Применение мексидола при ишемии головного мозга

Опубликовано в журнале:
« Журнал неврологии и психиатрии » № 12 , 2013

О.В. Лянг^1*, А.Г. Кочетов^2
1НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова;
²кафедра госпитальной терапии с курсом клинической лабораторной диагностики Российского университета дружбы народов, Москва

Ключевые слова: мексидол, окислительным стресс, ишемический инсульт, хроническая ишемия головного мозга, лабораторные исследования.

The use of mexidol in chronic cerebral ischemia

O.V. Lyang, A.G. Kochetov
Research Institute of Cerebral Pathology and Stroke, Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow; Russian University of International Friendship, Moscow

Key words: mexidol, oxidative stress, ischemic stroke, chronic cerebral ischemia, laboratory examination.

Ишемические заболевания головного мозга составляют важную медицинскую и социальную проблему в связи с их значительной распространённостью и тяжелыми последствиями. Профилактика развития и прогрессирования цереброваскулярных заболеваний является актуальной задачей неврологии. Комплекс сложных метаболических и гемодинамических перестроек, происходящих в мозге на определенной стадии недостаточности его кровоснабжения, обусловливает необходимость применения лекарственных препаратов, способных воздействовать на основные патогенетические звенья церебральной ишемии.

Патогенез окислительного стресса

Ишемия головного мозга, возникающая вследствие снижения мозгового кровотока, ограничивает поступление в нервную ткань кислорода и глюкозы, что приводит к разобщению процессов окисления и фосфорилирования, нарушениям функциональной активности внутриклеточных ферментативных систем и декомпенсации систем тканевого дыхания [6]. В условиях гипоксии компенсаторные, ФАД-зависимые пути окисления субстратов являются источниками утечки электронов, в результате чего дыхательная цепь становится местом образования крайне токсичных активных форм кислорода (АФК) [8].

АФК оказывают прямое окислительное действие на нуклеиновые кислоты и белки. Это особенно опасно в мозге, где нарушение целостности мембраны нейрона при активации перекисных процессов ведет к повышенному высвобождению эксайтотоксических медиаторов. Кроме того, отрицательное воздействие оксидантного стресса на центральную нервную систему определяется интенсивностью окислительного метаболизма мозга, составляющего 2% от массы человека и утилизирующего до 50% всего потребляемого кислорода при значительно более низкой активности антиоксидантных систем, по сравнению с другими тканями [2, 3].

Супероксиданион (О₂^-) является основным продуктом метаболизма кислорода. Его концентрация в ткани регулируется супероксиддисмутазой (СОД), обладающей высокой способностью взаимодействовать с этим радикалом. Образующаяся в результате реакций перекись водорода распадается под действием гидропероксидаз: каталазы и глутатионпероксидазы (ГП). Супероксиданион не обладает высокими реакционными способностями [6]. Основная его опасность для тканей заключается в том, что этот радикал становится источником других активных окислителей, в том числе пероксильного (НО₂^-) и гидроксильного (OH^-) радикалов, пероксида водорода (Н₂О₂) и гипохлорита (OCl^-). Последние два соединения являются оксидантами нерадикальной природы, но их относительно высокая стабильность в сочетании с высоким окислительным потенциалом делают их высокотоксичными для нейронов мозга в условиях ишемии. Токсическое действие гидроксил-радикала обусловлено прежде всего необратимыми модификациями нуклеиновых кислот и белков, а также инициацией цепных реакций перекисного окисления ненасыщенных жирных кислот, приводящего к нарушению целостности клеточных мембран [14].

