Инструкции:

Состояние крови у больных острым инфарктом миокарда на фоне введения цитофлавина

Комментарии

Состояние крови у больных острым инфарктом миокарда на фоне введения цитофлавина

Опубликовано в журнале:
Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия, 4, 2017
doi.org/10.17116/kardio2017104

Д.И. Переверзев, Н.В. Симонова, В.А. Доровских
ФГБОУ ВО «Амурская государственная медицинская академия» Минздрава РФ, Благовещенск, Россия

Цель исследования — изучение влияния цитофлавина на параметры кислотно-основного состояния крови при остром инфаркте миокарда. Материал и методы. На фоне стандартной терапии 46 больных получали препарат цитофлавин (ООО «НТФФ ПОЛИСАН, Санкт-Петербург, Россия) внутривенно капельно 20 мл раствора, разведенного в 250 мл 5% раствора глюкозы, 2 раза в сутки за 30 мин до и через 12 ч после реканализации коронарной артерии (КА); 60 пациентов (контрольная группа) получали только стандартную терапию. Эффективность препарата оценивали по содержанию метаболитов (глюкоза, лактат) и показателям кислотно-основного состояния крови: парциального давления газов, уровню оксигемоглобина, карбоксигемоглобина, кислородтранспортной функции крови. Результаты. Введение пациентам цитофлавина способствовало увеличению парциального давления кислорода на 18%, уровня оксигемоглобина на 6%, снижению карбоксигемоглобина на 25%, положительной динамике кислородтранспортной функции крови в сравнении с аналогичными показателями у пациентов контрольной группы. Дополнение стандартной терапии цитофлавином достоверно снижало уровень глюкозы у больных острым инфарктом миокарда через 24 ч после реканализации коронарной артерии на 20% относительно контроля, молочной кислоты — на 57%. Заключение. Включение цитофлавина в схему лечения больных острым инфарктом миокарда следует считать патогенетически обоснованным, клинически оправданным и перспективным.
Ключевые слова: цитофлавин, острый инфаркт миокарда, кислотно-основное состояние крови, кислородтранспортная функция крови, глюкоза, лактат, пациенты.

Acid-base blood balance in patients with acute myocardial infarction on the background of the introduction of citoflavin

D.I. Pereverzev, N.V. Simonova, V.A. Dorovskikh
Amur State Medical Academy, Blagoveshchensk, Russia

Aim. To study the effect of cytoflavin on parameters of acid-base blood balance in acute myocardial infarction. Material and methods. 46 patients with standard therapy received the drug cytoflavin (Polysan, St.Petersburg, Russia) intravenously 20 ml of the solution diluted in 250 ml 5% glucose solution, 2 times a day for 30 minutes before and 12 hours after coronary artery recanalization; 60 patients (control group) received only standard therapy. The drug’s effectiveness was evaluated by the content of metabolites (glucose, lactate) and indicators of the acidic state of the blood: the partial pressure of gases, the level of oxyhemoglobin, carboxyhemoglobin, oxygen transport function of blood. Results. The introduction of cytoflavin to patients promoted increase in oxygen partial pressure by 18%, oxyhemoglobin level by 6%, decrease in carboxyhemoglobin by 25%, positive dynamics of oxygen transport function of blood compared to the same indicator in the patients of the control group. Addition to standard therapy with cytoflavin significantly reduced the level of glucose in patients with acute myocardial infarction on 24 hours after coronary artery recanalization for 20% relative to the control, the lactic acid — 57%. Conclusion. The inclusion of cytoflavin in the treatment of patients with acute myocardial infarction should be considered as pathogenetically justified clinically justified and promising.
Keywords: сytoflavin, acute myocardial infarction, acid-base blood balance, oxygen transport function of blood, glucose, lactic acid, patients.

Интерпретация показателей кислотно-основного состояния (КОС) крови является неотъемлемой частью диагностики и ведения больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) для оценки статуса оксигенации с целью адекватной фармакологической коррекции. Успех проводимых лечебных мероприятий зависит от правильной диагностики причинных и следственных изменений КОС [1]. Известно, что тяжесть ОИМ определяется степенью нарушений метаболизма, причем, с одной стороны, глубина метаболических нарушений обусловлена первичным поражением миокарда и связанными с этим расстройствами центральной гемодинамики, гипоксией и реакцией организма на повреждение сердечной мышцы; с другой — вторичные расстройства метаболизма способны усугублять нарушения сократимости сердца и оказывать влияние на исход заболевания [2, 3]. В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что во время ОИМ развивается энергодефицит кардиомиоцитов из-за неполноценного коронарного кровообращения, нарушается метаболизм миокарда, что подчеркивает целесообразность назначения в комплексной терапии больных ОИМ метаболических антигипоксантов, улучшающих энергопродукцию, доставку энергетического субстрата и создающих условия для более экономного использования энергии [4—6]. Метаболический антигипоксант цитофлавин (ООО «НТФФ ПОЛИСАН, Санкт-Петербург, Россия), в состав которого входят янтарная кислота, рибоксин, рибофлавин, никотинамид, с успехом зарекомендовал себя в интенсивной терапии [7]. Патогенетически обоснованный подход к использованию цитофлавина в комплексном лечении пациентов ОИМ и расширение доказательной базы эффективности сукцинатсодержащего препарата, на наш взгляд, открывают перспективы совершенствования терапии инфаркта миокарда.

Цель исследования — изучение влияния цитофлавина на показатели КОС крови у больных ОИМ.

Материал и методы

Проведено проспективное контролируемое открытое рандомизированное исследование в соответствии с «Правилами проведения качественных клинических испытаний (GCP)» (ОСТ №42—511—99 от 29.12.98), с положениями Хельсинкской декларации и руководства по надлежащей клинической практике, разработанной на Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для человека (ICH-GCP —International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Human Use) и с разрешения Этического комитета ФГБОУ ВО Амурская ГМА.

В исследование включены 106 пациентов (64 мужчины и 42 женщины). Критерии включения в исследование: возраст от 40 до 70 лет; время поступления в стационар первые 8 ч с момента манифестации клинических признаков; наличие ЭКГ признаков повреждения миокарда (подъем сегмента ST); необходимость в проведении реваскуляризации миокарда; отсутствие необходимости в оксигенотерапии; добровольное информированное согласие. Критерии исключения из исследования: тромболизис на догоспитальном этапе; временной интервал между манифестацией клинических признаков и реваскуляризацией миокарда более 12 ч; кардиогенный шок; декомпенсированная соматическая патология.

Пациенты были разделены на две группы, сопоставимые по возрасту и полу. Пациенты контрольной (1-я группа, n=60) получали стандартное лечение. В исследуемой 2-й группе (n=46) комплекс стандартной терапии дополнен введением цитофлавина, который вводили 2 раза. Первое введение осуществляли за 30 мин до реканализации КА (коронароангиографии (КАГ) и стентирования), второе введение — через 12 ч после реканализации КА, 20 мл после разведения в 250 мл 5% раствора глюкозы внутривенно капельно со скоростью 180 капель (9 мл) в минуту.

Показатели КОС определяли в артериальной крови пациентов в динамике в три этапа: I этап — до реканализации КА, II этап — сразу после реканализации КА, III этап — через 24 ч после стентирования. Артериальную кровь получали посредством чрескожной пункции радиальной артерии специальным гепаринизированным шприцем. Для анализа использовали по 2 мл гепаринизированной артериальной крови, не содержащей пузырьков воздуха и тромбов; образцы крови отправляли в лабораторию немедленно. Парциальное давление кислорода (рО2), рH артериальной крови, дефицит буферных оснований (ВЕ), степень насыщения крови кислородом (sO2), содержание оксигемоглобина (O2Hb), содержание карбоксигемоглобина (СОHb), содержание кислорода в крови в объемных % (сО2), показатель полунасыщения крови кислородом (р50), содержание метаболитов (глюкоза, лактат) регистрировали на анализаторе газов крови RADIOMETER ABL800 FLEX (Дания).

Статистическую обработку результатов проводили с использованием критерия Стъюдента (t) с помощью программы Statistica v.6.0. Результаты считали достоверными при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Важным показателем выраженности метаболических сдвигов при инфаркте миокарда является состояние кислотно-щелочного равновесия (КЩР). При его оценке в контрольной группе было отмечено развитие метаболического ацидоза на II этапе исследования с последующей тенденцией к нормализации рН через 24 ч после реканализации КА (табл. 1). Анализ газового состава крови в контроле на этапах исследования свидетельствовал о тенденции к снижению парциального давления углекислого газа (рСО2) на 8,3% и парциального давления кислорода (рО2) на 5,7% на II этапе исследования, на 14,3 и 6,3% соответственно — через 24 ч после реканализации КА относительно показателей, полученных на I этапе (до проведения стентирования).

Таблица 1. Динамика показателей кислотно-щелочного состояния артериальной крови у больных острым инфарктом миокарда в зависимости от особенностей лечения (М±m)

Этап исследованияГруппа пациентовПоказатель
рНрСО2, мм рт.ст.рО2, мм рт.ст.
I этап (до реканализации КА)1-я группа — стандартная терапия (n=60)7,36±0,0535,0±1,880,0±2,6
2-я группа — стандартная терапия + цитофлавин (n=46)7,32±0,0134,5±1,578,5±2,1
II этап (сразу после реканализации КА)1-я группа — стандартная терапия (n=60)7,32±0,0832,1±2,075,5±3,2
2-я группа — стандартная терапия + цитофлавин (n=46)7,36±0,0635,8±1,180,2±2,0
III этап (через 24 ч после реканализации КА)1-я группа — стандартная терапия (n=60)7,35±0,0630,0±1,675,0±2,8
2-я группа — стандартная терапия + цитофлавин (n=46)7,38±0,0238,0±1,6*88,6±2,1**

Примечание. Здесьи в табл. 2: * — Достоверность различия показателей по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию (контрольная группа) на III этапе исследования; **— достоверность различия показателей по сравнению с пациентами, получавшими цитофлавин на фоне стандартной терапии, до и сразу после реканализации КА (I и II этапы исследования).

В группе пациентов, получавших на фоне стандартной терапии цитофлавин, также было констатировано развитие метаболического ацидоза на I этапе исследования с последующей нормализацией уровня рН сразу после реканализации КА и к концу первых суток.

Положительная динамика наблюдалась при анализе показателей парциального давления газов в условиях включения цитофлавина в комплекс стандартной терапии: уровень рСО2 вырос на 3,8% на II этапе исследования и на 10,1% — на III этапе, рО2 — на 2,2 и 12,9% (р<0,05) соответственно относительно результатов исследования, полученных на I этапе. Важно отметить достоверное увеличение парциального давления газов на фоне введения цитофлавина относительно контрольной группы пациентов через 24 ч после реканализации КА: рСО2 на 26,7%, рО2 — на 18,1% (р<0,05), что свидетельствует о положительном влиянии цитофлавина на экстракардиальный гомеостаз и восстановление функции миокарда путем повышения компенсаторных возможностей.

Метаболический ацидоз обусловлен либо избытком кислот, либо дефицитом оснований в крови, что подтверждается результатами проведенного исследования (рис. 1). У пациентов контрольной группы на всех этапах исследования дефицит буферных оснований регистрировался ниже 2 ммоль/л в отличие от больных, получавших на фоне стандартной терапии цитофлавин, в артериальной крови которых к концу 1-х суток эксперимента наблюдалась нормализация данного показателя.


Рис. 1
. Динамика дефицита буферных оснований (ВЕ) у больных ОИМ в зависимости от особенностей лечения

Анализируя динамику показателей оксиметрии у больных ОИМ на фоне стандартного лечения и терапии с включением цитофлавина (табл. 2), важно отметить, что степень насыщения артериальной крови кислородом в обеих группах находилась в пределах физиологической нормы на всех этапах исследования, однако положительная динамика в плане увеличения данного показателя к III этапу наблюдалась во 2-й группе и составила 6,9% (р<0,05). Кроме того, через 24 ч после реканализации КА содержание sO2 в крови пациентов, получавших цитофлавин, достоверно превысило контроль на 5,7% (р<0,05).

Таблица 2. Динамика показателей оксиметрии у больных острым инфарктом миокарда в зависимости от особенностей лечения (М±m)

Этап исследованияГруппа пациентовПоказатель
sO2, %O2Hb, %COHb, %
I этап (до реканализации КА)1-я группа — стандартная терапия (n=60)93,5±1,590,3±1,82,4±0,1
2-я группа — стандартная терапия + цитофлавин (n=46)92,4±1,089,1±1,02,5±0,3
II этап (сразу после реканализации КА)1-я группа — стандартная терапия (n=60)94,0±1,891,6±2,22,7±0,2
2-я группа — стандартная терапия + цитофлавин (n=46)96,4±1,093,5±1,62,2±0,2
III этап (через 24 ч после реканализации КА)1-я группа — стандартная терапия (n=60)93,5±1,690,8±1,52,4±0,2
2-я группа — стандартная терапия + цитофлавин (n=46)98,8±1,0**96,0±1,0**1,8±0,1*


Аналогичная тенденция прослеживались при регистрации содержания оксигемоглобина: практически идентичное в первой и второй группах на I этапе иссследования, к III этапу в группе пациентов, получавших цитофлавин на фоне стандартной терапии, достоверно превысило аналогичный показатель в контрольной группе больных на 5,7% (р<0,05) и на 7,7% было выше уровня оксигемоглобина по сравнению с данными, полученными до реканализации КА на фоне введения цитофлавина (р<0,05).

Содержание карбоксигемоглобина в контрольной группе пациентов в течение суток после реканализации КА практически не имело существенных изменений. Применение цитофлавина в комплексной терапии способствовало снижению уровня данного показателя в динамике на 28% на III этапе, однако различия были недостоверны, и в эти же сроки исследования содержание карбоксигемоглобина было достоверно ниже, чем в контроле на 25% (р<0,05).

Оценка показателей кислородного статуса у больных ОИМ в зависимости от особенностей лечения, свидетельствовала, что у пациентов, получавших стандартную терапию, наблюдалось достоверное снижение содержания кислорода в крови (сО2) в 1,2 раза (р<0,05) и достоверное повышение парциального напряжения кислорода при насыщении гемоглобина крови кислородом на 50% (р50) на 7,2 мм рт.ст. (р<0,05) в динамике от I к III этапу исследования (табл. 3). Данные изменения указывают на сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина вправо, что связано с компенсаторной реакцией, направленной на улучшение доставки кислорода тканям, с одной стороны, и уменьшение аффинитета гемоглобина к кислороду, с другой, — что предполагает уменьшение доставки кислорода к тканям организма ввиду возможного высвобождения последнего прежде достижения конечной точки транспорта. В свою очередь включение в стандартную терапию цитофлавина способствовало достоверному повышению сО2 в артериальной крови в 1,1 раза (р<0,05), изменению кислородтранспортной функции крови, проявляющемуся уменьшением значения р50 до 24,5±1,4 мм рт.ст., что отражает сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина влево и повышение аффинитета гемоглобина к кислороду по сравнению с изменением аналогичного показателя у пациентов контрольной группы (р<0,05).

Таблица 3. Динамика показателей кислородного статуса у больных острым инфарктом миокарда в зависимости от особенностей лечения (М±m)

При изучении экстракции глюкозы и лактата на основании данных о содержании метаболитов в артериальной крови, были зарегистрированы гипергликемия и достоверный прирост лактата в контрольной группе пациентов на 47,8% (II этап исследования; р<0,05) и 52,2% (III этап; р<0,05) относительно аналогичного показателя, полученного на I этапе (табл. 4). Гипергликемия обусловлена, скорее всего, подавлением секреции инсулина в связи с уменьшением кровотока в поджелудочной железе, с одной стороны, и с усилением гликогенолиза и гликонеогенеза вследствие усиленной секреции катехоламинов и стероидных гормонов — с другой. В мышечной ткани в условиях повышенного содержания катехоламинов при ОИМ также активируется гликогенолиз, однако из-за отсутствия глюкозо-6-фосфатазы, образовавшийся из гликогена глюкозо-6-фосфат превращается в молочную кислоту, которая поступает в кровь и может использоваться организмом для образования глюкозы.Примечание. сО2 — содержание кислорода в крови в объемных %, р50 — показатель полунасыщения крови кислородом. * — достоверность различия показателей по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию (контрольная группа); ** — достоверность различия показателей по сравнению с пациентами, получавшими цитофлавин на фоне стандартной терапии, до реканализации КА (I этап исследования); *** — достоверность различия показателей по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию, до реканализации КА (I этап исследования)

Таблица 4. Динамика метаболитов у больных острым инфарктом миокарда в зависимости от особенностей лечения (М±m)

ПоказательЭтап исследования
I этапII этапIII этап
1-я группа2-я группа1-я группа2-я группа1-я группа2-я группа
Глюкоза, ммоль/л7,4±0,67,8±0,57,8±0,86,2±0,56,9±0,35,5±0,2***
Лактат, ммоль/л2,3±0,22,2±0,23,4±0,3***1,9±0,1*3,5±0,3***1,5±0,2*

Примечание. * — достоверность различия показателей по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию (контрольная группа); ** — достоверность различия показателей по сравнению с пациентами, получавшими цитофлавин на фоне стандартной терапии, до реканализации КА (I этап исследования); *** — достоверность различия показателей по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию, до реканализации КА (I этап исследования).

В свою очередь, введение цитофлавина на фоне стандартной терапии больным ОИМ, способствовало достоверному снижению уровня глюкозы крови в динамике от I к III этапу исследования на 29,5% (р<0,05), причем на последнем этапе данный показатель был достоверно ниже, чем в контроле на 20,3% (р<0,05). Фармакологическая коррекция метаболических нарушений сукцинатсодержащим препаратом позволила снизить степень тканевой гипоксии у пациентов экспериментальной группы: уровень лактата был достоверно ниже относительно контроля на 44,2% (II этап исследования) и на 57,2% (III этап) (р<0,05), что связано прежде всего с присутствием янтарной кислоты в рецептуре цитофлавина, улучшающей окислительный метаболизм, способствующий активации внутриклеточного синтеза нуклеиновых кислот и ферментативных процессов цикла Кребса, утилизации глюкозы, синтезу и внутриклеточному накоплению аденозинтрифосфата (АТФ) и других макроэргов, необходимых для восстановления структур клеточных мембран [8, 9].

Таким образом, результаты проведенного стационарного этапа лечения больных ОИМ, свидетельствуют о том, что применение в комплексной терапии цитофлавина не только улучшает тканевое дыхание, ускоряет энергообеспечение клеток, но и оказывает корригирующее действие на кислотно-основное состояние, кислородтранспортную функцию крови и уровень метаболитов, которое обусловлено наличием у препарата антигипоксантных свойств. Важно отметить, что цитофлавин относится к антигипоксантам специфического действия, направленного на восстановление кислородотранспортной функции крови, с одной стороны, и на восстановление активности энергосинтезирующих процессов (или предупреждающих ее потерю) — с другой [4], а комбинация антигипоксантного действия с антиоксидантным эффектом [10] обеспечивает высокую эффективность терапии ОИМ на фоне введения исследуемого сукцинатсодержащего препарата.

Выводы

Внутривенное капельное введение больным ОИМ цитофлавина за 30 мин до и через 12 ч после реканализации КА на фоне стандартной терапии способствует положительной динамике показателей кислотно-основного состояния и кислородтранспортной функции крови: увеличению парциального давления кислорода и уровня оксигемоглобина, снижению карбоксигемоглобина в сравнении с аналогичными показателями у пациентов контрольной группы. Включение в стандартную терапию ОИМ сукцинатсодержащего препарата цитофлавин достоверно снижает уровень глюкозы и лактата в крови больных ОИМ через 24 ч после реканализации КА относительно пациентов группы контроля.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература/References

  1. Ким Л.Б., Куликов В.Ю., Стюхляев В.П. Кислотно-основное состояние крови при экспериментальном инфаркте миокарда на фоне дитизонового диабета. Бюллетень СО РАМН. 2003;1(107):68-72. [Kim LB, Kulikov VYu, Styukhlyaev VP. Acidbase blood state in experimental myocardial infarction against the background of dithizone diabetes. Bulletin of the SB RAMS. 2003;1(107):68-72. (In Russ.)].
  2. Бизенкова М.Н., Чеснокова Н.П., Романцов М.Г. Патогенетическое обоснование целесообразности использования цитофлавина при ишемическом повреждении миокарда. Фундаментальные исследования. 2006;4:20-24. [Bizenkova MN, Chesnokova NP, Romantsov MG. Pathogenetic justification of the use of cytoflavin in ischemic myocardial damage. Fundamental research. 2006;4:20-24. (In Russ.)].
  3. Переверзев Д.И., Доровских В.А., Симонова Н.В., Штарберг М.А. Эффективность цитофлавина в коррекции процессов перекисного окисления липидов в плазме крови больных острым инфарктом миокарда. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2016;5:88-91. [Pereverzev DI, Dorovskikh VA, Simonova NV, Shtarberg MA. Effectiveness of cytoflavin in the correction of lipid peroxidation processes in the blood of patients with acute myocardial infarction (In Russ.)].
  4. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Новые направления поиска лекарственных средств в антигипоксической активностью и мишени для их действия. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013;76(5):37-47. [Novikov VE, Levchenkova OS. Promising directions of search for antihypoxants and targets of their action. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2013;76(5):37-47. (In Russ.)].
  5. Оковитый С.В., Шуленин С.Н., Смирнов А.В. Клиническая фармакология антигипоксантов и антиоксидантов. СПб.: ФАРМиндекс. 2005. [Okovityi SV, Shulenin SN, Smirnov AV. Klinicheskaya farmakologiya antigipoksantov i antioksidantov. SPb.: FARMindeks. 2005. (In Russ.)].
  6. Переверзев Д.И., Симонова Н.В., Доровских В.А., Анохина Р.А. Влияние цитофлавина на параметры систолической функции левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2017;80(1):14-17. [Pereverzev DI, Simonova NV, Dorovskikh VA, Anokhina RA. The effect of cytoflavin on parameters of the left ventricular systolic function in patients with Acute myocardial infarction. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2017;80(1):14-17. (In Russ.)].
  7. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии: пособие для врачей. СПб.: Тактик-Студио. 2005. [Afanas’ev VV. Tsitoflavin v intensivnoi terapii: Posobie dlya vrachei. SPb.: Taktik-Studio. 2005. (In Russ.)].
  8. Доровских В.А., Симонова Н.В., Переверзев Д.И., Штарберг М.А. Сравнительная эффективность цитофлавина и его составных компонентов при окислительном стрессе в эксперименте. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2017;80(4):18-22. [Dorovskikh VA, Simonova NV, Pereverzev DI, Shtarberg MA. Comparative effectiveness of cytoflavin and its constituent components in experimental oxidative stress. Experimentalnaya i klinichskaya farmacologiya. 2017;80(4):18-22. (In Russ.)].
  9. Доровских В.А., Симонова Н.В., Переверзев Д.И. Юртаева Е.Ю., Штарберг М.А. Сукцинатсодержащий препарат в коррекции процессов липопероксидации, индуцированных введением четыреххлористого углерода. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2017;63:75-79. [Dorovskikh VA, Simonova NV, Pereverzev DI, Yurtaeva EYu, Shtarberg MA. Succinate containing drug for correction of lipid peroxidation processes induced by administration of the carbon tetrachloride. Byulleten’ fiziologii i patologii dykhaniya. 2017; 63:75–79. (In Russ.)].
  10. Доровских В.А., Целуйко С.С., Симонова Н.В., Анохина Р.А. В мире антиоксидантов: учебное пособие. Благовещенск, 2012. [Dorovskikh VA, Tseluiko SS, Simonova NV, Anokhina RA. V mire antioksidantov: uchebnoe posobie. Blagoveshchensk. 2012. (In Russ.)].
30 апреля 2017 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика