Агомелатин в терапии большого депрессивного расстройства: Обсуждение
Статьи Sidney H. Kennedy , Sakina J. RizviПредыдущий раздел | Содержание | Следующий раздел
10. Обсуждение
Предварительные результаты опубликованных и неопубликованных клинических исследований агомелатина свидетельствуют, что агомелатин соответствует критериям клинической эффективности, определяемым как редукция симптомов в сочетании с малой выраженностью побочных эффектов и стойкой комплаентностью к терапии. [36,62] Различия между агомелатином и плацебо в 2.86 балла HAMD-17 в опубликованных исследованиях[40-42] и 2.43 балла HAMD-17 в неопубликованных негативных исследованиях (CL3-022)[43] сопоставимы с различиями между активными препаратами и плацебо, зафиксированными в исследованиях антидепрессантов новых поколений. Это касается как СИОЗС (сертралин, циталопрам и пароксетин: разброс от 2.0 до 3.2 баллов HAMD-17), так и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) [дулоксетин 2.7 балла и венлафаксин 3.2 балла].[63] Различие между агомелатином и плацебо в долях респондеров, составляющее примерно 15%, также сопоставимо с разницей в долях респондеров между плацебо и современными антидепрессантами и считается клинически значимым.[64]
Результаты сравнений с венлафаксином и сертралином свидетельствуют о потенциальном превосходстве агомелатина по разным показателям эффективности, включая ранее развитие терапевтического эффекта и стойкость эффекта при длительной терапии до 6 месяцев. Однако представляется достаточно затруднительным адекватно оценить преимущества одного антидепрессанта в сравнении с другими без объединения данных разных клинических исследований для увеличения объема выборки и мощности анализа. Хотя доказательства превосходства по эффективности редко публикуются в научной литературе, посвященной антидепрессантам, в нескольких мета-анализах выявлены определенные различия между антидепрессантам. В выполненном недавно анализе, включавшем прямые и опосредованные сравнения 12 антидепрессантов новых поколений, миртазапин, эсциталопрам, сертралин и венлафаксин выделены как четыре наиболее эффективных антидепрессанта, а эсциталопрам, сертралин, бупропион и циталопрам - как антидепрессанты с наилучшими профилями переносимости и минимальными показателями преждевременной отмены.[65] Авторы анализа приходят к выводу, что сертралин и эсциталопрам обладают наилучшим балансом эффективности и переносимости. Также получены доказательства превосходства венлафаксина по эффективности в сравнении как с классом СИОЗС в целом, так и флуоксетином в частности.[62'65-67] Однако, преимущество венлафаксина основано на показателях ремиссии и не включает переносимость. В свою очередь эсциталопрам превосходит другие СИОЗС (особенно циталопрам) как в эффективности, так и переносимости.[68] Эти данные представляют особый интерес, учитывая клинически значимое превосходство агомелатина в сравнении с сертралином и венлафаксином, хотя пока преждевременно делать окончательные суждения о статусе агомелатина относительно других антидепрессантов первого выбора. Очень важным этапом в дальнейшем изучении агомелатина будет оценка его эффективности в сравнении с эсциталопрамом, дулоксетином, миртазапином и бупропионом.
С другой стороны в современных рекомендациях подчеркивается, что различия в эффективности между антидепрессантами второго поколения настолько малы, что могут не иметь клинической значимости.[69] Такое утверждение подтверждается результатами оценки эффективности в исследовании STAR*D (Последовательные альтернативы в терапии депрессии [Sequenced Therapy Alternatives to Relieve Depression), в котором в условиях «реальной практики» пациенты с БДР и коморбидными расстройствами получали до 4-х последовательных курсов терапии антидепрессантами. На первом этапе исследования пациентам назначали адекватный курс терапии циталопрамом. [70] Затем пациентам, которые не достигли ремиссии, последовательно назначали бупропион, сертралин, венлафаксин или когнитивно-поведенческую терапию. В результатах замены второго этапа не выявлено никаких достоверных различий между методами терапии.[71,72] Необходимо дополнительное масштабное исследование эффективности с назначением агомелатина как одного из препаратов сравнения для получения ценной информации, недостающей в современной базе клинических исследований.
Различные показатели, которые обычно не включаются в ранние фазы разработки препаратов, также позволяют собрать дополнительную информацию об агомелатине. Показатели активности-отдыха свидетельствуют о том, что агомелатин способен быстро корректировать нарушения цикла сон/бодрствование.[45] Также получены данные о том, что быстрое улучшение сна является предиктором хорошего результате терапии антидепрессантом. [73] Большинство СИОЗС и ИОЗСН нарушают сон, а трициклические производные, такие как амитриптилин, тримипрамин, тразодон и миртазапин, оказывают седативное действие и улучшают сон, но вызывают сонливость в дневное время. [74,75] Потенциальное превосходство агомелатина в улучшении ночного сна и уровня бдительности в дневное время в сравнении с другими антидепрессантами, по всей видимости, связано с синергизмом антагонизма к 5-HT2C рецепторам и агонизма к мелатонинергическим рецепторам.[76,77]
Нежелательные эффекты, которые обычно развиваются в первые недели терапии, достоверно повышают риск преждевременной отмены антидепрессанта в течение 6 месяцев.[78] По данным современных исследований гастроинтестинальные побочные эффекты часто становятся причиной отмены препарата в фазе купирующей терапии, тогда как прибавка в весе и половые дисфункции относятся к частым причинам преждевременной отмены длительной поддерживающей терапии.[79,80] Кумулятивная частота связанных с терапией гастроинтестинальных побочных эффектов, прибавки в весе и половых дисфункций за 6 месяцев терапии агомелатином не отличалась от аналогичного показателя при назначении плацебо и была ниже в группах активных препаратов сравнения (неопубликованные данные on file). Эти свойства вероятно могут оказать положительное влияние на комплаентность к длительной терапии агомелатином. Общая частота СТНЯ и нежелательных явлений, ставших причиной преждевременной отмены агомелатина, была такой же, как при использовании плацебо, и ниже в сопоставлении с активными препаратами сравнения.