Активные формы кислорода инициируют цепное перекисное окисление липидов (ПОЛ), составляющих значительную часть вещества головного мозга (около 50% сухого вещества). Еще один механизм ПОЛ связан с неполным окислением жирных кислот, поступающих в митохондрии с помощью карнитина и являющихся в нормоксических условиях, наряду с глюкозой, важными энергетическими субстратами. Наиболее интенсивно процессы ПОЛ протекают на стадии восстановления кровоснабжения мозга (реперфузии), особенно при позднем ее начале. Однако существует возможность образования свободных радикалов и на более ранних стадиях ишемического повреждения мозга - в период ишемии. Образующиеся в процессе ПОЛ гидроперекиси неустойчивы, их распад приводит к появлению разнообразных вторичных и конечных продуктов ПОЛ, представленных высокотоксичными соединениями (диеновые конъюгаты - ДК, шиффовы основания - ШО и др.), которые оказывают повреждающее действие на клеточные мембраны и органеллы [8, 11].

Реакции оксидантного стресса тесно сопряжены с глутамат-кальциевым каскадом, лежащим в основе феномена эксайтотоксичности нейронов («смерти от перевозбуждения»). Интермедиаты кислорода и продукты ПОЛ ингибируют глутаминсинтетазу, способствуя накоплению глутамата в синаптической щели и избыточной активации глутаматных NMDA-рецепторов, что в свою очередь приводит к открытию Са-каналов и накоплению Са²⁺ в клетке. Повышение внутриклеточной концентрации Са²⁺ ведет к разобщению процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях, усилению катаболических процессов, деполяризации клеточной мембраны, а также обусловливает активацию синтазы оксида азота. Взаимодействие радикала оксида азота с супероксиданионом приводит к образованию высокотоксичного соединения - пероксинитрита (ONOO^-). Скорость реакции его образования в 3 раза превышает скорость протекания реакции СОД с супероксидом. При увеличении продукции NO в мозге его концентрация значительно превышает внутриклеточную концентрацию СОД, что ведет к повышению содержания супероксида и соответственно к увеличению образования пероксинитрита. Являясь сильным реагентом, пероксинитрит окисляет сульфгидрильные группы цитоплазматических белков, протеолипиды, ДНК [4].

Таким образом, каскад биохимических реакций, развивающийся в результате окислительного стресса у больных с ишемией головного мозга, приводит к метаболическим нарушениям и усилению повреждения. Те же процессы приводят к метаболическим нарушениям и повреждению других органов и систем при длительной системной гипоксии, являющейся результатом нарушения их центральной нервной регуляции при нарушении деятельности головного мозга. Окислительный стресс обусловливает необходимость предупреждения и коррекции метаболических нарушений фармакологическими средствами. Введение лекарственных средств, способных предотвращать избыточный синтез активных метаболитов кислорода, снижать чрезмерную интенсивность ПОЛ, а также способствовать повышению содержания или активности эндогенных антиоксидантов является патогенетически обоснованным для поддержания гомеостаза.

Одним из таких средств является отечественный антиоксидантный препарат мексидол, который обладает широким спектром фармакологических эффектов, в частности он ингибирует процессы ПОЛ, повышает активность антиоксидантных ферментов, за счет чего модулируется активность рецепторов и мембраносвязанных ферментов. Мексидол влияет на развитие феномена эксайтотоксичности [15].

Реакции окислительного стресса были воссозданы в модельных системах, созданных из гомогената мозга нелинейных белых крыс. Ингибирование ПОЛ мексидолом определяли по уровню малонового диальдегида (МДА), также определяли влияние мексидола на активность СОД, ГП и iNO- и nNO-синтазы. Показано, что мексидол статистически значимо дозозависимо ингибирует глутаматиндуцируемую нейротоксичность за счет подавления ПОЛ, увеличивает активность СОД и глутатионпероксидазы (ГП) и снижает активность iNO-синтазы в диапазоне концентраций 0,01-0,1 мМ. В последующем эффективность применения мексидола у больных с острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения была продемонстрирована во многих исследованиях.

Применение мексидола при хронической ишемии головного мозга

Изучению эффективности мексидола при хронических цереброваскулярных заболеваниях посвящено значительное число работ. Так, проведено обследование 43 пациентов с хронической ишемией мозга (ХИМ) и/или последствиями ишемического инсульта (ИИ), из которых 23 получали по 300 мг мексидола в виде инфузий в течение 10 дней, а 20 составили группу сравнения [12]. Оценивали выраженность субъективных проявлений заболевания, неврологического дефицита, степень активности свободнорадикальных процессов (концентрация первичных продуктов ПОЛ, устойчивость липопротеиновых структур к окислению, максимальная способность липидов к окислению) методом железоиндуцированной хемилюминесценции. Выраженность субъективных проявлений (головокружение, шум в ушах, нарушения сна, утомляемость, снижение памяти и настроения, эмоциональная лабильность) оценивали по 5-балльной шкале, где за 0 принимали отсутствие симптома, а за 5 - его максимальную выраженность. В группе больных, получавших мексидол, разница суммарного балла до и после лечения была достоверно выше, чем в группе сравнения и составила 5,7±2,9 и 2,9±2,1 балла соответственно (р=0,0045). Эмоциональная лабильность снизилась у 92% пациентов, получавших мексидол, и у 23% больных группы сравнения (р<0,005), депрессивные реакции и тревожность - у 90 и 24% соответственно (р<0,01), утомляемость - у 96 и 50% (р<0,05), ощущение шума в голове - у 87 и 24% (р<0,01), также имелась тенденция к уменьшению выраженности головокружения. Оценка интенсивности свободнорадикальных процессов показала, что после терапии мексидолом у больных статистически значимо (на 12,7%) снизилась концентрация гидроперекисей липидов и статистически значимо повысилась резистентность липопротеиновых структур к окислению (на 44%), тогда как в группе сравнения не было выявлено отличий от исходного уровня по этим показателям. Также авторами была выявлена статистически значимая средней силы прямая корреляция между выраженностью регресса неврологических симптомов и исходным уровнем гидроперекисей липидов у больных, получавших мексидол.

В 2010 г. в Научном центре неврологии РАМН была изучена эффективность мексидола у 40 больных с ХИМ на фоне метаболического синдрома (у 32 человек был диагностирован сахарный диабет, у 8 - нарушение толерантности к глюкозе) [13]. На первом этапе пациенты получали внутривенные инфузии мексидола (500 мг в сутки) в течение 14 дней, на втором этапе - принимали мексидол перорально (125 мг 3 раза в день) в течение 3 мес. Эффективность терапии оценивалась по выраженности субъективных проявлений заболевания, показателям неврологического статуса и результатам лабораторных исследований (индекс инсулинорезистентности - ИР, концентрация в крови глюкозы, инсулина, С-реактивного пептида, общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой и низкой плотности). После окончания курса лечения отмечалась положительная динамика в неврологическом статусе с регрессом преимущественно вестибулярно-мозжечковых и астеноэмоциональных нарушений. Анализ динамики лабораторных данных показал, что у 20 больных наблюдалось улучшение гликемических показателей, а в целом по группе статистически значимо снизились значения ИР с 3,43±2,1 до 2,27±0,96 усл.ед. (p<0,002) и концентрация С-реактивного пептида - с 4,03±2,52 до 2,7±1,09 мкг/л (p<0,003). На липидограмме было выявлено статистически значимое снижение уровня липопротеидов низкой плотности - с 3,05±3,84 до 2,77±0,67 ммоль/л (p<0,01) и триглицеридов - с 2,3±0,94 до 1,9±0,77 ммоль/л (p<0,001), а также наблюдалась тенденция к снижению концентрации общего холестерина. Сходные данные были получены Ю.В. Абраменко в 2011 г. [1]. У пациентов с ДЭ на фоне приема мексидола снижалась интенсивность ПОЛ, оцененная по уровням МДА и СОД, и повышалась общая антиокислительная активность крови. Статистически значимо улучшались показатели церебральной гемодинамики, уменьшалась выраженность астенических и тревожных расстройств.

