативной терапии.

Особого внимания заслуживает тот факт, что во всех исследуемых группах у большей части пациентов удалось снизить суммарную недельную дозу системных НПВП на 25 % и 50 %, а в некоторых случаях больные смогли полностью отказаться от приема препаратов этой группы. Наряду с уменьшением клинических проявлений заболевания, ограничение приема системных НПВП является важнейшим результатом, влияющим на качество жизни пациентов, поскольку в нашем исследовании и в реальной клинической практике большинство из них имеют сердечно-сосудистую патологию, при которой применение НПВП в высоких и средних дозах в постоянном режиме нежелательно из-за угрозы дестабилизации АД, прогрессирования ХСН и ХБП и повышения риска сердечно-сосудистых событий. В условиях коморбидности это имеет большое значение, так как позволяет уменьшить вероятность лекарственных взаимодействий и снизить риски нежелательных реакций.

Основным симптомами, ухудшающими качество жизни при ОА коленного сустава, являются боль и нарушение функции. Облегчение этих симптомов ассоциируется у пациента с эффективностью проводимой терапии. Для врача отсутствие боли и прогрессирующих функциональных нарушений означает, что пациент отвечает на проводимое лечение и имеет возможность сохранить сустав.

Результаты лечения самими пациентами в целом были оценены положительно, без выраженных межгрупповых различий (Рис.6,7,8). Преобладали хорошие и отличные оценки терапии, это связано с оправданием ожиданий пациентов в плане уменьшения болей в суставе в покое и при движении. Неудовлетворительные и удовлетворительные результаты были преимущественно у лиц с нейропатической болью и депрессивными проявлениями. Таким пациентам в дальнейшем может быть рекомендовано применение дулоксетина, прегабалина и габапентина, низких доз трамадола. При неэффектитвности всех использованных медикаментозных методов лечения данная категория больных может быть направлена на эндопротезирование сустава.

Рис.6,7,8. Оценка эффективности лечения пациентами.
Группа 1

Группа 2

Группа 3

Согласно результатам проведенного исследования сочетанное применение Инъектрана и Ферматрона позволяет к 8 неделе лечения уменьшить болевой синдром более, чем на 50 %, способствует сокращению скованности на 41 % и приводит к уменьшению функциональных нарушений на 64 % от исходных показателей и расширению двигательной активности у пациентов с ОА коленного сустава. К 12 неделе наблюдения, через месяц после окончания применения препаратов положительный эффект не только сохраняется, но и нарастает, продолжается регресс клинической симптоматики. Эта тенденция отмечается во всех трех основных группах исследования.

Результативность комплексной терапии с применением Ферматрона и Инъектрана оказалась выше, чем применение каждого из препаратов по отдельности, также показавшее хорошую эффективность.

Каждый из использованных в исследовании препаратов (И и Ф) оказывает не только симптоматическое, но и патогенетическое действие.

Гиалуронат натрия влияет на синовиальный гомеостаз путем восстановления вязкоэластичных свойств синовиальной жидкости, стабилизации коллагеновых волокон капсулы и лигаментарного аппарата, восстановления скорости транспорта метаболитов от клеток через синовиальную среду в лимфатические сосуды и поддержания нормального уровня транссиновиального обмена за счет барьерной и механической функции гиалуроновой кислоты (ГК), а на микроуровне происходит восстановление вязкоэластичного окружения клеточных структур синовиальной оболочки, ноцицепторов, угнетение миграции, фагоцитоза и высвобождения простагландинов под действием ГК и стимуляция выработки сoбственной ГК синовиоцитами [17-19].

Хондроитина сульфат согласно данным многочисленных исследований повышает эластичность и механическую прочность хряща, обеспечивает гидратацию и накопление гиалуроновой кислоты, повышает секрецию внеклеточного матрикса (коллаген, аннексин, агрекан) и факторов роста (PENK, CTGF) соединительной ткани, тормозит деградацию хряща путем блокирования протеаз (SERPINA3, SERPIN1), повышает активность хондроитинсульфатных гликозилтрансферраз, отвечающих за реконструкцию соединительной ткани [9, 20-22].

Противовоспалительное действие его реализуется путем связывания с рецептором СD44 и снижения транскрипции провоспалительного сигнального фактора NF- ᴋB, снижения активации провоспалительных цитокинов (ИЛ1,6, ФНО), ингибирования синтеза ММР и простагландина Е, подавления синтеза ИЛ1-индуцированной экспрессии СОХ2 и повышение уровня тромбоспондина-1 – ингибитора ангиогенеза [9, 13, 20-22].

Причиной успеха комплексной терапии может быть взаимодействие хондроитина сульфата и гиалуронана, при котором хондроитина сульфат защищает гиалуроновую кислоту от воздействия гиалуронидазы путем угнетения ее активности и потенцирования противовоспалительного действия и регуляторного эффекта на метаболизм хряща.

Комментарии