Фармакоэкономические аспекты лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки

Статьи Опубликовано в журнале:
«Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии»; №3; 2008; стр. 21-25.

В.А. Шкитин, Н.А. Панисяк, А.В. Алимов
(Смоленская государственная медицинская академия)

Цель работы: изучение фармакоэкономических аспектов эрадикационных схем терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК).

Материал и методы. В исследование включено 120 больных ЯБДПК в период обострения. Всем больным проводилось фиброгастродуоденоскопия и определение H. pylori. В зависимости от проводимой терапии все пациенты были разделены на 5 групп. Фармакоэкономический анализ проводился с определением показателя СЕА - соотношения затраты/эффективность.

Результаты исследования. В практическом здравоохранении стандартная схема первой линии - омепразол + амоксициллин + кларитромицин (ОАК) применялась лишь в 19,2% случаев. Комбинация ОАК позволяла добиться наибольшей частоты эрадикации и наименьшей длительности рубцевания. При использовании в качестве критерия эффективности частоты эрадикации расходы при разных схемах были одинаковыми. Однако средняя длительность лечения 1 больного схемой ОАК была минимальной. При учете сроков рубцевания наименее затратной схемой оказалась терапия ОАК.

Выводы. Наибольший эффект эрадикации H. pylori и рубцевания ЯБДПК в Смоленском регионе позволяет достичь схема, содержащая омепразол, амоксициллин и кларитромицин. Схема ОАК является наиболее экономически выгодной и приводит к значительному сокращению расходования материальных ресурсов. Редкое использование схемы ОАК приводит к увеличению длительности лечения больных ЯБДПК и к нерациональной трате бюджетных средств.

Ключевые слова: язвенная болезнь, фармакоэкономика, эрадикационная терапия, Helicobacter pylori.

Язвенная болезнь (ЯБ) относится к числу наиболее часто встречающейся патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [2]. Так, в России страдает этим заболеванием от 1,5 до 5% взрослого населения [1], а в развивающихся странах - более 10% [4, 17]. В странах Западной Европы около четверти населения нуждается в длительном лечении, из них 3% - по поводу ЯБ [25]. Чаще всего болезнь встречается в трудоспособном возрасте [6], что обусловливает значительные экономические потери [3].

Общепризнано, что основным этиологическим фактором язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) является Helicobacter pylori. В связи с этим главную роль в лечении ЯБДПК играет антибактериальная терапия [15, 16, 22, 23].

Основу эрадикации инфекции Н. pylori составляет использование ингибиторов протонной помпы (ИПП) в сочетании с различными антибактериальными препаратами. Применение новых, более эффективных комбинаций антибиотиков давало надежду добиться близкой к 100% частоты эрадикации. Однако постепенно стала вырабатываться резистентность к используемым антибиотикам, что определило снижение эффективности эрадикационной терапии [13, 21].

Согласно данным Л.В. Кудрявцевой и соавт., резистентность штаммов Н. pylori у взрослого городского населения России увеличилась с 1996 по 1998 г. к метронидазолу с 36,1 до 56,9%, к кларитромицину — с 0 до 14,4%. Возросла и частота штаммов с полирезистентностью (6%) [5].

В разных географических зонах антибактериальная резистентность Н. pylori значительно варьирует, что обусловливает необходимость разработки оптимальной стратегии в каждом отдельном регионе [10, 13]. По данным литературы, в разных странах устойчивость к метронидазолу варьирует от 20 до 76%, а к кларитромицину - от 0 до 12,8% [10]. В РФ резистентность Н. pylori к метронидазолу колеблется от 40 до 79,4%, к кларитромицину - от 0 до 13,8% [5].

В странах ЕС уже в 1996 г. были приняты единые рекомендации по диагностике и лечению инфекции H. pylori (Маастрихтские консенсусы) [11]. В связи с накоплением новой информации они пересматривались в 2000 и 2005 гг. (Маастрихтский консенсус 2 и 3) [19, 20]. В рекомендациях излагаются оптимальные подходы к ведению пациентов с заболеваниями, ассоциированными с H. pylori.

В качестве схемы первой линии предлагается комбинация ИПП, амоксициллина и кларитромицина. Однако высокая стоимость этой схемы ограничивает ее широкое использование в нашей стране. Это приводит к частому применению для эрадикации H. pylori более дешевых, хотя и менее эффективных антибиотиков [8]. В результате повышается частота рецидивирования ЯБДПК, приводящая к необходимости повторного лечения и к увеличению длительности нетрудоспособности.

Таким образом, успешная эрадикация при ЯБДПК приводит к снижению материальных потерь, то есть экономически целесообразна [10, 12]. Все это требует оценки эффективности терапии в конкретном регионе с учетом прямых и непрямых экономических затрат.

Поэтому целью данного исследования являлось изучение фармакоэкономических аспектов эрадикационных схем терапии при ЯБДПК.

Материал и методы исследования

Исследовали 120 больных ЯБДПК в период обострения: 76 мужчин и 44 женщины в возрасте от 18 до 55 лет. Диагноз ЯБДПК устанавливался при общеклиническом обследовании и фиброгастродуоденоскопии (ФГДС).

ФГДС проводилась до лечения, а также спустя 2 и 4 нед после окончания терапии. Для определения H. pylori использовали дыхательный тест (ХЕЛИК^® -ТЕСТ «АМА», Санкт-Петербург, ООО «АМА», Россия), морфологическое исследование, полимеразную цепную реакцию («Хеликопол II», Москва, НПФ «Литех», Россия) в биоптатах слизистой оболочки желудка (2 биоптата из антрального отдела и 2 из тела желудка) до и через 4 нед после лечения.

Наличие H. pylori считали доказанным при положительных результатах 2 тестов. До проведения тестов больные не принимали антибактериальных и кислотоснижающих препаратов. Пациентов, у которых не обнаруживался H. pylori (n=10) и отказавшихся от приема антибиотиков (n=4), в дальнейшем исключили из исследования. Лечение всем больным назначали участковые врачи. Эрадикационная терапия проводилась 7 дней.

В зависимости от лечения всех пациентов (n=116) разделили на 5 групп:
1) фамотидин - по 20 мг 2 раза в день + амоксициллин 2000 мг/сут + метронидазол 1000 мг/сут (17 больных - 14,2%) - ФАМ;
2) омепразол по 20 мг 2 раза в день + амоксициллин 2000 мг/сут + метронидазол 1000 мг/сут (19 пациентов - 15,8%) - ОАМ;
3) омепразол по 20 мг 2 раза в день + кларитромицин 250 мг 2 раза в день + метронидазол 1000 мг/сут (29 пациентов - 24,2%) -ОКМ;
4) омепразол по 20 мг 2 раза в день + амоксициллин 2000 мг/сут + кларитромицин 250 мг 2 раза в день (23 пациента - 19,2%) - ОАК;
5) де-нол 120 мг 4 раза в день + амоксициллин 2000 мг/сут + метронидазол 1000 мг/сут (18 пациентов - 15,0%) - ДАМ.

Всем больным после окончания эрадикационной терапии в течение 1 нед назначали 20 мг омепразола 1 раз в день.

Фамотидин, метронидазол, амоксициллин и кларитромицин использовали от различных производителей. Поэтому в фармакоэкономическом анализе учитывалась средняя аптечная цена. Только омепразол и висмута трикалия дицитрат при лечении большинства больных были одних производителей: омез (Dr. Reddy's Laboratories, Индия), де-нол (Yamanouchi, Нидерланды).

В качестве критериев эффективности лечения использовали показатели частоты эрадикации и рубцевания язвенного дефекта через 2 нед после терапии. При отсутствии рубцевания через 2 нед пациентам назначали омепразол в двойной дозе (40 мг 2 раза в день) в течение 14 дней с последующим эндоскопическим контролем.

Фармакоэкономический анализ проводили с определением показателя соотношения затраты/эффективность [7]. При этом учитывались прямые и непрямые затраты:

CEA = DC+ IC/Ef, где CEA - соотношение затраты/ эффективность (показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности), DC - прямые затраты, IC - непрямые затраты, Ef- эффективность лечения (частота эрадикации H. pylori и частота рубцевания через 2 нед).

При фармакоэкономических расчетах прямые и непрямые затраты определялись исходя из данных за 2006 г.

При статистической обработке результатов использовали многофункциональный статистический критерий - угловое преобразование Фишера.

Результаты исследования и их обсуждение

При первичном обследовании H. pylori был обнаружен у 110 (91,7%) больных, что соответствует литературным данным [24]. Несмотря на известные международные рекомендации - «Консенсусы Маастрихт 2 и 3» [19, 20] - и многочисленные сообщения в отечественной медицинской литературе, в практическом здравоохранении продолжают применяться схемы эрадикационной терапии, включающие H₂-гистаминоблокаторы и сочетание антибиотиков, не рекомендованные для использования.

Стандартная схема первой линии - омепразол + амоксициллин + кларитромицин - применялась лишь в 19,2% случаев. В рекомендациях Маастрихтского консенсуса 3 отмечается, что предпочтительнее применять 14-дневную схему терапии [20]. Во всех проанализированных случаях использовали 7-дневную схему, что можно считать оправданным, поскольку многими исследователями показано, что эффективность этих схем одинакова [10, 14, 18]. Результаты лечения представлены в табл. 1 и 2.

Таблица 1.

Частота рубцевания язвенного дефекта через 2 и 4 нед после окончания лечения

Группа (схема)	Рубцевание через 2 нед		Рубцевание к 4-й нед
	Абс. число	%	Абс. число	%
ОАК, n= 23	23	100,0	23	100,0
ОАМ, n = 19	17	89,5	18	94,7
ОКМ, n = 29	26	89,7	28	96,6
ФАМ, n = 17	12	70,6	15	88,2
ДАМ, n = 18	13	72,2	17	94,4

Таблица 2.

Частота эрадикации H. pylori у больных ЯБДПК

Группа (схема)	Абс. число	%
ОАК, n = 23	22	95,7
ОАМ, n = 19	14	73,7
ОКМ, n= 29	17	58,6
ФАМ, n = 17	9	52,9
ДАМ, n = 18	7	38,9

Из данных табл. 1 и 2 видно, что рубцевание через 2 нед наступило у всех больных, пролеченных по схеме ОАК.

При применении других схем рубцевание через 2 нед наступало достоверно реже (при сравнении: с ОАМ, р=0,017; с ОКМ, р=0,008; с ФАМ, р<0,001; с ДАМ, р<0,001).

Обращала внимание наименьшая частота рубцевания при отказе от применения ИПП. При использовании ИПП рубцевание через 2 нед наступало достоверно чаще (у 92,9% больных, n=85), чем у остальных пациентов (у 71,4%, n=35, р<0,001).

Схема ОАК позволяла добиться наибольшей частоты эрадикации (табл. 2). При сравнении: с ОАМ, р=0,017; с другими схемами - р<0,001).

Остальные схемы антигеликобактерной терапии по эффективности достоверно между собой не различались. Только схема ОАМ оказалась более эффективной, чем схема ДАМ (р=0,014).

Таким образом, при применении схемы ОАК достигается наибольшая эффективность в лечении ЯБДПК как по частоте эрадикации H. pylori, так и по длительности рубцевания язвенного дефекта. Однако эта схема является самой дорогостоящей из рассматриваемых (табл. 3). Поэтому необходимо определить возможность ее широкого применения с учетом материальных затрат. С этой целью проведен фармакоэкономический анализ.

Таблица 3.

Прямые затраты при лечении ЯБДП

Затраты на проведение	Стоимость, руб.
ФАМ	201
ОАМ	258
ОКМ	358
ДАМ	423
ОАК	497
ФГДС	500
Теста:
серологического	180
дыхательного	304
уреазного	80

При подсчете прямых затрат на лечение ЯБДПК учитывались стоимость схем эрадикационной терапии, затраты на ФГДС и определение H. pylori (табл. 3).

Согласно рекомендациям «Консенсус Маастрихт 3» определение H. pylori должно осуществляться до лечения 2 методами из рекомендованных: уреазный и серологический тесты, определение антигена H. pylori в кале.

Для контроля эффективности эрадикации рекомендуется использовать дыхательный тест или определение антигена H. pylori в кале [9]. Поэтому при фармакоэкономическом анализе учитывалась стоимость рекомендованных методов диагностики H. руlori.

Для подсчета затрат на лечение одного больного к стоимости схемы терапии прибавлялись цена 2 ФГДС (1000 руб.), стоимость серологического, уреазного и дыхательного тестов (564 руб.).

Таким образом, стоимость обследования (1564 руб.) оказалась выше, чем затраты на лекарственные препараты. При подсчете непрямых затрат во всех группах учитывали выплаты по временной нетрудоспособности в течение 2 нед и стоимость 3 посещений врача общей практики (3980 руб.).

Исходя из приведенных данных самыми дешевыми схемами оказались ФАМ и ОАМ. Однако фармакоэкономический анализ (в качестве эффективности использовалась частота эрадикации) показал, что наименее затратной схемой является ОАК: без учета стоимости последующего лечения (табл. 4).

Таблица 4.

Стоимость эрадикации одного больного при разных схемах терапии, руб.

Группа (схема)	Частота эрадикации, %	Прямые затраты на 1 больного	Прямые и непрямые затраты на 1 больного	СЕА
ФАМ	52,9	1765	5745	10852
ОАМ	73,7	1822	5802	7874
ОКМ	58,6	1922	5902	10068
ДАМ	38,9	1987	5967	15344
ОАК	95,7	2061	6041	6316

Больным, у которых эрадикация не наступала, в соответствии с Маастрихтским соглашением 3 показано назначение 4-компонентной схемы антигеликобактерной терапии (омепразол по 20 мг 2 раза в день + де-нол по 120 мг 4 раза в день + метронидазол по 1500 мг/сут + тетрациклин по 2000 мг/сут с последующим назначением омепразола по 20 мг/сут в течение недели - стоимость схемы около 400 руб.) и повторный контроль эрадикации. Материальные затраты соответственно увеличивались (табл. 5).

Таблица 5.

Стоимость эрадикации H. pylori одного больного с учетом антигеликобактерной терапии второй линии

Группа (схема)	Прямые и непрямые затраты на 1 больного c учетом повторной эрадикационной терапии, руб.
ФАМ	6143
ОАМ	6025
ОКМ	6252
ДАМ	6484
ОАК	6078

В нашем исследовании вторая линия терапии не назначалась. Поэтому анализ СЕА на этом этапе не проводился. Полученные данные показали, что расходы при разных схемах были примерно одинаковыми. Однако средняя длительность лечения 1 больного была минимальной при схеме ОАК (табл. 6).

Таблица 6.

Средняя длительность лечения одного больного с учетом первой и второй линий терапии, дней

Группа (схема)	Общая длительность терапии		Итого	Средняя длительность лечения 1 больного
	первой линии	второй линии
ФАМ	238	112	350	21
ОАМ	266	70	336	18
ОКМ	406	168	574	20
ДАМ	252	154	406	23
ОАК	322	14	336	15

При анализе СЕА возможно использование в качестве критерия эффективности длительность рубцевания. Отсутствие рубцевания является показанием к назначению омепразола в дозе 40 мг 2 раза в день в течение 2 нед [20], а затем проведения ФГДС; прямые затраты увеличивались на 764 руб., а непрямые - на сумму оплаты дополнительных дней нетрудоспособности и посещение врача общей практики (табл. 7).

Таблица 7.

Стоимость лечения одного больного с учетом длительности рубцевания язвенного дефекта, руб.

Группа (схема)	Прямые и непрямые затраты на 1 больного после повторного курса лечения омепразолом	СЕА
ФАМ	7057	7998
ОАМ	6272	6620
ОКМ	6363	6591
ДАМ	7207	7630
ОАК	6041	6041

Фармакоэкономический анализ показал, что при учете сроков рубцевания наименее затратной схемой терапии является ОАК.

Выводы

Наибольшие эффекты эрадикации H. pylori и рубцевания язвы двенадцатиперстной кишки в Смоленском регионе достигаются при использовании схемы, содержащей омепразол, амоксициллин и кларитромицин.

Схема ОАК является наиболее экономически выгодной. Благодаря ее применению значительно экономятся материальные ресурсы.

Редкое использование схемы ОАК (19,2%) приводит к увеличению длительности лечения больных ЯБДПК и нерациональному расходованию средств.

Список литературы
1. Ивашкин В.Т., Исаков В.А., Лапина Т.Л. Какие рекомендации по лечению заболеваний, ассоциированных с H. pylori, нужны в России? Анализ основных положений Маастрихтского соглашения - 2. - М., 2000. - 28 с.
2. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т.Л. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. - М.: Триада-Х, 1999.
3. Карпов О.И. Фармакоэкономическая составляющая эрадикации H. pylori // Качественная клин. практ. - 2003. - № 1. -С. 52-55.
4. Каспаров Э.В. Клинико-морфологические особенности гастродуоденальных заболеваний у населения Азиатского Севера: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Томск, 1999. - 43 с.
5. Кудрявцева Л.В., Несвижский Ю.В. Устойчивость Helicobacter pylori к метронидазолу, амоксициллину, кларитромицину: опыт изучения российских штаммов // Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori: Материалы 1-го международного симпозиума Российской группы по изучению Helicobacter pylori. - М., 1998. - С. 11-14.
6. Мягкова Л.П., Лапина Т.Л., Склянская О.А. Эффективность лечения язвенной болезни, сочетающейся с пилорическим хеликобактером, с учетом отдаленных результатов // Судьба больных после стационарного лечения и оперативных вмешательств.: Тр. науч.-практ. конф. - Смоленск, 1996. -С. 139-141.
7. Петров В.И. Прикладная фармакоэкономика. - М.: ГЭОТАР, 2005. -С. 156-162.
8. Страчунский Л.С., Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. и др. Ведение больных язвенной болнезнью в амбулаторно-поликлинических условиях: результаты многоцентрового российского фармакоэпидемиологического исследования // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2005. - Т. 15, № 6.- С. 16-21.
9. Шептулин А.А., Киприанис В.А. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori: основные положения согласительного совещания «Маастрихт-3» (По материалам Всемирного конгресса гастроэнтнрологов в Монреале и Европейской недели гастроэнтерологов в Копенгагене) // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол.- 2006. - Т. 16, № 2. - С. 88-92.
10. Bytzer P., O'Morain C. Treatment of Helicobacter pylori // Helicobacter. -2005.- Vol. 10, supp 1. - P. 40-46.
11. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori. The Maastricht Consensus report // Gut. - 1997. - Vol. 41. - P. 8-13.
12. Duggan A.E. , Tolley K., Hawkey C.J. et al. Varying efficacy of Helicobacter pylori eradication regimens: cost effectiveness study using a decision analysis model // BMJ. -1998. - Vol. 316. - P. 1648-1654.
13. Egan B.J., Katicic M., O'Connor H.J. et al. Treatment of Helicobacter pylori // Helicobacter. - 2007. - Vol. 12, supp 1. -P. 31-37.
14. Fuccio L., Minardi M.E., Zagari R.M. Meta-analysis: Duration of First-Line Proton-Pump Inhibitor-Based Triple Therapy for Helicobacter pylori Eradication //Ann. Intern Med. - 2007. - Vol. 147, N 8. - P. 553-562.
15. Graham D.Y, Lew G.M., Klein P.D. et al. Effect of treatment of Helicobacter pylori infection on the long-term recurrence of gastric or duodenal ulcer. A randomized, controlled study // Ann. Intern. Med. - 1992. -Vol. 116. - P. 705-708.
16. Hentschel E, Brandstatter G., Dragosics B. et al. Effect of ranitidine and amoxicillin plus metronidazole on the eradication of Helicobacter pylori and the recurrence of duodenal ulcer // N. Engl. J. Med. - 1993. -Vol. 328. - P. 308-312.
17. Karelanis P.H., Tippett G.H.K., Nor-buP. et al. Dyspepsia, Helicobacter pylori, and peptic ulcer in a randomly selected population of India // Gut. - 1992. - Vol. 33, N 11. - P. 1462-1467.
18. Kim_B.G, Lee D. H, Ye B.D. et al. Comparison of 7-day and 14-day Proton Pump Inhibitor-Containing Triple Therapy for Helicobacter pylori Eradication: Neither Treatment Duration Provides Acceptable Eradication Rate in Korea // Helicobacter. -2007. - Vol. 12, iss. 1. - P. 31-35.
19. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection - The Maastricht 2-2000 Consensus report // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol.16, № 2. - P. 167-180.
20. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al. The European Helicobacter Study Group (EHSG) Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus // Gut. - 2007. - Vol. 56. - P. 772-781.
21. Megraud F. Rationale for the choice of antibiotics for the eradication Helicobacter pylori // Eur. J. Gastroenterol. - 1995. -Suppl. 1. - P. 49-54.
22. Penston J.G. Review article: clinical aspects of Helicobacter pylori eradication treatment in peptic ulcer disease // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1996. - Vol.10, N 9. -P. 469-487.
23. Tytgat G.N.J. Duodenal ulcer disease // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1996. -Vol. 8, N 8. - P. 829-834.
24. Walsh J.H. et al. The Treatment of Helicobacter pylori infection in Management of Peptic Ulcer Disease // N. Engl. J. Med. -1995. - Vol. 12. - P. 984-990.
25. Watson R. A quarter of EU citizens are being treated for chronic disease // BMJ. -2007. - Vol. 335. - P. 584.

Комментарии