Влияние мексидола и гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина на церебральную гемодинамику при геморрагическом и ишемическом поражениях мозга

Комментарии

Опубликовано в журнале:
Экспериментальная и клиническая фармакология, 2019 Том 82 № 2 С. 3-6
DOI: 10.30906/0869-2092-2019-82-2-3-6

И. Н. Курдюмов1, Т. С. Ганьшина1, Д. В. Масленников1, Е. В. Курза1, А. А. Горбунов1,2, А. И. Турилова1, Р. С. Мирзоян1
1 ФГБНУ “НИИ фармакологии имени В. В. Закусова”, Россия, Москва.
2 ФГАОУ “ВО Первый МГМУ имени И. М. Сеченова МЗ РФ” (Сеченовский университет), Россия, Москва.

Сравнительное изучение влияния мексидола и гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина на мозговое кровообращение крыс в условиях геморрагического и ишемического поражений мозга выявило существенные различия в их цереброваскулярных эффектах. Показано, что мексидол (200 мг/кг) в большей степени улучшает локальный мозговой кровоток при моделировании ишемии, по сравнению с геморрагическим поражением мозга. Гемисукцинат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, в отличие от мексидола, усиливает локальное кровоснабжение коры большого мозга в условиях геморрагического поражения в дозе 50 мг/кг, а при ишемии его цереброваскулярный эффект проявляется только в дозе 100 мг/кг. В механизме цереброваскулярного противоишемического действия гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина участвуют ГАМКА-рецепторы сосудов, так как на фоне действия бикукуллина сосудорасширяющий эффект соединения не проявляется.
Ключевые слова: мексидол; гемисукцинат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина; бикукуллин; мозговое кровообращение; модель геморрагического инсульта; глобальная преходящая ишемия.

Введение

Ранее нами выявлены существенные различия в цереброваскулярных эффектах нимодипина, 5-гидро-ксиадамантан-2-она и S-амлодипина никотината в условиях геморрагического и ишемического поражений мозга. Нимодипин и 5-гидроксиадамантан-2-он, в отличие от S-амлодипина никотината, проявляют менее выраженное сосудорасширяющее действие при моделировании геморрагического инсульта, по сравнению с глобальной преходящей ишемией мозга [6]. В литературе мы не обнаружили сведений о сравнительном изучении других фармакологических веществ на мозговое кровообращение при ишемических и геморрагических поражениях мозга. Однако переход одной формы инсульта в другую или сочетанная форма ишемического и геморрагического поражений мозга, наблюдаемые в клинической практике, указывают на целесообразность такого сравнения влияния фармакологических веществ на мозговое кровообращение. Представляется важным изучить в этом аспекте мексидол, который обладает выраженной цереброваскулярной активностью с ГАМК-ергическим компонентом в механизме действия [2, 5] и широко применяется в неврологической практике при лечении острых и хронических нарушений мозгового кровообращения [8]. Целесообразно также исследовать в этом аспекте и другое производное оксипиридина — гемисукцинат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, который, в отличие от мексидола, улучшает кровоснабжение как интактного, так и ишемизированного мозга крыс [1]. Он также обладает более выраженными антиаритмическими свойствами [9] и отличается иным спектром противосудорожной активности [3].

Цель исследования — сравнительное изучение влияния мексидола и гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина на кровоснабжение мозга крыс в условиях модели геморрагического инсульта и глобальной преходящей ишемии мозга.