Мексидол также улучшает адаптационные возможности головного мозга на клеточном и митохондриальном уровнях к стрессорным влияниям, одним из которых является хроническая ишемия [2]. Адаптационные возможности оценивались по степени улучшения психоэмоционального состояния пациентов (госпитальная шкала тревоги и депрессии), функционального состояния головного мозга (простая зрительно-моторная реакция, количественная оценка когнитивного дефицита), вегетативного статуса (исследование вариабельности сердечного ритма), неспецифической устойчивости к гипоксии (пробы Штанге и Генчи), функционального и качественного состояния форменных элементов крови (лейкоцитарная формула, электрофоретическая подвижность эритроцитов), состояния эндогенной антиоксидантной защиты (система глутатиона эритроцитов). В группу, лечившуюся мексидолом, вошли 50 пациентов, в группу сравнения - 48, группу контроля составили 50 здоровых. Суточная доза препарата составляла 100 мг внутримышечно в течение 10 дней; кроме того, все больные получали базовую нейропротективную терапию. Включение мексидола в комплексную терапию статистически значимо улучшало психоэмоциональное состояние, функциональное состояние головного мозга, устойчивость к гипоксии к 21-му дню применения - разница степени отклонения от показателей группы контроля уменьшилась соответственно на 42, 83 и 12%. Анализ исходов заболевания показал, что через 1 год в группе больных, получавших мексидол, на 19% (p<0,05) снижалась частота прогредиентного течения.

Применение мексидола при острых нарушениях мозгового кровообращения

Влияние мексидола на выраженность окислительного стресса изучалось и у больных с ИИ. Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности и безопасности применения мексидола в комплексной терапии больных с ИИ в остром периоде были опубликованы в 2006 г. [10]. При раннем (в первые 6 ч заболевания) назначении препарата наблюдалось статистически значимо более хорошее функциональное восстановление - на 21-е сутки; значения индекса Бартел составили 72,5 балла, тогда как в группе сравнения - 58 баллов. У больных, получавших мексидол, к 14-м суткам было выявлено статистически значимое увеличение активности СОД - на 38,5 ед/НЪ и ГП - на 2,9 мкмоль/мин/НЪ, тогда как в группе получавших плацебо прирост составил 5,6 ед/НЪ и 0,5 мкмоль/мин/НЪ соответственно. Полученные данные позволили авторам подтвердить антигипоксический и антиоксидантный эффекты мексидола в клинических условиях.

В исследовании [9] оценивалась эффективность мексидола у 50 больных с ИИ, контрольную группу составили 30 больных с ИИ, не получавших антиоксидантной терапии. Мексидол вводили внутривенно, в первые 5 дней суточная доза составляла 600 мг, на 6-8-е сутки - 200 мг, на 9-10-е сутки - 100 мг, общий курс лечения продолжался 10 дней. С целью оценки выраженности окислительного стресса исследовали показатели свободнорадикального окисления липидов и белков (МДА, ДК, битирозин, ШО), концентрации метаболитов оксида азота (NO2 и NO3), активность эндогенной системы антиоксидантной защиты в крови (витамин Е, восстановленный глутатион - ВГ, ГП, небелковые тиолы). На 11-е сутки на фоне терапии мексидолом были отмечены достоверно меньшие концентрации ДК (в 1,5 раза), МДА (в 1,2 раза) и битирозина (в 1,2 раза), чем в группе сравнения. При терапии мексидолом наблюдались статистически значимо более низкие концентрации метаболитов оксида азота (в 1,6 раза), статистически значимая положительная динамика показателей эндогенной системы антиоксидантной защиты (концентрация витамина Е повышалась в 1,2 раза, ВГ - в 1,1 раза, небелковых тиолов - в 1,3 раза, ГП - в 1,5 раза) и более высокая степень функционального восстановления (с 3,9±0,8 до 2,16±0,4 балла по модифицированной шкале Рэнкина у больных, получавших мексидол, и с 4,0±0,9 до 2,5±0,6 балла у больных группы сравнения).

