Современные подходы к лечению остеоартрита: роль инъекционных медленно-действующих симптом-модифицирующих препаратов

Опубликовано в журнале «Фарматека», 2017, №19 (352)

Н.В. Чичасова
Кафедра ревматологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва

В статье обсуждаются причины боли при остеоартрите (ОА), роль воспаления в патогенезе заболевания и ограничения применения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Освещаются современные международные рекомендации 2014 и 2016 гг., в соответствии с которыми лечение ОА рекомендовано начинать с медленно действующих симптом-модифицирующих препаратов (SYSADOA – Symptomatic Slow-Acting Drugs in Osteoarthritis ). Приведены данные об анальгетическом и противовоспалительном действиях хондроитин сульфата (ХС), его безопасности. Показано, что достичь более быстрого эффекта возможно при применении инъекционной формы ХС. Приведены данные о механизме действия, безопасности и эффективности препаратов гиалуроновой кислоты

Ключевые слова: остеоартрит, хондроитин сульфат, синовиальная жидкость гиалуронан

Остеоартрит (ОА) – наиболее частое заболевание суставов, ассоциирующееся с высокой распространенностью, повышенной смертностью, утратой функции и увеличением затрат на лечение пациентов среднего и пожилого возраста [1, 2]. Развитие ОА определяется многими причинами, которые, в конечном счете, определяют фенотип ОА с вовлечением и повреждением всех тканей пораженной суставной области [3]. Основным клиническим симптомом, определяющим ухудшение качества жизни больных ОА [4], является хроническая боль. Задача проведения максимально эффективной и безопасной обезболивающей терапии при ОА является весьма актуальной еще и в связи с негативным влиянием боли на различные функциональные системы организма, что особенно нежелательно именно у этой категории больных в связи с высокой полиморбидностью [5, 6].

Причины болей при ОА многообразны. Наиболее часто при ОА имеет место воспалительный характер боли, обусловленный облигатным развитием синовита [7]. Поэтому нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) используют для обезболивания при ОА очень часто. Неселективные в отношении циклооксигеназы (ЦОГ) НПВС должны использоваться при ОА с большой осторожностью ввиду их отрицательного влияния на слизистую оболочку верхних отделов желудочно-кишечного тракта, интерстиций почек, на печень, особенно в пожилом возрасте [8]. Неселективные НПВС усугубляют тяжесть ОА при длительном применении, поэтому при ОА они должны применяться в низких дозах и короткими курсами. Показано, что в наибольшей степени отрицательно на хрящ при ОА влияют производные индол/инденуксусной кислоты (индометацин, метиндол), хотя и производные пропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен и др.) также на ~30% ускоряют рентгенологическое прогрессирование ОА [6]. Все неселективные НПВС снижают синтез гликозаминогликанов, необходимых для регенерации хряща. Известно, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб, этерикоксиб) лучше переносятся пожилыми пациентами с ОА вследствие реального уменьшения частоты побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, почек, печени [8], но у больных, имеющих риск сердечно-сосудистых заболеваний, их прием, не может считаться абсолютно безопасными [9, 10]. Кроме того, клинически симптоматический ОА, по данным обследования более 4000 больных, средний возраст которых составил 61,1±9,1 года, приводил к быстрому развитию деформаций коленных суставов: относительный риск развития деформаций в этой группе больных составил 8,9 (95% доверительный интервал – ДИ 3,1–25,5) по сравнению с пациентами с гонартрозом, но не имеющими боли, и с пациентами, имеющими только рентгенологические признаки ОА [11].

Таким образом, купирование (или уменьшение интенсивности) боли при ОА становится центральной задачей в терапии этого заболевания, т.к. не только приводит к улучшению качества жизни больного, уменьшению прогрессирования, но и влияет на продолжительность их жизни. Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и ОА (ESCEO – European Society for Clinicaland Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis), проведя анализ предложений различных экспертных групп для создания консенсуса по ведению больных ОА [12], предложило в 2014 г. и уточнило в 2016 г.[13] алгоритм ведения больных ОА, в котором четко прослеживается осторожный подход к применению НПВС, подтверждается эффективность медленно действующих симптом-модифицирующих препаратов – SYSADOA (хондроитин сульфата, глюкозамина и внутрисуставного введения гиалуронатов). Эксперты ESCEO в данном алгоритме обозначили, что назначение медленнодействующих препаратов SYSDOA («хондропротекторов») должно осуществляться уже на первых этапах лечения ОА, а назначение НПВС оставлено для больных с недостаточным симптом-модифицирующим действием SYSADOA.

По современным представлениям, фармакологическое действие SYSADOA связано с подавлением активации цитокинового каскада, сопровождающего развитие хронического воспаления и деструкцию хрящевой ткани, что подчеркивает их патогенетически обусловленное действие при ОА [14]. К настоящему времени, среди симптоматических медленнодействующих препаратов в лечении ОА наибольшая доказательная база имеется для хондроитин сульфата (ХС) [15]. Наличие у ХС анальгетического и противовоспалительного свойств было установлено в целой серии рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [16–20] и подтверждено результатами целого ряда мета-анализов [21–23]. Согласно результатам многочисленных исследований, хондроитин оказывает умеренное или значительное воздействие на болевой синдром и функциональную подвижность суставов при ОА по сравнению с плацебо, является безопасными и характеризуется минимумом побочных эффектов. EULAR (The European League Against Rheumatism) рассматривает ХС в качестве одного из самых безопасных лекарственных средств для лечения ОА. Показано, что препарат имеет значение токсичности, равное 6 по 100-балльной шкале [24]. А M. Hochberg и соавт. подчеркнули, что ХС имеет лучший профиль безопасности по сравнению с другими лекарственными средствами для лечения ОА [25].

Качественные многолетние РКИ продемонстрировали помимо симптоматического действия ХС и глюкозамина сульфата их возможность замедлять прогрессирование сужения суставной щели при ОА [17, 26]. Большинство известных к настоящему времени препаратов ХС выпускается в виде форм для перорального применения, эффект которых начинает проявляться через 12–14 недель от начала лечения, что позволяет уменьшить потребность в использовании НПВС и увеличить безопасность лечения ОА. В последнее время появились новые формы ХС в виде инъекций для внутримышечного введения. Исследование фармакокинетических особенностей инъекционных форм ХС показало, что при внутримышечном введении значительные концентрации препарата в системном кровотоке выявляются уже через 30 минут, а максимальная концентрация достигается через 1 час. В синовиальной жидкости препарат выявляется уже через 15 минут после внутримышечной инъекции, а максимальная концентрация ХС в хрящевой ткани достигается через 48 часов [27]. Внутримышечный способ введения ХС увеличивает биодоступность и долю нативных молекул в системном кровотоке, благодаря чему может повышаться эффективность проводимой терапии, быстрее развиваться симптоматический эффект.

В клиническом открытом исследовании (включены 35 больных гонартрозом II–III стадий с выраженной болью в суставе, оцененной как 58,0±10,7 мм по ВАШ, средний возраст составил 63,45±6,9 года) все больным назначали внутримышечный препарат ХС, вводимый через день по 0,1 г (первые 3 инъекции), далее с 4-й по 30-ю инъекцию – по 0,2 г. Пациенты продолжали принимать НПВС, при необходимости анальгезии [28]. По мнению пациентов, срок наступления эффекта составил в среднем 18 дней (от 14 до 25), срок уменьшения потребности в НПВС – 20,5 дня (от 16 до 28). Всего к концу курса лечения внутримышечными инъекциями ХС 97% больных отметили снижение потребности в приеме НПВС и 62% отменили прием НПВС. Эти данные подтверждают, что применение инъекционной формы ХС может обеспечить довольно быстрое наступление клинического эффекта.

В соответствии с алгоритмом ведения больных ОА ESCEO [12–13] следующим шагом в лечении стоят внутрисуставное (в/с) введение препаратов гиалуроновой кислоты. Хотя патофизиология ОА до конца не ясна, известно, что изменение свойств синовиальной жидкости (СЖ) играет большую роль (как механическую, так и патогенетическую) в развитии и прогрессировании ОА. Изменения СЖ при ОА (снижение эластичности и вязкости) приводят к снижению ее лубрикативной и протективной функций.

Галуронан (ГН) входит в состав СЖ и в экстрацеллюлярный матрикс в других областях. Он играет важную роль в пластичности и эластичности суставного хряща [29] и в поддержании визкозоэластичности и лубрикационных свойств СЖ [30], выполняет роль фильтра для продуктов деградации хряща, защищает болевые рецепторы на синовиальной мембране . И концентрация ГН, и протяженность его цепей (молекулярный вес – Мв) уменьшаются у больных гонартрозом [29]. Это легло в основу гипотезы, что уменьшение вискозности СЖ может быть причиной боли при ОА, и послужило предпосылкой для разработки инъекций ГН в качестве замещения СЖ. Данный вид терапии, получивший название «вискосуплементация», разрабатывался как лечение боли при ОА [31].

Для получения препаратов гиалуроновой кислоты используют разные методы:

• метод экстракции (чаще из петушиных гребешков);
• метод бактериальной ферментации (гиалуроновая кислота неживотного происхождения);

Помимо установленного симптоматического действия экзогенно вводимых ГН, стали появляться данные, что эти молекулы не только исполняют роль лубриканта, но и защищают сустав от биомеханических воздействий. В настоящее время имеется большое число сообщений о комплексном воздействии ГН на биохимические изменения в суставе [32].

Препараты ГН продемонстрировали в экспериментальных исследованиях влияние на многие процессы в СЖ, суставном хряще и субхондральной кости: влияние на матриксные протеогликаны, коллагены и гиаледерины в синовиоцитах, хондроцитах и других клетках [33–35]. Комплексный эффект, который может рассматриваться как болезнь-модифицирующий, включает репаративные процессы в суставе посредством влияния на рост и метаболизм хондроцитов, регуляцию синтеза эндогенного ГН, протеогликанов и коллагенов, ингибицию экспрессии и функции энзимов, участвующих в деградации хряща, регуляцию апоптоза и ингибицию воспалительного ответа [32].

Было показано, что введение ГН (Мв 800 kDa) ингибирует вызванную интерлейкином-1b стимуляцию продукции матриксных металлопротеиназ-1 (ММР-1), ММР-2 и ММР-13, возможно через взаимодействие ГН с CD44 на хондроцитах [36]. Экспрессия этих молекул в СЖ и хряще коррелирует с воспалительной деструкцией хряща у больных ОА [37]. На модели ОА у кролика было показано, что ГН подавляет апоптоз хондроцитов и деградацию хряща, по данным морфометрического анализа [38].

Противовоспалительное действие экзогенно вводимого ГН включает ингибицию миграции лейкоцитов, фагоцитоза лейкоцитами, пролиферации лимфоцитов, продукции простагландинов, предупреждение оксидативного повреждения свободными радикалами и ингибицию противовоспалительных цитокинов [35]. Эти данные подтверждаются и при лечении больных ОА. M. Dougados и соавт. [39] отметили достоверное уменьшение синовиальной эффузии у больных ОА, получивших 4 инъекции ГН.

В литературе широко дискутируется вопрос, влияет ли Мв ГН на его клинические и биологические эффекты. Одно из первых исследований по влиянию Мв ГН на его биологическую активность [40] показало, что синтез ГН синовиальными клетками увеличивался при добавлении экзогенного ГН, и что максимальный эффект был получен при введении ГН с Мв между 500 и около 4000 kDa. Введение ГН с Мв менее 500 kDa не давало эффекта, а введение ГН с Мв 4700 и более kDa давало меньшую концентрацию ГН.

В рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивали эффективность применения ГН с высоким молекулярным весом (ВМВ) и низким молекулярным весом (НМВ) в отношении функциональных и клинических параметров [41] при гонартрозе у 80 больных. По исходным данным, обе группы были сопоставимы (в каждой по 40 пациентов) (табл. 1): 40 больным проводилось 5 в/с введений 5 мг ГН НМВ с интервалом в 1 неделю и 40 больным проводилось 3 в/с введения ГН ВМВ.

Оценка клинико-функциональных параметров проводилась через 5 недель, 3 месяца и через 1 год. В течение всего исследования больным не назначали анальгетические препараты и физиотерапию. Различий в динамике счета WOMAC (The Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index) и выраженности боли не отмечено ни через 5 недель (р=0,333, р=0,918 соответственно), ни через 3 месяца (р=0,524 и р=0,617), ни через год (р=0,689 и р=0,861) (рис. 1, 2). При сравнении трех нативных ГН (Мв 500–730 kDa, 800 kDa и 3600 kDa) с Синвиском (Гилан G-F 20, Мв 6000kDa) по влиянию на хрящ с макроскопической и гистопатологической оценкой на экспериментальной модели ОА у кролика было показано, что все формы ГН имеют достоверный хондропротективный эффект, но наибольший эффект был зарегистрирован при введении Синвиска и ГН с Мв 3600 kDa [42]. В сравнительных клинических исследованиях были получены различные результаты: отмечена и большая эффективность применения ГН с ВМВ [43, 44] и отсутствие различий в эффективности применения ГН с ВМВ и НМВМ [45–47]

Биологическая активность ГН различного Мв представлена в табл. 2 [48].

Безопасность в/с введения ГН освещена в 7 мета-анализах [49–55]. Побочныеэффекты встречались при использовании ГН незначительно чаще, чем на плацебо (относительный риск – ОР=1,09; 95% доверительный интервал – ДИ 1,01–1,15). Как правило, это были транзиторные локальные реакция (боль и припухлость в месте инъекции) с ОР=1,19 (95% ДИ 1,01–1,41) [49] – 1,34 (95% ДИ 1,13–1,60) [53]. Использование в/с введения ГН также ассоциируется с риском обострения синовита (ОР=1,51; 95% ДИ 0,38–3,54), поэтому синовит должен быть купирован до введения ГН

С успехом применяется в/с введение ГН и для коксартроза [56].

На большой когорте больных ОА (744 734 пациента) показано, что повторные курсы введения ГН увеличивают время до необходимости хирургического лечения ОА (эндопротезирования); чем больше курсов введения ГН, тем на больший срок отодвигается необходимость хирургического лечения [57]

Заключение

На основании экспериментальных и клинических данных вискозосуплементация является эффективным методом лечения ОА различной локализации. Внутрисуставное введение ГН обладает противовоспалительным и анальгетическим действиями. Экспериментальные исследования свидетельствуют, что нивелировка катаболических процессов в суставном хряще (ингибиция провоспалительных медиаторов и металлопротеаз) подтверждает возможность ГН позитивно влиять на течение ОА, замеляя его прогрессирование. Для подтверждения этого необходимы длительные проспективные контролируемые исследования. Лечение ГН достаточно безопасно, побочные эффекты в виде локальных реакций, как правило, редки и слабо выражены. Факт, что лечение ГН может отсрочить необходимость эндопротезирования суставов, свидетельствует об экономической и психологической выгоде данного метода лечения.

ЛИТЕРАТУРА

Информация об авторе:

Н.В. Чичасова – д.м.н., профессор кафедры ревматологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; тел.: 8 (499) 614-35-22; e-mail: kafedrarheum@yandex.ry.

Комментарии