Методы исследования

Опыты выполнены на 62 наркотизированных (уретан 1,4 г/кг, внутрибрюшинно) нелинейных крысах-самцах массой 250-300 г (питомник “Столбовая”), содержавшихся в условиях лабораторного вивария при 12-часовом световом режиме со свободным доступом к воде и стандартному корму. Опыты проводили в соответствии с “Методическими рекомендациями по доклиническому изучению лекарственных средств для лечения нарушений мозгового кровообращения и мигрени” [7], с соблюдением этических правил гуманного обращения с животными, утвержденными Этической комиссией ФГБНУ “НИИ фармакологии имени В. В. Закусова”. Животные были разделены на экспериментальные группы: 1 — изучение влияния мексидола (n = 10) и гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (n = 10) на локальный мозговой кровоток крыс в условиях модели геморрагического инсульта [4]; 2 — изучение влияния мексидола (n = 11) и гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (n = 21) на локальный мозговой кровоток крыс в условиях глобальной преходящей ишемии [7]; 3 — изучение нейрохимического механизма сосудорасширяющего эффекта гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с использованием блокатора ГАМКА-рецепторов бикукуллина (n = 10).

Состояние мозгового кровообращения у животных оценивали методом лазерной допплеровской флоуметрии. Для регистрации локального мозгового кровотока в теменной области коры большого мозга крыс использовали флоуметр ALF-21 (“Transonic System Inc.”, США). Игольчатый датчик флоуметра диаметром 0,8 мм устанавливали на теменной области коры с помощью микроманипулятора и коромысла. Одновременно регистрировали изменения артериального давления через предварительно введенный в бедренную артерию полиэтиленовый катетер. Запись показателей кровотока и артериального давления производили на полиграфе фирмы “BIOPAC” (США), соединенном с персональным компьютером.

Для моделирования геморрагического инсульта у наркотизированных крыс в стереотаксической установке при помощи специального устройства (мандрен-нож) осуществляли деструкцию мозговой ткани в области внутренней капсулы с последующим (через 2-3 мин) введением в зону повреждения артериальной крови, взятой из бедренной артерии животного (0,1 мл). Локальный мозговой кровоток регистрировали в контралатеральном полушарии в симметричной повреждению зоне с помощью лазерного допплеровского флоуметра ALF-21 [7].

Глобальную ишемию у крыс вызывали 10-минутной окклюзией обеих общих сонных артерий с одновременным снижением артериального давления до 40-50 мм рт. ст. посредством кровопускания и последующей реинфузией [7].

Исследуемые вещества — мексидол (200 мг/кг) и гемисукцинат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (50 и 100 мг/кг), синтезированные в ОТО ФГБНУ “НИИ фармакологии имени В. В. Закусова” (зав. Б. М. Пятин), а также бикукуллин (0,5 мг/кг, “Sigma”) вводили через полиэтиленовый катетер в бедренную вену животных. Вещества применяли в эквивалентных дозах по влиянию на мозговое кровообращение [1, 2, 8].

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Stаstistica 8.0 (StatSoft, США). Нормальность распределения определяли с помощью критерия Шапиро — Уилка. В основном нормальное распределение отсутствовало, поэтому для дальнейшей обработки данных использовали непараметрический метод Вилкоксона для связанных выборок, для несвязанных выборок — критерий Манна—Уитни. Данные представлены в виде медианы. Уровень доверительности р < 0,05 рассматривали как статистически значимый.

Результаты и их обсуждение

При моделировании геморрагического поражения мозга наблюдается значительное снижение уровня мозгового кровотока в коре большого мозга крыс в ипсилатеральном и контралатеральном полушариях. Уровень локального мозгового кровотока начинает снижаться сразу же после геморрагического поражения и к 90 мин наблюдения составляет 40 % от исходного уровня [6].

Мексидол (200 мг/кг) при моделировании геморрагического инсульта вызывает постепенное увеличение локального кровотока в коре мозга крыс, которое к 60 мин после введения препарата составляет в среднем 20 % от исходного уровня (n = 10, рис. 1 и 2). Артериальное давление при этом снижается на 10 % к 10 мин, затем восстанавливается до исходного уровня. Препарат в этой же дозе у животных с глобальной преходящей ишемией мозга увеличивает кровоток в коре мозга в среднем на 43 % (n = 11, р <0,05, рис. 2). Следовательно, мексидол улучшает кровоснабжение мозга крыс в условиях геморрагического повреждения мозга в меньшей степени, чем у животных, подвергнутых глобальной преходящей ишемии.


