Стенокардия с высоким уровнем тревоги

Опубликовано в журнале "Лечащий врач", 2017, 03

С. Д. Курочкина¹ кмн, Е. В. Семенова², Ю. В. Терещенко² кмн, А. А. Семенкин² дмн, профессор, Г. И. Нечаева² дмн, профессор
¹ БУЗОО ККД, Омск
² ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) играют решающую роль в эволюции общей смертности в России [1–3]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в структуре ССЗ составляет 26,6%. Среди различных клинических форм ИБС ведущее место занимает стенокардия [4–6].

В формировании стенокардии значительная роль принадлежит изменениям вегетативной регуляции деятельности сердца, что проявляется в особенностях течения заболевания [7]. Ишемическое повреждение является гетерогенным состоянием, но запускает его критическое снижение тканевого кровотока, инициирующее каскад биохимических и молекулярных реакций, участвующих в формировании зоны ишемии. Неконтролируемое образование свободных радикалов (СР), ведущих к апоптозу, является ключевым механизмом повреждения клеток и тканей при патологических процессах, вызванных тканевой ишемией [8, 9]. Возникновение или прогрессирование ИБС сопровождается дисбалансом свободнорадикальных процессов (СРП) за счет увеличения активности перекисного окисления липидов (ПОЛ), повреждающего клетки и ткани [10]. Клинической реализацией этого повреждения является нарушение функции и целостности органов: при остром коронарном синдроме (ОКС) - это боль и снижение сердечного выброса (СВ), при мозговых инсультах (МИ) - нарушение сознания и очаговая симптоматика. Изменения активности нейрогуморальной системы, активация процессов ПОЛ, прогрессирование дисбаланса СРП и развитие острофазового ответа рассматриваются сегодня как первичные адаптационно-компенсаторные процессы. Одновременно с этим выход их из-под контроля меняет характер указанных процессов с адаптационного на деструктивный [11, 12]. В последние годы накапливается все больше доказательств, что тревога и некоторые другие психопатологические состояния являются независимыми факторами риска ССЗ, увеличивают заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца [13, 14].

В связи с изложенным выше отечественной фармацевтической промышленностью был разработан препарат этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол), обладающий антигипоксическим, стресс-протективным, ноотропным, противосудорожным и анксиолитическим действием. Он ингибирует ПОЛ, повышает активность супероксиддисмутазы, повышает соотношение липид/белок, уменьшает вязкость мембраны, увеличивает ее текучесть. Мексидол модулирует активность мембраносвязанных ферментов (кальцийнезависимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, гамма-аминомасляной кислоты, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. Мексидол повышает содержание в головном мозге дофамина. Вызывает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата, активацию энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизацию клеточных мембран [15, 16].

Препарат улучшает метаболизм и кровоснабжение головного мозга, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов) при гемолизе. Обладает гиполипидемическим действием, уменьшает содержание общего холестерина и липопротеидов низкой плотности.

Антистрессорное действие проявляется в нормализации постстрессового поведения, соматовегетативных нарушений, восстановлении циклов сон–бодрствование, снижении дистрофических и морфологических изменений в различных структурах головного мозга [15, 16].

Материал и методы исследования

В исследование было включено 130 пациентов в возрасте от 43 до 60 лет, с диагнозом ИБС, стенокардия ФК II. Диагностику стабильной стенокардии осуществляли в соответствии с рекомендациями Российского кардиологического общества [5]. У всех пациентов наблюдалось стабильное течение заболевания в течение последнего месяца, отсутствовали на начало исследования острые или обострения хронических воспалительных заболеваний.

Медиана возраста пациентов групп наблюдения и контроля составила 54 года. В зависимости от уровня тревоги пациенты были разделены на две группы: с высоким уровнем тревоги - 1-я группа (n=66) и с низким уровнем тревоги - 2-я группа (n=64). Пациенты с высоким и низким уровнями тревоги были рандомизированы методом закрытых конвертов на две подгруппы: 1А (n=37) и 1Б (n=29), 2А (n=39) и 2Б (n=25). Пациентам подгруппы А к стандартной при стенокардии II ФК терапии был добавлен Мексидол, пациенты подгруппы Б - получали только стандартную терапию. Стандартная терапия включала дезагреганты (Аспирин 75–100 мг), ß-блокаторы (бисопролол 5–10 мг), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (периндоприл 5–10 мг), статины (симвастатин 40 мг/сут). При необходимости больные сублингвально принимали нитроглицерин или нитроспрей (Изокет). Мексидол был назначен в суточной дозе 375 мг в 3 приема. В период наблюдения у пациентов сохранялась выбранная ранее суточная доза антиангинальных препаратов, кратность и время их приема, все пациенты поддерживали прежний образ жизни, физической активности и характер питания. Оценка клинической эффективности лекарственной терапии проводилась в динамике: исходно и через 12 недель наблюдения.

Для решения поставленных задач исследование проводилось в несколько этапов: сбор анамнеза, исследование клинико-функциональных особенностей с помощью записи электрокардиограммы (ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ), нагрузочных проб (велоэргометрии), личностной тревожности (J. Teylor). Для изучения состояния вегетативной нервной системы проводилось суточное мониторирование ЭКГ с определением показателей вариабельности ритма сердца - ВРС (SDNN, RMSSD, PNN50) и циркадного индекса, суточное мониторирование артериального давления - АД (СМАД) с определением среднедневных и средненочных систолического (САД) и диастолического АД (ДАД), индекса времени, вариабельности САД и ДАД, суточного профиля АД, показателей утренней динамики САД и ДАД. Для оценки психического статуса применяли личностную шкалу тревоги, адаптированную Т. А. Немчиновым.

Оценка выборки и проверка нормальности распределения проводились с использованием метода Шапиро - Уилка, проверка гипотез о равенстве генеральных дисперсий - с помощью критерия Левене. Статистическая обработка данных выполнялась с использованием программ Statistica 6.0, «Биостатистика», Microsoft Excel. Средние выборочные значения количественных признаков приведены в тексте в виде М±σ, где M - среднее выборочное, σ - стандартное отклонение. При распределении, отличном от нормального, указывали медиану (V_0,5), 25-й процентиль (V_0,25) и 75-й процентиль (V_0,75). Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05. Для проверки статистических гипотез применялись непараметрические критерии: для сравнения двух независимых групп - z-критерий Манна–Уитни, для сравнения двух связанных групп - критерий Вилкоксона, для сравнения качественных данных двух групп - критерий χ² Пирсона. Причинно-следственные связи определялись в ходе корреляционного анализа Спирмена (r).

Результаты и обсуждение

Большая часть пациентов обеих групп (62,1% и 63% соответственно) предъявляли жалобы на боли за грудиной, провоцируемые физическим и эмоциональным напряжением. Редко пациентов беспокоили нетипичные боли, без четкой связи с физической нагрузкой. Больные первой группы чаще жаловались на головные боли, слабость, утомляемость, беспокойство, чувство страха, снижение настроения, нарушение сна (p<0,05).

В группе 1 (высокого уровня тревоги) отмечалось большее количество приступов стенокардии за неделю (р=0,001) с большим количеством принимаемых таблеток нитроглицерина (р=0,002). Частота приступов стенокардии в группе 1 составляла 7,0 (V_0,25=4,0; V_0,75=9,0) в неделю, а в группе 2 (низкой тревоги) (n=66) - 3,0 (V_0,25=2,0; V_0,75=5,0), число таблеток принимаемого нитроглицерина - 4,0 (V_0,25 = 3,0; V_0,75=6,0), 3,0 (V_0,25=0; V_0,75=4,0) соответственно. При проведении корреляционного анализа количества приступов стенокардии и уровня тревоги коэффициент ранговой корреляции Спирмена в группе с высоким уровнем тревоги был равен 0,793 (р=0,001).

У 54 (82,3%) пациентов с высоким уровнем тревоги частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое достигала 80 уд./мин и более (p=0,002). По исход­ным данным холтеровского мониторирования ЭКГ, в группе высокой тревоги фиксировалась более высокая средняя ЧСС (р=0,036), регистрировалось большее количество наджелудочковых (р=0,003) и желудочковых (p=0,004) экстрасистол, пароксизмальных нарушений ритма (p=0,001), частоты эпизодов депрессий сегмента ST (p=0,006).

У пациентов группы 1 фиксировались более высокие цифры офисного САД (p=0,001) и ДАД (p =0,001). По данным СМАД, во всех группах пациентов регистрировалось повышенное АД. В группе с высоким уровнем тревоги фиксировались более высокие показатели среднего САД (р=0,001; T=2914; z=5,978), ДАД (р=0,003; T=3564,5; z=2,946) в дневные часы. Отмечены также значимые различия по вариабельности САД и ДАД (р=0,001; T=1275; z=1275 и р=0,022; T=1404,5; z=2,283), среднего пульсового АД (р=0,044; T=1442; z=2,016). В утренние часы в группе высокой тревоги фиксировались более значимые утренние подъемы САД и ДАД (р=0,032; T=1423,5; z=2,149 и р=0,005; T=1815,5; z=0,747).