Индуцированные антидепрессантами половые дисфункции выявляются у 25-80% пациентов.[81] Антидепрессанты всех современных классов могут вызывать половые дисфункции,[82] однако риск развития таких побочных эффектов выше для препаратов с преимущественно серотонинергическим механизмом действия.[82-84] В анализе объединенных данных о связанных с половой функцией нежелательных явлениях в плацебо-контролируемых исследованиях показано, что агомелатин не оказывает влияния на половую функцию (неопубликованные данные on file). В исследовании, специально направленном на оценку половой функции у пациентов с депрессией, сохранивших половую активность, показано превосходство агомелатина над венлафаксином по всем показателям половой функции, как у мужчин, так и у женщин. [47] Сходным образом, в исследовании с участием здоровых добровольцев мужского пола, частота половых дисфункций и средние показатели выраженности половых дисфункций при терапии агомелатином были такими же, как в группе плацебо, и достоверно ниже в сравнении с пароксетином.[49]
Данные о транзиторном повышении трансаминаз примерно у 1 % пациентов, получавших агомелатин 25-50 мг/сут в клинических исследованиях (большинство получали 50 мг/сут) [неопубликованные данные on file], нашли отражение в рекомендациях периодических тестов функции печени во время терапии агомелатином. Хотя приведенные показатели не выходят за рамки повышения уровней трансаминаз при использовании других психотропных средств, в соответствии с современными рекомендациями целесообразна оценка ферментов печени и метаболических показателей перед началом терапии антидепрессантами.[7] В случае агомелатина предполагается оценка трансаминаз при назначении терапии, затем периодические измерения через 6 недель (завершение фазы купирующей терапии), через 12 и 24 недели (в фазе поддерживающей терапии) и далее по клиническим показаниям. Хотя такой подход приводит к небольшому повышению затрат, связанных с кратковременной терапией агомелатином, он позволяет расширить базу данных по фармакобдительности в целях последующего пересмотра необходимости мониторинга функции печени при терапии агомелатином. Сформированная на сегодня база данных по агомелатину имеет ряд ограничений. Из 8 завершенных исследований в терапии БДР в 4-х получены позитивные результаты оценки эффективности агомелатина, тогда как три оригинальных плацебо-контролируемых исследования и одно исследование профилактики рецидивов признаны неудачными. Такие результаты сопоставимы с клиническими программами развития других ставших стандартными антидепрессантов. В опубликованном недавно US FDA резюме по базам данных препаратов, представленным для регистрации, лишь 51% из указанных в заявках исследований были позитивными.[85] Критерии включения пациентов были более строгими в плацебо-контролируемых исследованиях второй фазы, что способствовало более четкому разграничению агомелатина и плацебо. Также следует отметить, что в позитивных, негативных и неудачных исследованиях наибольшие колебания выявлялись в показателях плацебо респондеров, тогда как показатели терапевтического эффекта агомелатина были сравнительно стабильными. Кроме того, оценки антидепрессивной эффективности агомелатина были дополнительными показателями в исследованиях с активными препаратами сравнения, и соответственно эти исследования не были изначально спланированы для выявления различий между антидепрессантами по этому показателю.
В свете расхождений между данными по терапевтическому эффекту, полученными в научных исследованиях, и истинной эффективностью препаратов в условиях клинической практике, подтвержденных в исследовании STAR*D,[70-72] существует необходимость программы исследований эффективности агомелатина в условиях реальной клинической практики, включая пациентов с БДР и коморбидными психическими расстройствами, получающих комбинированную терапию. Такие исследования также позволят получить дополнительные данные по безопасности, эффективности и лекарственным взаимодействиям при длительной терапии. На сегодня пока нет данных, подтверждающих или опровергающих эффективность или безопасность агомелатина в комбинации с другими антидепрессантами. Хотя агомелатин обладает сравнительно благоприятным фармакологическим профилем, его метаболизм протекает преимущественно при участии цитохрома P450 (CYP) 1A2, а это значит, что мощные ингибиторы CYP1A2, такие как флувоксамин и ципрофлоксацин, способны с высокой долей вероятности могут повышать сывороточную концентрацию агомелатина при сочетанном применении. Следовательно, эти препараты противопоказаны для комбинированной терапии с агомелатином.
Пациенты с БДР испытывают проблемы с соматическим здоровьем, продуктивность в работе и социальных взаимодействиях, которые могут препятствовать выздоровлению. Следовательно, необходимо предусмотреть измерение функциональных показателей в последующих исследованиях агомелатина. На сегодня можно утверждать лишь то, что благоприятное влияние на сон и бдительность в сочетании с минимальными побочными эффектами позволяет предполагать, что применение агомелатина должно сопровождаться значительным улучшением функционирования пациентов.
Предыдущий раздел | Содержание | Следующий раздел