Сходные данные об антиоксидантном эффекте мексидола у больных с острым ИИ были получены в исследовании Г.И. Ижбульдиной [7]. Всего в него были включены 163 пациента, из них 59 в дополнение к базисной терапии получали внутривенные инфузии мексидола (500 мг) и церебролизат внутримышечно в течение 10 дней. Исходно и на 21-й день проводилось неврологическое обследование, осуществлялась оценка показателей липидного спектра и свободнорадикального окисления. У всех больных с инсультом средней тяжести отмечено статистически значимое снижение уровня триглицеридов и липопротеидов низкой плотности относительно исходных значений, но в группе, получавшей мексидол, оно было более выражено и составило 25,3 и 11,5% соответственно (9,6 и 6,4% в группе, получавшей базисную терапию). Оценка свободнорадикального окисления липидов, проведенная с помощью хемилюминесцентного метода, показала статистически значимо более высокие показатели хемилюминесценции у больных, получавших только базисную терапию. Так, на 21-й день показатели максимальной светимости и светосуммы у больных с базовой терапией составили соответственно 2,64±0,15 и 12,1±0,62 усл.ед. при среднетяжелом инсульте и 3,97±0,94 и 20,8±2,26 усл.ед. при тяжелом инсульте, тогда как в группе больных, лечившихся мексидолом, при среднетяжелом инсульте значения максимальной светимости и светосуммы составили 2,14±0,09 и 9,8±0,47 усл.ед., при тяжелом - 2,82±0,17 и 14,4±1,36 усл.ед. Автор обращает внимание на то, что при применении мексидола не наблюдалось повторных ИИ в первые 30 дней, также больные отмечали снижение выраженности головных болей, шума в ушах, головокружения.

Ишемия головного мозга может являться не только первичным, но и вторичным повреждающим фактором, что наблюдается, например, при черепно-мозговой травме (ЧМТ). Биохимические каскады при тяжелой ЧМТ имеют универсальную природу и приводят к тем же последствиям, что и при ИИ - повреждению и гибели нейронов вследствие активации цитотоксического, свободнорадикального и кальциевого механизмов. Исследование влияния мексидола на интенсивность окислительного стресса и формирование осложнений у 114 больных с тяжелой ЧМТ выявило множественные положительные эффекты препарата [5]. Интенсивность ПОЛ оценивали по уровню ДК и ШО, активность антиоксидантной системы - по уровню ВГ и глутатионредуктазы в эритроцитах. У больных, лечившихся мексидолом в дозе 1200 мг в сутки в виде внутривенной инфузии, отмечались менее выраженные процессы ПОЛ - прирост ДК и ШО к 9-м суткам составил 3,98 нмоль/мг и 2,33 ед/мг, тогда как у пациентов, получавших базисную терапию, эти показатели были 5,54 нмоль/мл и 2,4 ед/мг. При применении базисной терапии активность антиоксидантной системы к 9-м суткам у больных изменялась лишь незначительно - прирост ВГ составил 0,07 ммоль/л, активности глутатионредуктазы - 0,48 ммоль/л/ч, в то время как у пациентов, лечившихся мексидолом, изменения были более выраженными: 0,14 ммоль/л для ВГ и 6,72 ммоль/л/ч для активности глутатионредуктазы, что указывало на большую сохранность активности антиоксидантной системы. В группе больных, получавших мексидол, наблюдались более раннее (на 1,3±0,5 сутки) восстановление сознания и снижение относительного риска развития ДВС-синдрома, острой сердечной недостаточности и пневмонии (ОР составили 2,41, 4,6, 5,7 соответственно, p<0,05). Таким образом, была подтверждена целесообразность применения мексидола для профилактики активации ПОЛ и его последствий и при вторичной ишемии головного мозга, которая имеет место при тяжелой ЧМТ.

Заключение

Необходимость нейропротективной терапии при ишемических повреждениях головного мозга не вызывает сомнений. Патофизиологически обоснованным является применение препаратов, способных влиять на основные повреждающие механизмы ишемического каскада, - окислительный стресс, ПОЛ, глутаматную эксайтотоксичность и повышать устойчивость головного мозга к гипоксии. Мексидол, обладающий всеми перечисленными выше эффектами, подтвержденными во многих исследованиях клиническими и лабораторными методами, является важным элементом комплексной терапии как острых, так и хронических ишемических повреждений головного мозга.

Комментарии