Исходно у 50% пациентов обеих групп при анализе отмечалось снижение показателей вариабельности ритма сердца (ВРС) (SDNN, RMSSD и RNNSS). При этом показатели ВРС SDNN (p=0,001; T=5270,5; z=5,037) и RMSSD в группе высокой тревоги (p=0,019; T=2032,5; z=2,343) были статистически значимо ниже, чем в группе низкой тревоги (p<0,05). Исходно снижение показателей ВРС в группе высокой тревоги сочеталось с низкими значениями циркадного индекса (менее 1,47) (p=0,001), что свидетельствует об усилении влияния симпатической активности.

Результаты велоэргометрии в обеих группах отражали снижение толерантности к физическим нагрузкам, соответствующее стенокардии II ФК.

На фоне лечения через 12 недель в подгруппе 1А (n=37) на 50% снизились количество приступов стенокардии в неделю (р=0,001) и потребность в таблетках нитроглицерина (р=0,003) по сравнению с группой высокой тревоги на фоне стандартной терапии. Во 2-й группе с низким уровнем тревоги количество приступов стенокардии и количество принимаемого нитроглицерина через 12 недель не изменилось. Значимых различий между подгруппами 2А и 2Б не было.

В процессе наблюдения к концу 12-й недели у всех пациентов отмечалось статистически значимое уменьшение головных болей, слабости, утомляемости, беспокойства, чувства страха, снижения настроения, нарушений сна, при этом пациенты в группе высокой тревоги на фоне комбинации стандартной терапии с Мексидолом по сравнению с группой высокой тревоги на фоне стандартной терапии отмечали значимо (p<0,05) более выраженное уменьшение указанных жалоб (табл. 1).

Таблица 1. Динамика количества жалоб в неделю у пациентов 1-й и 2-й групп через 12 недель на фоне комбинированной и стандартной терапии

^{Примечание. * р1 - различия статистически значимы по непараметрическому Т-критерию Манна-Уитни для несвязанных выборок (р<0,05) групп 1А и 1Б; 2А и 2Б; W1 - р2 - сравнение по непараметрическому критерию Вилкоксона для 1А групп и 1Б с данными до лечения; W2 - p3 - сравнение по непараметрическому критерию Вилкоксона для 2А и 2Б с данными до лечения.}

По данным СМАД в подгруппе 1А выявлено уменьшение среднесуточного САД в дневные часы на 10,8% (V_0,25=110; V_0,75=150; p=0,002). В подгруппе 1Б уменьшение среднесуточного САД составило 6,1% (p=0,034). Медиана среднесуточного ДАД снизилась на 9% по сравнению с исходными данными (p=0,001) со значимыми различиями с группой стандартной терапии (p=0,003). В ночные часы у пациентов подгруппы 1А произошло снижение среднесуточного САД на 3,6% (p=0,002), среднего ДАД на 1,5% (p=0,012) без значимых различий с группой стандартной терапии. Вариабельность САД и ДАД в дневные часы по сравнению с исходными данными в подгруппе 1А снизилась со значимыми различиями с группой стандартной терапии (p=0,003). Кроме того, отмечено понижение среднего пульсового АД в подгруппе 1А (p=0,001) со значимыми различиями с группой стандартной терапии (p=0,001). Во 2-й группе с низким уровнем тревоги фиксировалось снижение среднего САД (p = 0,002) и ДАД (p = 0,002) в дневные часы по сравнению с исходными данными без значимых различий между группами. В ночные часы во всех группах на фоне лечения достигнуты целевые уровни САД (p=0,001) и ДАД (p=0,001) без различий по группам (p=0,067 и p=0,569). Вариабельность САД (p=0,001) и ДАД (p=0,001) снизилась по сравнению с исходными данными без различий по группам (p=0,087 и p=0,091). Величина утреннего подъема САД в подгруппе 1А была более низкой, чем исходная (на 23%; p=0,004), и статистически значимо отличалась от группы стандартной терапии (p=0,001). Величина утреннего подъема САД во 2-й группе на фоне лечения была ниже, чем исходная, на 13%, (p=0,001) без значимых различий между группами (p=0,081). По величине утреннего подъема ДАД зафиксировано снижение в подгруппе 1А на 14% со статистически значимыми различиями с подгруппой стандартной терапии (p=0,001), во 2-й группе - на 13% без статистически значимых различий.

Таблица 2. Динамика АД и ЧСС у пациентов 1-й и 2-й групп через 12 недель на фоне комбинированной и стандартной терапии

^{Примечание. * р1 - различия статистически значимы по непараметрическому Т-критерию Манна-Уитни для несвязанных выборок (р<0,05) групп 1А и 1Б; 2А и 2Б; W1 - р2 - сравнение по непараметрическому критерию Вилкоксона для 1А групп и 1Б с данными до лечения; W2 - p3 - сравнение по непараметрическому критерию Вилкоксона для 2А и 2Б сданными до лечения.}

Скорость утреннего подъема САД в подгруппе 1А снизилась по сравнению с исходной на 25% (p=0,002), ДАД - на 28% (p=0,021) со статистически значимыми различиями с подгруппой стандартной терапии (p=0,001 и p=0,001). Во 2-й группе в целом отмечена положительная динамика по снижению скорости утреннего подъема САД (p=0,002) и ДАД (p=0,002) без различий по подгруппам А и Б (p=0,091 и p=0,067).

По результатам суточного мониторирования комплексное лечение Мексидолом в составе стандартной терапии в подгруппах 1А и 2А привело к снижению средней ЧСС и максимальной ЧСС в подгруппе 1А со статистически значимыми различиями с группой 1Б (p=0,001), количества пароксизмальных нарушений ритма в группе высокой тревоги (1А) со значимыми различиями с подгруппой стандартной терапии (p=0,001), к снижению (60%) количества наджелудочковых экстрасистол по сравнению с исходными данными (p=0,002), со значимыми различиями с подгруппой 1Б (p=0,001), к снижению частоты эпизодов снижения сегмента ST (p=0,001), без статистически значимых различий между подгруппами (p=0,089), получавшими разное лечение.

Терапия с использованием Мексидола в подгруппе 1А сопровождалось более высокими показателями ВСР (табл. 3).

Таблица 3. Динамика показателей вариабельности сердечного ритма у пациентов 1-й и 2-й групп через 12 недель на фоне комбинированной и стандартной терапии

^{Примечание. * р1 - различия статистически значимы по непараметрическому Т-критерию Манна-Уитни для несвязанных выборок (р<0,05) групп 1А и 1Б; 2А и 2Б; W1 - р2 - сравнение по непараметрическому критерию Вилкоксона для групп 1А и 1Б с данными до лечения; W2 - p3 - сравнение по непараметрическим критериям Вилкоксона для групп 2А и 2Б с данными до лечения.}

По результатам нагрузочных проб, через 12 недель на фоне комбинированной терапии с использованием Мексидола значительно возросли пороговая мощность (p=0,001 и p=0,001), переносимость физических нагрузок без статистически значимых различий между группами. Анализ данных, полученных при лабораторном исследовании крови после 12 недель применения Мексидола в комбинации со стандартной терапией, остался без изменений. Показатели липидного состава крови статистически значимо различались (p<0,05) с исходными значениями, но без значимых различий по группам.

При оценке динамики уровня тревоги через 12 недель лечения отмечено достоверное (p=0,001) снижение медианы уровня тревоги в группе пациентов с высоким уровнем тревоги на фоне комбинированной терапии с Мексидолом с 42 до 13,5 балла. В подгруппе стандартной терапии (1Б) также произошло снижение уровня тревоги с 42 до 35 баллов (на 17%; p=0,001), однако уровень показателей тревоги по-прежнему соответствовал высокому.

Заключение

Таким образом, у больных ИБС со стенокардией II ФК определяются уменьшение жалоб, симптомов личностной тревоги различной степени выраженности и прямая корреляция количества приступов стенокардии и высокого уровня тревоги (r=0,793; p=0,001).

Добавление Мексидола к стандартной терапии у больных ИБС со стенокардией II ФК и высоким уровнем тревоги сопровождается снижением среднего САД и ДАД, величины и скорости утреннего подъема АД, повышением показателей ВСР. Комбинация стандартной терапии с Мексидолом у больных ИБС со стенокардией II ФК с высоким уровнем тревоги уменьшает ЧСС, количество наджелудочковых экстрасистол, количество пароксизмальных нарушений ритма, частоту приступов стенокардии, количество приемов короткодействующих нитратов.

Внедрение препарата этилметилгидроксипиридина сукцината в комбинированную терапию пациентов со стабильной стенокардией напряжения ФК II с высоким уровнем тревоги позволяет сократить у них число приступов стенокардии, снизить уровень тревоги, уменьшить количество и тяжесть аритмий, снизить АД и повысить вариабельность сердечного ритма.

Комментарии