Рис. 1
. Влияние мексидола (1), гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (2) и геморрагического поражения (Контроль) на изменения локального кровотока (в %) в коре большого мозга крыс через 30 мин после моделирования геморрагического инсульта.
* р < 0,05, различия между мексидолом и гемисукцинатом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с контролем.


Рис. 2
. Влияние мексидола (1) и гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в дозах 50 мг/кг (2) и 100 мг/кг (3) на изменения локального кровотока (в %) в коре большого мозга крыс на модели геморрагического инсульта (I) и после глобальной преходящей ишемии (II).
* р < 0,05, различия между ишемическим и геморрагическим поражениями мозга.

При исследовании цереброваскулярной активности гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина у животных в условиях модели геморрагического инсульта оказалось, что соединение в дозе 50 мг/кг вызывает первоначальное (10-20 мин) снижение мозгового кровотока на 9 %, которое затем восстанавливается и возрастает, составляя к 50-60 мин наблюдения 17 % от контрольного уровня (n = 10, рис. 1 и 2). Уровень артериального давления к 10 мин снижается на 9 %, а затем восстанавливается до исходной величины. В дозе 100 мг/кг гемисукцинат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина не увеличивает мозговой кровоток на фоне более выраженного гипотензивного эффекта.

Иная картина наблюдается при изучении гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в условиях глобальной преходящей ишемии мозга. Соединение (50 мг/кг) не вызывает изменений локального кровотока в коре большого мозга, но при этом понижает уровень артериального давления (n = 11). При увеличении дозы гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина до 100 мг/кг у крыс в условиях глобальной преходящей ишемии наблюдается увеличение локального мозгового кровотока в среднем на 21,4 % (n = 10, рис. 2). Уровень артериального давления понижается на 8-11 % от исходного значения. Следовательно, в условиях ишемического поражения мозга гемисукцинат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина проявляет цереброваскулярную активность в большей дозе, чем у животных с геморрагическим поражением мозга.

Результаты сравнительного изучения влияния гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина на кровоснабжение мозга при различных патологических состояниях свидетельствуют о более высокой чувствительности сосудов мозга к веществу при моделировании геморрагического инсульта по сравнению с ишемическим поражением, так как цереброваскулярный эффект гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в условиях геморрагии проявляется в меньшей дозе. На рис. 2 представлены результаты изменений мозгового кровотока при сравнительном изучении влияния мексидола и гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в условиях геморрагического и ишемического поражений мозга.

В результате проведенного исследования установлено, что гемисукцинат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина усиливает локальный кровоток в коре большого мозга при геморрагическом и ишемическом поражениях мозга, а также улучшает регионарный мозговой кровоток у крыс, подвергнутых глобальной преходящей ишемии мозга [1]. Представляло интерес изучить механизм сосудорасширяющего эффекта гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в условиях ишемического поражения. Тем более, что ранее при анализе механизма цереброваскулярного эффекта мексидола установлено, что блокатор ГАМКА-рецепторов бикукуллин устраняет или значительно ослабляет его цереброваскулярный противоишемический эффект, т.е. препарат оказывает влияние на ГАМК-ергический механизм регуляции сосудов мозга [2]. Опыты с предварительным введением бикукуллина показали, что цереброваскулярный эффект гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (100 мг/кг, n = 10) в этих условиях не проявляется. Следовательно, в механизме цереброваскулярного сосудорасширяющего эффекта гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина также принимают участие ГАМКА-рецепторы сосудов мозга.

Таким образом, сравнительное изучение цереброваскулярных эффектов мексидола и гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина показало, что, если мексидол в большей степени улучшает локальный мозговой кровоток при моделировании ишемии, по сравнению с геморрагическим поражением мозга, то иная картина наблюдается при изучении гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина. Соединение усиливает кровоснабжение мозга в условиях геморрагического поражения мозга в большей степени по сравнению с ишемическим поражением, так как этот эффект проявляется в меньшей дозе.

Выводы

  1. Мексидол увеличивает кровоток в сосудах коры большого мозга крыс в условиях модели геморрагического инсульта в меньшей степени, чем у животных, подвергнутых глобальной преходящей ишемии.
  2. Гемисукцинат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина усиливает кровоснабжение мозга крыс на модели геморрагического инсульта в дозе 50 мг/кг, а при ишемическом поражении мозга в дозе 100 мг/кг.
  3. В механизме цереброваскулярного противоишемического эффекта гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина участвуют ГАМКА-рецепторы сосудов мозга.

Литература

  1. Т. С. Ганьшина, А. А. Горбунов, А. В. Гнездилова и др., Эксперим. и клин. фармакол., 74(8), 17 - 22 (2011).
  2. А. В. Гнездилова, Т. С. Ганьшина, Р. С. Мирзоян, Эксперим. и клин. фармакол., 73(10), 11 - 13 (2010).
  3. С. А. Литвинова, Т. А. Воронина, И. С. Кутепова и др., Эксперим. и клин. фармакол., 81(3), 3-6 (2018).
  4. А. Н. Макаренко, Н. С. Косицын, Н. В. Пасикова, М. М. Свинов, Ж. высшей нервной деятельн., 52(6), 765 - 768 (2002).
  5. Р. С. Мирзоян, Т. С. Ганьшина, А. А. Горбунов, и др., Эксперим. и клин. фармакол., 80(9), 35 - 39 (2017).
  6. Р. С. Мирзоян, Т. С. Ганьшина, Г. А. Ким и др., Эксперим. и клин. фармакол., 81(5), 3-6 (2018).
  7. Р. С. Мирзоян, М. Б. Плотников, Т. С. Ганьшина и др., Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств для лечения нарушений мозгового кровообращения и мигрени, Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств, Часть первая, Гриф и К, Москва (2012), сс. 480 - 487.
  8. М. М. Танашян, О. В. Лагода, К. В. Антонова, Ж. неврол. и психиатр., 11, 21 - 26 (2012).
  9. А. И. Турилова, Т. С. Ганьшина, Н. И. Авдюнина и др., Эксперим. и клин. фармакол., 79(7), 8- 11 (2016).

Influence of mexidol and hemisuccinate 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine on cerebral hemodynamics at hemorrhagic and ischemic damage of brain

I. N. Kurdyumov1, T. S. Gan'shina1, D. V. Maslennikov1, E. V. Kurza1, A. A. Gorbunov1.2, A. I. Turilova1, and R. S. Mirzoyan1
1 V. V. Zakusov State Institute of Pharmacology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, ul. Baltiiskaya 8, Moscow. 125315 Russia
2 I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), ul. Trubetskaya 8, Moscow, 119881 Russia

Comparative study of the effect of mexidol and hemisuccinate 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine on the cerebral circulation of rats under conditions of hemorrhagic and ischemic brain lesions revealed significant differences in their cerebrovascular effects. Mexidol at a dose of 200 mg/kg i.v. better improves the local cerebral blood flow in modeling ischemia as compared to hemorrhagic brain damage. Hemisuccinate 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine at a dose of 50 mg/kg better enhances the local blood supply to the cerebral cortex under conditions of hemorrhagic brain damage as compared to ischemic damage, since its cerebrovascular effect during cerebral ischemia occurs in a dose of 100 mg/kg. The mechanism of cerebrovascular anti-ischemic effect of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine hemisuccinate is mediated by GABAА receptors of the brain vessels, since bicuculline eliminates this effect.
Keywords: mexidol; hemisuccinate 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine; bicuculline; cerebral circulation; hemorrhagic stroke model; global transient ischemia.
1 июля 2019 г.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, или зарегистрируйтесь
Связанные темы:
Клиническая фармакология - статьи

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика