Инструкции:

Метааналитическая оценка клинической эффективности цитофлавина при неврологических заболеваниях

Комментарии

Опубликовано в журнале:
Журнал неврологии и психиатрии, 3, 2017
doi: 10.17116/jnevro201711731

П.В. Мазин, И.В. Шешунов, Н.К. Мазина
ФГБОУ ВО «Кировской государственный медицинский университет» Минздрава России, Киров, Россия

Цель исследования. Интегральная количественная оценка клинической эффективности парентерального введения цитофлавина при лечении пациентов с заболеваниями ЦНС на основе систематического обзора опубликованных данных контролируемых клинических исследований и последующего их метаанализа. Материал и методы. Изучены публикации с высоким уровнем доказательности (21 статья) по эффективности парентерального введения цитофлавина при различных поражениях ЦНС (4314 пациентов). Проведена оценка клинических эффектов препарата путем сравнения результатов его использования на фоне базисной терапии с учетом неоднородности и изменчивости параметров отклика. Результаты и заключение. Анализ формализованных показателей клинической эффективности (повышение абсолютной и относительной пользы, отношение шансов (ОШ) и др.) указал на преимущество применения цитофлавина. Объединение групп при метаанализе повысило статистическую мощность исследования. Использовали две модели оценки с допущением фиксированного (поправка Мантеля—Хензеля) и случайного эффектов. Все виды оценок эффективности препарата в разных клинических группах пациентов с заболеваниями нервной системы дали близкие результаты и позволили убедиться в устойчивости рассчитанных значений, независимо от неоднородности массивов данных. Повышение позитивного исхода (ОШ) при использовании цитофлавина составило 3,02 [2,1; 4,14], в условиях высокой неоднородности значений гетерогенность по χ² составила 427,3; р=0,000..., I²=85,7% [82%; 88%].
Ключевые слова: цитофлавин, метаанализ, отношение шансов, маркеры клинической эффективности, гетерогенность данных, частотные характеристики, анализ чувствительности.

Meta-analytic assessment of parenteral cytoflavin effectiveness in different neurologic disorders

P.V. Mazin, I.V. Sheshunov, N.K. Mazina
Kirov State Medical University, Kirov, Russia

Objective. To carry out an integral quantitative assessment of the clinical efficacy of parenteral use of cytoflavin in treatment of patients with CNS disorders based on the systemic selection of published controlled clinical trials and their meta-analysis. Material and methods. Twenty-one high evidence-based studies on the efficacy of parenteral use of cytoflavin in different CNS disorders (4314 patients) have been analyzed. Comparisons with basic treatment groups were undertaken to clarify the drug clinical effects adjusted for heterogeneity and variability of response parameters. Results and сonclusion. An analysis of formalized efficacy indicators (increase in the absolute and relative value, odds ratio (OR) etc.) has demonstrated the advantages of cytoflavin. Group combination has increased the statistical power of the meta-analysis. Two models with fixed (Mantel-Haenszel amendment) and random effects were used. All the estimation protocols in different clinical groups of patients with neurologic diseases provided similar results and confirmed the stability of calculated values irrespective of heterogeneity of data arrays. OR of positive outcomes in neuropathologies treated with cytoflavin was 3,02 with χ² heterogeneity 427,3 and p = 0,000…, I²= 85,7% (82%; 88%).
Keywords: cytoflavin, meta-analysis, odds ratio, clinical effectiveness markers, data heterogeneity, frequency parameters, sensitive analysis.

Изучение роли реакций преобразования энергии в цикле Кребса [1—4] в энергообеспечении клеток, адаптации к стрессам и неблагоприятным факторам среды [5—9], стало основой биоэнергетической фармакологии [10]. Разработаны препараты на основе митохондриальных субстратов (янтарная, глютаминовая, яблочная кислоты) в различных лекарственных формах [4, 11—15]. Доказано, что они реализуют свои эффекты через регуляцию функциональной активности митохондрий (Мх) клеток, вовлеченных в патологический процесс [2, 3, 6, 7, 11]. Механизмы регуляции соответствуют потребностям организма: при гиперактивации Мх происходит их адекватное торможение и, напротив, при гипофункции — активизация до нужного уровня энергообеспечения [2]. Исключительно важны процессы, связанные с синтезом и утилизацией янтарной кислоты (ЯК) [1, 5—7].

Основную нагрузку по выработке энергии при функциональном напряжении клетки (ткани, органа, организма) несут реакции, связанные с активностью сукцинатдегидрогеназы (СДГ) [1, 5, 7]. Их нарушение ведет к снижению энергопродукции, повреждению структур клеток [1, 16—18]. Введение в организм ЯК или кофакторов окислительного фосфорилирования способствует повышению адаптационного резерва организма, повышает его устойчивость к стрессам, ускоряет и облегчает выход из патологических состояний [2, 3, 5—7]. Комбинации ЯК с глютаминовой или яблочной кислотами оказывают мощный энергомодулирующий эффект [19—23].

Цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Россия) — метаболическое средство с нейропротективным эффектом [21, 24—29], зарекомендовал себя эффективным и безопасным лекарственным средством [28—34]. Вместе с тем гетерогенность показателей эффективности препарата затрудняет однозначную интерпретацию результатов лечения.

Цель настоящей работы — интегральная количественная оценка клинической эффективности парентерального введения цитофлавина при лечении пациентов с заболеваниями ЦНС на основе систематического обзора опубликованных данных контролируемых клинических исследований и последующего их метаанализа.

Материал и методы

Базу данных составили 186 публикаций 2002—2015 гг. по оценке клинической эффективности парентерального введения цитофлавина при лечении пациентов с заболеваниями ЦНС. Скрининг текстов и цифровых значений публикаций проводили в соответствии с поставленной целью методики выполнения, корректности статистической обработки, связи выводов со статистически подтвержденными доказательствами, приведенными в статье, или при возможности их вычисления и проверки читателем. По результату скрининга были отобраны 21 публикация [19—21, 24—41], соответствующие общепринятым критериям включения [42], содержащим частотные характеристики положительных и отрицательных исходов вмешательства в группах сравнения. Метаанализ проводили поэтапно: 1) поиск опубликованных работ, содержащих данные по проблеме; 2) обоснование принципов отбора публикаций для включения в систематический анализ; 3) перевод опубликованных данных в унифицированные показатели клинической эффективности; 4) сравнительный анализ унифицированных показателей методами описательной статистики и метаанализа в условиях гетерогенности показателей-откликов; 5) определение изменчивости (устойчивость) клинической эффективности с применением статистических моделей фиксированных и случайных эффектов.

Критерии включения данных в метаанализ: наличие группы сравнения; численность пациентов, включенных в клиническое исследование, не менее 20 человек; четкое описание критериев включения-исключения; рандомизация пациентов в группы сравнения; отслеживание не менее 80% пациентов (от первоначально включенных) на всем протяжении исследования; представление частоты исходов (положительные полезные или отрицательные вредные) в группах сравнения в виде частот (%) по конечным (увеличение выживания, снижение частоты осложнений, инвалидизации, повышение качества жизни, снижение тяжести конкретных симптомов заболевания) или суррогатным (благоприятные сдвиги в значениях клинико-лабораторных показателей) точкам оценки эффективности.

Группы сравнения обозначали как контрольную, в которой пациенты получали только базисную терапию (БТ), и основную — в которой пациенты наряду с БТ получали цитофлавин (Ц) БТ+Ц. К положительным исходам были отнесены: выживаемость и отсутствие тяжелых осложнений в период наблюдения, что однозначно указывалось в публикациях и количественно обозначалось авторами или могло быть вычислено читателем из данных статьи в частотном выражении, к отрицательным — летальный исход или тяжелые осложнения, обозначенные в публикации. Для полной оценки гетерогенности и максимального приближения к условиям реальной клинической практики применяли и другие суррогатные точки (табл. 1). Формализованная совокупность показателей для поэтапного метаанализа была создана в общепринятом [43—50] формате в виде частот исходов (ЧИЛ) в группе БТ+Ц и частот исходов в группе контроля (ЧИК) только базисной терапии БТ.

Таблица 1. Исследования эффективности парентерального применения цитофлавина

Источ-
ник
Патологическое
состояние*
Показатели исходов
(критерий эффективности вмешательства)*
Обозначение
[40] n=50 Дисциркуляторная энцефалопатия и последствия ишемического инсульта Отсутствие головной боли 1
Отсутствие головокружения 2
Отсутствие шума в голове 3
Отсутствие бессонницы 4
Отсутствие утомляемости 5
Отсутствие нарушений памяти 6
Отсутствие депрессии, тревожности 7
Отсутствие эмоциональной лабильности 8
[31] n=120 Ишемический инсульт острая стадия Выживаемость 1
[21] n=94 Обострение рассеянного склероза Успешное купирование обострений 1
Отсутствие обострений через 4 мес 2
[30] n=120 Нейропсихическое развитие недоношенных детей с церебральной ишемией II—III степени в течение 1 года жизни Нормальный паттерн ЭЭГ через 44 неде после рождения 1
ЭЭГ паттерн «транзиторные нарушения» 2
Мышечно-постуральный тонус по шкале INFANIB «в норме» через 2 мес 3
Паттерн ЭЭГ «нарушение созревания» 4
Моторное развитие BSID-II через 2 мес «норма» 5
[37] (n=40) Хроническая ишемия головного мозга Отсутствие головной боли на 10-й день лечения 1
Улучшение сенсомоторных реакций и внимания на 35-й день 2
Отсутствие астенизации на 35-й день 3
Отсутствие депрессии на 35-й день по тесту CES-D 4
Отсутствие тревоги по опроснику Спилбергера на 35-й день 5
[29] (n=487) Геморрагический и ишемический инсульты Выживаемость 1
[25] (n=59) Инсульт, дисциркуляторная энцефалопатия и депрессивный синдром Жалобы на головную боль через 5—10 сут после начала лечения 1
Отсутствие жалоб в конце лечения 2
Отсутствие головокружения 3
Отсутствие шума в ушах 4
Нормализация внимания 5
Повышение физической выносливости 6
[24] (n=59) Первичная открытоугольная глаукома Сохранение высокой скорости кровотока по глазничной артерии через год после лечения 1
Сохранение повышенной электрочувствительности зрительного нерва через год 2
Стабилизация глаукоматозного процесса через год 3
[33] (n=136) Ишемический инсульт с объемом очага ишемии до 37 см3 Выжили 1
Регресс объема очага инсульта >25% на 20-й день лечения 2
Индекс Рэнкина 0—1 на 2-й день лечения 3
Индекс Бартел 75—100 к выписке 4
[26] (n=1450) Когнитивные функции и качество жизни после инсульта Когнитивные расстройства по шкале MMSE через 1 мес 1
Тяжелая деменция 2
Отсутствие депрессии через 6 мес опросник Бека и шкала Уэйнфилда 3
КЖ (шкала Sickness Impact Profile) высокий уровень 4
[32] (n=240) Ишемический инсульт Выживаемость 1
Межполушарная асимметрия по доминирующей частоте 1 Гц ЭЭГ через 3-е суток 2
Полное восстановление восприятия на 10-е сутки 3
[39] (n=60) Спондилогенные радикуломиелоишемии Положительная неврологическая динамика 1
[35] (n=300) Ишемический инсульт в раннем восстановительном периоде Интегральный показатель эффективности терапии на 30-е сутки 1
Полное восстановление моторных функций на 30-е сутки 2
[19] (n=600) Острый инсульт Выживаемость на 1-21-е сутки 1
[41] (n=99) Острый ишемический инсульт Выживаемость на 1—21-е сутки 1
Выживаемость при сопутствующем диабете 2
[34] (n=70) Геморрагический инсульт с внутримозговой гематомой до 30 см3 Выживаемость на 21-е сутки 1
Минимизация неврологических симптомов по шкале NIH на 21-е сутки у выживших 2
Остаточные явления на 21-е сутки у выживших 3
[20] (n=30) Хроническая цереброваскулярная недостаточность Уменьшение атактических расстройств 1
[28] (n=30) Острый ишемический инсульт Геморрагическая трансформация на 21-е сутки 1
Индекс Бартел 100 при выписке 2
[38] (n=70) Острый ишемический инсульт Улучшение состояния по шкале NIHSS 1
Благоприятные клинические исходы по шкале Рэнкина 2
[27] (n=40) Хроническая ишемия головного мозга Отсутствие головной боли на 10-й день лечения 1
Улучшение сенсомоторных реакций на 35-й день лечения 2
Отсутствие астенизации на 35-й день лечения 3
Отсутствие депрессии на 35-й день лечения по тесту CES-D 4
Отсутствие тревоги по тесту Спилбергера на 35-й день 5
[36] (n=149) Острый инсульт Выживаемость на 21-е сутки 1

Примечание. * — согласно терминологии, используемой в публикациях; n — число пациентов, включенных в клиническое исследование; КЖ — качество жизни.

Из этих показателей рассчитывали унифицированные показатели эффективности (табл. 2) — величины абсолютной (ПАП) и относительной (ПОП) пользы от дополнительного введения цитофлавина и по сравнению с БТ, отношение шансов (ОШ) позитивного исхода и число больных, которым необходимо дополнительное лечение (ЧБНЛ) цитофлавином, чтобы достичь благоприятного исхода или предотвратить неблагоприятный исход у больного [51].

Таблица 2.

Показатель Формула
вычисления
и единицы
измерения
Примечание
ПАП ПАП=ЧИЛ—ЧИК, (%)
ПОП ПОП=(ЧИЛ—ЧИК)100 /ЧИК, (%)
ОШ позитивных исходов в группах наблюдения ОШ=(А/Б)/(В/Г) (усл. ед). А — число пациентов с позитивным исходом в группе БТ+Ц,
Б — число пациентов с негативным исходом в этой же группе,
В — число позитивных исходов в группе БТ,
Г — число негативных исходов в этой же группе;
ЧБНЛ ЧБНЛ=1*100/ПАП (усл.е д).


Анализ чувствительности [45, 52] заключался в оценке внутригрупповой и межгрупповой гетерогенности показателей-откликов (по критерию χ²) [46, 47]. Статистическую обработку результатов проводили при помощи пакета программ Statistica 6,0 [48]. В группах сравнения определяли вид распределения признаков по критериям Колмогорова — Смирнова и Шапиро—Вилка. Для интегральной оценки устойчивости использовали статистические методы фиксированных эффектов по Мантелю—Хензелю [53] и случайных эффектов (с учетом гетерогенности выборки), реализованные в программе WinPepi [54]. Статистическую значимость различий оценивали по критерию χ². За уровень значимости принимали p<0,05. ОШ и его 95% доверительные интервалы (95% ДИ) вычисляли с помощью калькулятора метаанализа WinPepi [54].

Результаты и обсуждение

Условное и формализованное объединение опубликованных данных, характеризующихся гетерогенностью (среди ее причин выделим разные состояния, отличия в схемах базисной терапии, разную статистическую мощность исследований, разную чувствительность маркеров эффективности и др.), позволяло удостовериться в едином направлении вектора повышения клинической эффективности базового медикаментозного вмешательства при дополнительном применении цитофлавина, но не оценить его интегрально и количественно (табл. 3).

Таблица 3. Влияние цитофлавина на частоты позитивных эффектов цитофлавина при заболеваниях ЦНС

Иссле-
дование
Показатели
исходов
(критерий
эффективности
вмешательства)*
Показатели, %
ЧИК ЧИЛ ПАП ПОП
[40] 1 60 76 16 27
2 44 73 29 66
3 23 56 33 143
4 44 45 1 2
5 60 69 9 15
6 29 47 18 62
7 36 69 33 92
8 25 79 54 216
[31] 1 85 92 7 7
[21] 1 27 100 73 270
2 58 66 8 14
[30] 1 4 14 10 250
2 6 16 10 167
3 55 82 27 49
4 3 22 19 633
5 85 93 8 9
[37] 1 16 46 30 188
2 7 17 10 143
3 15 34 19 127
4 18 35 17 94
5 11 19 8 73
[29] 1 85 90 5 6
[25] 1 55 90 35 64
2 62 96 34 55
3 55 96 41 75
4 76 93 17 22
5 79 90 11 14
6 76 93 17 22
[24] 1 32 67 35 109
2 38 79 41 108
3 60 87 27 45
[33] 1 89 100 11 12
2 30 79 49 163
3 14 20 6 43
4 20 46 26 130
[26] 1 8 19 11 138
2 76 91 15 20
3 53 79 26 49
4 30 78 48 160
[32] 1 85 92 7 8
2 71 89 18 25
3 83 88 5 6
[39] 1 40 70 30 75
[35] 1 24 93 69 288
2 9 15 6 67
[19] 1 85 92 7 8
[41] 1 60 73 13 22
2 50 82 32 64
[34] 1 79 89 10 13
2 4 28 24 600
3 89 94 5 6
[20] 1 20 30 10 50
[28] 1 71 88 17 23
2 14 37 23 162
[38] 1 28 35 7 26
2 32 59 27 84
[27] 1 18 46 28 156
2 7 17 10 143
3 15 34 19 127
4 18 35 17 94
5 11 19 8 73
[36] 1 64 74 10 15

Примечание. * — согласно терминологии, используемой в публикациях, отобранных в систематический обзор для последующего метаанализа, как указано в табл. 1.

Чувствительность анализа повышали за счет математического учета гетерогенности показателей-откликов и их значений. По каждому исследованию определяли частоту позитивных исходов лечения ЧИЛ и ЧИК по конечным точкам «отсутствие тяжелых осложнений», «доля выживших больных», «нормализация функций в течение определенного периода» и др. Частота позитивных исходов в группах, получавших цитофлавин, была в целом выше, чем в группах базисной терапии независимо характера патологии.

Сопоставление частотных характеристик позитивных и негативных исходов в группах сравнения указывало на высокий уровень статистической значимости различий в пользу более высокой эффективности лечения с назначением цитофлавина.

Значения унифицированных показателей эффективности препарата сильно колебались в зависимости от критерия эффективности. В половине наблюдений значения ПАП превышали 20%, а в 83% — 25%. Это свидетельствует о преобладании клинической значимости эффектов цитофлавина, несмотря на существенную гетерогенность результатов исследований и суррогатных критериев эффективности. Парциальные частоты позитивных исходов в группах больных, получавших цитофлавин, в большинстве случаев были достоверно выше по своим абсолютным значениям (р<0,01 по критерию χ²), что обеспечивало повышение ОШ наступления позитивного исхода при применении цитофлавина в 2 и более раза (табл. 4).

Таблица 4. Увеличение ОШ позитивных исходов под влиянием цитофлавина

Источник Показатели
исходов
(критерии
эффективности
вмешательства)
χ² p ЧБНЛ ОШ [95% ДИ]
[40] 1 0,639 0,421 6 1,2 [0,2; 2,8]
2 0,013 0,910 3 1,1 [0,3; 3,7]
3 0,324 0,569 3 1,4 [0,4; 6,8]
4 4,41 0,036 100 1 [0,1; 1,1]
5 2,08 0,150 11 1 [0,13; 1,5]
6 0,26 0,615 6 2 [0,2; 3,1]
7 0,375 0,54 3 1,4 [0,4; 5,3]
8 3,67 0,05 2 3,1 [0,8; 12,8]
[31] 1 1,29 0,26 16 2,1 [0,5; 7,8]
[21] 1 46 0,000... 1 45,5 [10; 257]
2 1,6 0,213 13 1,1 [0,25; 1,4]
[30] 1 4,65 0,031 10 4,9 [1,1; 48,4]
2 2,69 0,110 10 2,7 [0,7; 12]
3 10,7 0,001 4 3,8 [1,56; 9,73]
4 8,81 0,003 5 7,7 [1,6; 72]
5 2,35 0,125 13 2,56 [0,66; 12]
[37] 1 3,1 0,100 3 3,67 [0,71 ;24]
2 0,95 0,33 10 3 [0,25 ;17,6]
3 1,53 0,22 5 2,83 [0,44; 32]
4 1,02 0,31 6 2,2 [0,4; 15]
5 0,46 0,49 13 1,8 [0,25; 21]
[29] 1 2,4 0,12 20 1,72 [0,8; 4]
[25] 1 9,1 0,003 3 7,3 [1,6; 44,5]
2 7,1 0,008 3 5,3 [1,8; 25]
3 4,7 0,03 2 4 [1,1; 19,6]
4 1,3 0,25 6 2,34 [0,44; 15,9]
5 1,3 0,26 9 2,4 [0,5; 12]
6 3,48 0,06 6 4,5 [0,7; 47]
[24] 1 7,49 0,006 3 4,4 [1,3; 15,4]
2 10,8 0,001 2 6,5 [1,8; 26]
3 5,8 0,015 4 4,6 [1,2; 22,3]
[33] 1 3,7 0,05 9 4,3 [0,77; 45]
2 33,5 0,000. 2 9 [3,9; 21]
3 0,91 0,403 17 1,48 [0,54; 4,2]
4 9,86 0,002 4 3,3 [1,3; 3,9]
[26] 1 282 0,000... 9 19,7 [12,8; 303]
2 100 0,000... 7 14,9 [7,5; 33,7]
3 59,2 0,000... 4 7,3 [4,1; 15,7]
4 134 0,000... 2 17,8 [10; 31]
[32] 1 15,5 0,000... 14 4,2 [1,8; 9,4]
2 4,1 0,045 6 3 [[1,1; 7]
3 2,6 0,107 20 1,82 [0,8; 4,3]
[39] 1 5,1 0,025 3 3,4 [1,1; 12,5]
[35] 1 145 0,000... 1 42 [18,7; 89]
2 174 0,000... 17 58 [27; 129]
[19] 1 7,4 0,006 14 2,2 [1,2; 3,7]
[41] 1 2,02 0,155 8 1,85 [0,73; 4,75]
2 4,5 0,03 3 4,67 [0,91; 31]
[34] 1 1,19 0,276 10 2 [0,46; 10,5]
2 6,25 0,133 4 10,7 [1,2; 462]
3 2,7 0,147 20 3,4 [0,5; 38]
[20] 1 0,71 0,390 10 2,2 [0,29; 26]
[28] 1 1,2 0,270 6 2,8 [0,31; 35,5]
2 0,83 0,36 4 2,4 [0,32; 36]
[38] 1 0,62 0,43 14 1,5 [0,48; 4,9]
2 5,2 0,02 4 3,1 [1,1; 9,8]
[27] 1 3,1 0,07 4 3,67 [0,71;24,5]
2 0,95 0,33 10 3 [0,25; 15,4]
3 2,22 0,13 5 3,5 [0,55; 38]
4 1,02 0,3 6 2,2 [0,4; 14,9]
5 0,46 0,49 13 2 [0,25; 27]
[36] 1 1,33 0,248 11 1,56 [0,7; 3,6]


При вычислении 95% ДИ показателя ОШ, несмотря на его высокие значения, в ряде случаев нижний предел 95% ДИ был меньше единицы, что указывало на статистическую недостоверность показателя [48], а, следовательно, и на недостаточный отклик конкретных суррогатных критериев эффективности. Иными словами, для получения взвешенного суждения было необходимо повторное вычисление ОШ с 95% ДИ с учетом гетерогенности данных, т.е. проведение метаанализа. Клиническую эффективность цитофлавина подтвердил также анализ изменчивости величины ЧБНЛ. После вычислений значений оказалось, что введение цитофлавина можно считать эффективным вмешательством, так как в 85% наблюдений значения ЧБНЛ составили от 1 до 10. Таким образом, обобщенное представление объединенных данных РКИ по применению цитофлавина подтвердило повышение эффективности лечения (табл. 5).

Таблица 5. Показатели клинической эффективности применения цитофлавина

Унифицированный показатель М SD Min-Max Ме
ЧИК, % 42 28 3-89 37
ЧИЛ, % 63 29 14-86 73
ПАП, % 21 15 1-73 17
ПОП, % 97 118 2-633 65
ЧБНЛ 9 13 1-100 6
ОШ 6 10 1-57 3

Примечание. М — средняя арифметическая значений показателя, SD — стандартное отклонение, Min — Max — минимальное и максимальное значение показателя в выборке, Ме — медиана.

Значения средней арифметической и медианы всех показателей (кроме ПОП) различались незначительно, что указывало на близкий к нормальному тип распределения и возможности ориентировочно оценивать устойчивость показателей методами описательной статистики. При сопоставлении ЧИЛ и ЧИК оказалось, что применение цитофлавина обеспечивает существенные (>42%) преимущества перед традиционными схемами различных медикаментозных вмешательств. Большинство значений показателя ЧБНЛ также укладывалось в нормированный диапазон (10>ЧБНЛ>1), что подтверждало эффективность препарата. Наблюдали лишь единичные «выбросы» значений в зоны минимума-максимума.

Сопоставление частотных характеристик позитивных исходов, несмотря на различные формы патологии и неоднородность маркеров эффективности, при компактном описании массива данных в виде показателей концентрации значений М и SD, z-критерий при попарном сравнении ЧИЛ и ЧИК, без поправок на тип распределения, указывали на высокий уровень статистической значимости межгрупповых различий (z=4,1; p<0,000...).

При интерпретации изменчивости полученных унифицированных показателей с позиций доказательной медицины они независимо от гетерогенности групп уверенно попадают в сжатые нормированные диапазоны значений, свидетельствующие, во-первых, о высоком уровне клинической и статистической значимости эффекта цитофлавина, во-вторых, о допустимости количественной оценки его величины и в гетерогенной группировке.

Таким образом, в ходе количественного и качественного сравнительного анализов группировок, объединенных по признаку применения цитофлавина, неявным образом проявился основной элемент фармакодинамики — устойчивая и воспроизводимая в независимых исследованиях способность оказывать положительный эффект на функции ЦНС в условиях патологии, снижать частоту осложнений и повышать выживаемость пациентов в ургентных ситуациях. Причинно-следственная связь не вызывала сомнений, так как дизайн исследований был сходным, репрезентативность выборок — высокая, группы контроля и основные группы были симметричными по численности и составу. Однако даже при условии применения близких по своей содержательности оценочных показателей эффективности и попыток избавиться от неоднородности их значений через систему унифицированных показателей не удалось избавиться от признаков межгрупповой и внутригрупповой гетерогенности, которая затрудняла определение интегрального показателя эффективности без учета систематической ошибки.

Поэтапная оценка внутренней и внешней гетерогенности позволила получить объединенную количественную оценку клинической эффективности цитофлавина. Проведен сравнительный анализ в форме графического представления блобограммы «forest plot» (см. рисунок), позволивший выявить сдвиги ОШ (по оси абсцисс вправо) в пользу эффективности применения цитофлавина при разных заболеваниях ЦНС с оценкой внешней и внутренней гетерогенности и вычислением объединенных значений ОШ с двумя статистическими поправками на неоднородность исследований: а) по методу фиксированных эффектов Мантеля—Хензеля; б) при допущении случайности эффектов. Подавляющее большинство значений lgОШ сдвигалось вправо по оси абсцисс, что свидетельствовало о совокупном повышении клинической эффективности цитофлавина.


ОШ позитивного исхода под влиянием цитофлавина при заболеваниях ЦНС по совокупности оценочных показателей
.
Площадь точек относительна и соответствует численности пациентов, включенных в исследования; горизонтальные «усы» — десятичные логарифмы 95% ДИ; в квадратных скобках — ссылки на публикации, включенные в систематический обзор и метаанализ, арабскими цифрами обозначены критерии клинической эффективности как в табл. 2; ось абсцисс — lgОШ, lgОШ=1 — линия нулевого эффекта; большие прозрачные ромбы — обобщенные значения lgОШ с поправками на фиксированные и случайные эффекты, а площадь ромба — общее число пациентов по данному клиническому профилю, включенных в метаанализ.

Нижний предел изменчивости десятичных логарифмов 95% ДИ в ряде случаев пересекал линию нулевого эффекта (lgОШ=1,0) и это отражало слабый отклик некоторых показателей эффективности, неоднородных по своей статистической мощности даже в пределах одной и той же публикации. При обобщении показателя ОШ без учета гетерогенности данных получено статистически значимое 5-кратное увеличение вероятности благотворных эффектов: ОШ=5,16 [4,56; 5,85] с узким диапазоном колебаний 95% ДИ. Как и следовало ожидать, после объединения значений унифицированных показателей с поправкой на фиксированный эффект по Мантелю—Хензелю ОШ снизилось до 4,42 [3,9; 4,9], но с сохранением статистической значимости. Поправка на случайный эффект привела к дальнейшему снижению значения ОШ до 3,02 [2,1; 4,14] тоже с сохранением статистической значимости в условиях высокой гетерогенности данных — критерий гетерогенности χ² составил 427,3, р=0,000..., I²=85,7% [82,4%; 88,4%].

Таким образом, даже при использовании жесткой оценочной модели случайных эффектов ОШ позитивного эффекта и его изменчивость в относительно однородных группах разных заболеваний оставались устойчивыми и статистически значимыми. При разных способах статистической оценки даже в условиях допущения случайности позитивных эффектов препарата с учетом гетерогенности нозологий и условий оказания медицинской помощи, вероятность достижения позитивных эффектов цитофлавина оставалась высокой (3-кратной) с сохранением статистической значимости (нижние пределы колебаний 95%ДИ не достигали значений <1,0). Цитофлавин обладает свойствами энергопротектора-адъюванта и способствует повышению клинической эффективности БТ при различных патологических состояниях нервной системы, связанных патогенетически с гипоксией, энергодефицитом, свободнорадикальным окислением, полиорганной недостаточностью.

Интерпретируя результаты метаанализа, считают, что медицинское вмешательство обеспечивает достоверные и устойчивые различия между группами сравнения по исследуемому признаку, если значения ПАП>20%, а его 95% ДИ не содержат нуля. Значения ОШ также должны превышать 1,0 и их log 95% ДИ не содержать значений меньше 1,0 [43—48, 50,51,55]. Результаты медицинского вмешательства являются клинически значимыми, если ПОП> 25%, и высоко клинически значимыми, если ПОП> 50%. Расчетный показатель ЧБНЛ косвенно характеризует качество медицинского вмешательства и для эффективных медицинских технологий находится в диапазоне 10>ЧБНЛ>1 [50, 51].

В данной работе повышение обобщаемости результатов клинических исследований цитофлавина и их применимости для реальной медицинской практики обеспечивалось статистической симметричностью [47, 48, 56—58] групп пациентов, тщательно подбираемых (для контролируемых клинических исследований в соответсивии с протоколом, который обязательно содержал сравнения контрольной и основной групп [43, 44, 48, 50]. Для обеспечения достоверности всего комплекса опубликованных данных необходимо сопоставление статистической и клинической значимости действия цитофлавина. Тогда аргументация универсальности и полиорганности его действия при использовании в широкой медицинской практике при различных типах патологии должна была приобрести теоретическую и практическую убедительность.

Одним из подходов к обобщенной оценке эффекта медицинского вмешательства, вопреки статистической неоднородности, неминуемой при многоцентровых исследованиях, является метаанализ — метод статистической обработки, объединяющий гетерогенные данные независимых, но однотипных клинических исследований [42, 44, 46—49, 55, 58, 59].

Совокупность опубликованных данных по характеристикам медицинских вмешательств с применением цитофлавина [19—21, 24—41] сочетала разнообразие диагнозов и схем фармакотерапии. Исследования проводились в разных клиниках, независимо друг от друга, конфликт интересов отсутствовал. В публикациях указывали промежуточные показатели и частотные характеристики эффективности, которые, с одной стороны, подвержены высокой индивидуальной изменчивости, но, с другой, — в большинстве случаев, коррелируют с конечными точками (качество жизни, вероятность наступления инвалидизации или смерти).

В каждой публикации, включенной в метаанализ, имелись данные об активном контроле (БТ), численности групп сравнения, виде статистической обработки, критериях включения-исключения. Вследствие неоднородности индикаторных маркеров, отражающих эффективность цитофлавина при разных заболеваниях, при анализе литературы формировался объективный источник неопределенности, затрудняющей интеграцию имеющихся данных в единый массив и их однозначную интерпретацию. Этому противостоял позитивный объединяющий фактор, который заключался в широком спектре патологических состояний, поддающихся коррекции цитофлавином. Это свидетельствовало об универсальности и неспецифичности его применения на фоне курсового применения цитофлавина в основной группе и доказанной связи основных звеньев патогенеза с гипоксией и митохондриальной дисфункцией [19—21, 24—41].

Объединяя в массив данные разных исследований, мы имитировали популяционный уровень использования цитофлавина при различных состояниях специалистами. Данные, полученные в отдельных публикациях, как правило, указывали, что в условиях рандомизации, наличия групп сравнения, критериев включения-исключения, однородности диагнозов и пр., эффекты цитофлавина проявлялись весьма четко, формируя клинически значимые и достоверные различия между группами.

Таким образом, цитофлавин при разных типах неврологической патологии устойчиво повышает вероятность наступления позитивного исхода.

Литература

  1. Кондрашова М.Н. Взаимодействие процессов переаминирования и окисления карбоновых кислот при разных функциональных состояниях ткани. Биохимия. 1991;56(3):388-405.
  2. Кондрашова М.Н. Гормоноподобное действие янтарной кислот. Вопросы биологической медицины и фармацевтической химии. 2002;1:7-12.
  3. Кондрашова М.Н., Захарченко М.В., Самохвалов В.А. Сигнальное действие янтарной кислоты и ее лечебное применение в малых дозах. Сборник «Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты. Материалы симпозиума на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство». Под ред. Хазанова В.А. Томск; 2005.
  4. Кондрашова М.Н., Хазанов В.А. Классификация лекарственных средств с учетом их действия на митохондриальные процессы. Сборник «Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты». Под ред. Хазанова В.А. Томск. 2003.
  5. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Розенфельд А.С., Зякун А.М., Верещагина В.М., Кондрашова М.Н. Анаэробное образование сукцината и обеспечение его окисления — возможные механизмы адаптации клетки к кислородному голоданию. Биофизика. 2000;45(3):509-513.
  6. Маевский Е.И., Розенфельд А.С., Гришина Е.В., Кондрашова М.Н. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий. Пущино: ИТЭБ; 2001.
  7. Мазина Н.К. Системный подход к обоснованию применения регуляторов энергетического обмена в схемах фармакотерапии и оздоровления: Дис. ... д-ра мед. наук. Томск. 2007. Ссылка активна на 15.12.16. Доступно по medical-diss.com/medicina/sistemnyy-podhod-kobosno…
  8. Banaclocha M. Therapeutic potential of N-acetylcysteine in age-related mitochondrial neurodegenerative diseases. Medical Hypotheses. 2001;56(4):472-477.
  9. Crompton M. Mitochondrial intermembrane functional complexes and their role in cell death. J Physiol. 2000;11:11-21.
  10. Хазанов В.А. Биоэнергетическая фармакология — новое направление в медицине. Бюл сиб мед (приложение). 2006;2:35-40.
  11. Лукьянова Л.Д. Новые возможности коррекции митохондриальной дисфункции в лечении неврологических заболеваний. Consilium Medicum. 2007;9(8):102-103.
  12. Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты. Под. ред. Хазанова В.А. Томск. 2002.
  13. Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты. Материалы V Российского симпозиума. Под ред. Хазанова В.А. Томск. 2006
  14. Слобожанинова Е.В. Оценка эффективности препаратов янтарной кислоты в комплексной терапии нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.: Дис. ... канд. мед. наук. Томск. 2004.
  15. Федин А.И., Румянцева С.А., Евсеева В.Н. Нейропротектор с антиоксидантными и антигипоксантными свойствами мексидол MEXIDOLUM в терапии ишемического инсульта. М. 2006.
  16. Дизрегуляционная патология: руководство для врачей и биологов. Под ред. Крыжановского Г.Н. М.: Медицина; 2002.
  17. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина, 1988.
  18. Chinnery PF, Turnbull DM. Epidemiology and treatment of mitochondrial disorders. Am J Med Genet (Semin. Med. Genet.). 2001;106:94-101.
  19. Агафьина А, Эсаулов С, Кетлинская О, Коваленко А. Фармакоэкономический анализ применения цитофлавина при остром нарушении мозгового кровообращения в остром периоде (по результатам многоцентрового исследования). Врач. 2006;4:74-77.
  20. Антипенко Е.А., Дерюгина А.В., Густов А.В. Влияние неспецифической цитопротективной терапии на стрессоустойчивость и компенсаторные возможности пациентов с хронической ишемией головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(12):74-78. doi: 10.17116/jnevro201511511274-78
  21. Бисага Г.Н., Одинак М.М., Бойко А.Н., Мельник Ю.Б., Попова Н.Ф. Возможности лечения обострений рассеянного склероза без применения кортикостероидов: роль метаболической и антиоксидантной терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;2:44-48.
  22. Песков А.Б., Маевский Е.И., Учитель М.Л. Повышение эффективности фармакотерапии заболеваний сердечно-сосудистой системы с помощью композиций субстратов энергетического обмена. Бюл эксп биол и мед. 2005;139(6):635-637.
  23. Поборский А.Н. Роль препаратов — регуляторов энергетического обмена в оптимизации адаптивных реакций у учащихся первых классов в условиях среднего Приобья: Дис. ... д-ра мед. наук. Томск. 2004.
  24. Гусев А.Н., Красногорская В.Н., Басинский С.Н., Трусова Л.Р., Девятирекова Н.А. Результаты комплексного лечения первичной открытоугольной далекозашедшей глаукомы. Дальневосточный медицинский журнал. 2013;1:76-79.
  25. Еркебаева С.К., Нургужаев Е.С., Гафуров Б.Г., Туксанбаева Г.У. Профилактическая терапия инсульта у больных дисциркуляторной энцефалопатией c депрессивным синдромом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;11:32-36.
  26. Ковальчук В.В. Медикаментозные факторы улучшения когнитивных функций, психоэмоционального состояния и качества жизни пациентов после инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115;12:92-97.
  27. Маджидова Е.Н., Усманова Д.Д., Байтурсунова Ж.М. Динамика проявлений хронической ишемии мозга в процессе лечения цитофлавином. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112;9;57-62.
  28. Румянцева С.А., Федин А.И., Болевич С.Б., Силина Е.В., Васильев Ю.Д., Меньшова Н.И., Илюхина О.А., Голузова Ю.Н. Влияние ранней коррекции энергетического и свободнорадикального гомеостаза на клиническую и морфологическую картину инфаркта мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110;8:16-21.
  29. Силина Е.В., Румянцева С.А., Болевич С.Б., Меньшова Н.И. Закономерности течения свободнорадикальных процессов и прогноз ишемического и геморрагического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии (Инсульт). 2011;12(2):36-42.
  30. Рогаткин С.О., Дегтярева М.Г., Гребенникова О.В., Володин Н.Н., Сигова Ю.А., Асмолова Г.А., Серова Н.Д. Клинико-электроэнцефалографическая оценка состояния недоношенных детей в течение первого года жизни при терапии с использованием цитофлавина. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111:5:16-23.
  31. Румянцева С.A., Коваленко А.Л., Романцов М.Г. Влияние цитофлавина на параметры свободнорадикального гомеостаза. Врач. 2004;11:59-60.
  32. Румянцева С.А., Кузнецов О.Р., Евсеев В.Н., Кравчук А.А., Силина Е.В. Энергокоррекция цитофлавином в остром периоде инсульта. Вестник интенсивной терапии. 2005;3:23-26.
  33. Румянцева С.А., Силина Е.В., Чичановская Л.В., Назаров М.В., Цукурова Л.А., Коваленко А.Л., Кабаева Е.Н., Ступин В.А. Эффективность антиоксидантной энергокоррекции при инфаркте головного мозга (результаты многоцентрового рандомизированного исследования). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114;10:49-55.
  34. Силина Е.В., Румянцева С.А. Коррекция оксидантного стресса при внутримозговых кровоизлияниях метаболическим церебротектором цитофлавином. Вестник интенсивной терапии. 2006;2:82-88.
  35. Агафьина А., Коваленко А., Румянцева С., Скоромец А., Клочева Е., Суслина З., Кухцевич И., Шоломов И., Белоногов М. Эффективность нейрометаболического протектора цитофлавина у больных, перенесших ишемический инсульт, в раннем восстановительном периоде. Врач. 2006;1:60-65.
  36. Жуков В.А., Юденкова О.А., Чернова Л.О., Ельчинская Л.Э., Семенова Я.А. Первые впечатления о применении мексидола и цитофлавина при лечении больных с острой церебральной ишемией на догоспитальном этапе. Скорая медицинская помощь. 2007;4:25-28.
  37. Маджидова Е.Н., Усманова Д.Д., Байтурсунова Ж.М. Терапия основных клинических проявлений хронической ишемии мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111:8:60-62.
  38. Одинак М.М., Скворцова В.И., Вознюк И.А., Румянцева С.А., Стаховская Л.В., Клочева Е.Г., Новикова Л.Б., Янишевский С.Н., Голохвастов С.Ю., Цыган Н.В. Оценка эффективности цитофлавина у больных в остром периоде ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110:12:29-36.
  39. Скоромец А.А., Никитина В.В., Быковицкий Д.М., Поспелова М.Л., Сичкарь О.Г., Скоромец А.П., Скоромец Т.А., Солонский А.В., Тимофеева А.А. Эффективность цитофлавина при спондилогенных радикуло-миелоишемиях. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004;104:5:24-27.
  40. Суслина З.А., Таншян М.М., Смирнова И.Н., Кашина Е.М., Федорова Т.Н., Федин П.А. Антиоксидантное и нейротрофическое действие цитофлавина при хронических цереброваскулярных заболеваниях. Вестник СЗГМУ им. И.И. Мечникова. 2002;3:110-114.
  41. Юденкова О., Жуков В. Применение цитофлавина в первые часы развития острой цереброваскулярной ишемии. Врач. 2006;5:67-70.
  42. Реброва О.Ю. О принципах экспертизы методологического качества оригинальных медицинских исследований. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2014;4(16):15-18.
  43. Бащинский С.Е. Разработка клинических практических руководств с позиций доказательной медицины. М.: Медиа Сфера; 2004.
  44. Власов В.В. Эпидемиология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2005.
  45. Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Юрьев А.С., Сура М.В. Клиникоэкономический анализ. Оценка, выбор медицинских технологий и управление качеством медицинской помощи. М.: Ньюдиамед; 2004.
  46. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины. М.: ГЭОТАР-МЕД; 2004.
  47. Петров В.И. Базисные принципы и методология доказательной медицины. Вестник ВолгГМУ. 2011;2(38):3-8.
  48. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. М.: Медиа Сфера; 2002.
  49. Cайгитов Р.Т., Глезер М.Г. Метааналитический подход в изучении антигипертензивной эффективности индапамида с контролируемым высвобождением в терапии больных с артериальной гипертензией (по данным открытых исследований). Артериальная гипертензия. 2010;16(1):52-61.
  50. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. М.: Медиа-Сфера; 1998.
  51. Moore A, McQuay H. Что такое NNT? Клин фарм и терапия. 2000;9(2):84-86.
  52. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Серпик В.Г. Фармакоэкономика в офтальмологии. М.: Медицинское информационное агентство; 2013.
  53. Mantel N, Haenszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. J Natl Cancer Inst. 1959;22(4):719-748.
  54. WinPepi Portal. Ссылка активна 19.12.16. Доступно по: www.brixtonhealth.com/pepi4windows.html
  55. Корнилов С.А., Корнилова Т.В. Метааналитические исследования в психологии. Психологический журнал. 2010;31(6):5-17.
  56. Тарасенко Ф.П. Прикладной системный анализ. Наука и искусство решения проблем. Томск. 2004.
  57. Хабриев Р.У., Юрьев А.С., Авксентьева М.В., Воробьев П.А., Горбунов С.Н. Методические подходы к формированию актуальных индикаторов качества медицинской помощи. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2005;8:9-15.
  58. Хабриев Р.У., Ягудина Р.И., Правдюк Н.К. Оценка технологий здравоохранения. М.: ООО Медицинское информационное агентство; 2013.
  59. Mulrow C, Langhorne P, Grimshaw J. Integrating heterogeneous pieces of evidence in systematic reviews. Ann Intern Med. 1997;127(8):989-995.
31 марта 2017 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика