Эффективность включения ремаксола в терапию алкогольного абстинентного синдрома

М.А. ВИННИКОВА^1,2, С.И. УТКИН^1,2, А.Ю. НЕНАСТЬЕВА^1,2, М.В. ЗАХАРОВ¹

¹ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава РФ, Москва;
²ГБОУ ВПО ^«Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», Москва

Цель исследования — изучение эффективности включения ремаксола в схему комплексного лечения больных с алкогольным абстинентным синдромом. Материал и методы. Лечили 80 пациентов с алкогольной зависимостью и клиническими признаками алкогольного абстинентного синдрома в стационарных условиях. Все пациенты получали базисную терапию в соответствии с применяемыми стандартами лечения; 40 больным (основная группа) был назначен ремаксол внутривенно капельно 2 раза в день (утром и днем) по 400 мл в течение 7 дней, в контрольной группе (40 человек) использовался физиологический раствор с 25% сульфатом магния (10 мл) и 4% хлоридом калия (10 мл). Результаты. Эффективность включения ремаксола в комплексную терапию состояла в более быстром купировании астенического синдрома, редукции таких явлений, как напряженность, дисфория, головная боль и нарушение координаторных проб. У пациентов, получавших ремаксол, выявлена тенденция к более быстрой редукции аффективного (р=0,08) и поведенческого (р=0,09) компонентов синдрома патологического влечения к алкоголю. Гепатопротективные и детоксикационные свойства препарата нашли подтверждение в достоверно значимом снижении показателей АЛТ и АСТ к 20-му дню лечения, кроме того выявлены достоверная положительная динамика показателей липидного обмена к 7-му дню лечения и нормализующее действие на процессы тканевого дыхания. Нежелательных явлений, связанных с исследуемым препаратом, отмечено не было. Заключение. Полученные данные позволяют рекомендовать включение ремаксола в комплексную терапию алкогольного абстинентного синдрома с целью повышения эффективности лечения.

Ключевые слова: алкогольный абстинентный синдром, алкогольная болезнь, терапия, ремаксол.

Проблемы, связанные со злоупотреблением алкоголем, остаются самыми актуальными для наркологической службы в России. Злоупотребление алкоголем всегда сопровождается ухудшением соматического состояния больных, связанным с прямым токсическим действием этанола и его метаболитов на обменные процессы в организме [1—5].

Наиболее часто у больных алкоголизмом наблюдается поражение желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой и нервной систем. Результаты научных исследований позволяют предположить, что в патогенезе этих расстройств большое значение имеет сочетанная гипоксия — сосудистого (связанного с нарушением мозгового кровотока и снижением работы сердца) и метаболического (связанного с нарушением окисления энергетических субстратов внутри клеток) генеза. В связи с этим, включение в комплексную терапию больных с синдромом отмены алкоголя препаратов, нормализующих обменные процессы, является патогенетически оправданным.

Цель настоящего исследования — изучение эффек­тивности и безопасности включения ремаксола в комплексную терапию алкогольного абстинентного синдро­ма (ААС).

Материал и методы

Наблюдали 80 пациентов (73 мужчины и 7 женщин) с алкогольной зависимостью и клиническими признаками ААС. Все они проходили процедуры детоксикации в усло­виях стационара. Преобладали пациенты со II стадией ал­когольной зависимости, периодической (псевдозапой­ной) формой употребления алкоголя. Средняя длитель­ность заболевания составила 17,33±9,92 года.

Пациенты были разделены на две группы по 40 чело­век — основную и контрольную. Средний возраст боль­ных был 48,12 года в основной и 44,25 года в контрольной группе. Уровень толерантности больных к алкоголю оценивался как высокий и достоверных различий между сравниваемыми группами по этому показателю не было. Обращала на себя внимание сравнительно низкая про­фессиональная занятость среди пациентов, участвовавших в исследовании (75% в основной и 62,5% в контроль­ной группе не работали). Средний возраст пациентов и средняя длительность заболевания могут служить косвен­ным признаком нарастающей дезадаптации, а соответственно, и утяжеления заболевания.

Критерии включения больных в исследование были следующие: алкогольная зависимость, II, II—III стадии; ААС различной степени тяжести; возраст от 25 до 65 лет; необходимость в проведении стационарного лечения. Критерием исключения было наличие острых и хрониче­ских (в стадии обострения) соматических заболеваний.

Все пациенты получали базисную терапию в мини­мально допустимых объемах в соответствии с применяе­мыми стандартами лечения¹. Нормотимики, ноотропы, сосудистые средства, антиоксиданты и гепатопротекторы исключались. Пациентов, нуждающихся в применении неразрешенных к приему в ходе исследования препара­тов, в данное исследование не включали. Пациентам ос­новной группы на этапе купирования ААС был назначен ремаксол (ООО «НТФФ ПОЛИСАН», Санкт-Петербург) внутривенно капельно 2 раза в день (утром и днем) по 400 мл в течение 7 дней. В контрольной группе использовали физиологический раствор с 25% сульфатом магния (10 мл) и 4% хлоридом калия (10 мл).

Общая длительность исследования составляла 20 дней. На протяжении исследования каждый пациент осу­ществлял 8 визитов к врачу.

¹Приказы Министерства здравоохранения РФ №№124н, 125н, 133н, 134н, 135н.

В ходе исследования выполнялись следующие лабо­раторные анализы: анализ крови, мочи, биохимический анализ крови с определением лактата, липопротеидов двух фракций — высокой (ЛПВП) и низкой (ЛПНП) плотности. Кроме того, использовался аппаратно-про­граммный диагностический комплекс (АПДК) Симона 111, позволявший контролировать следующие показатели: ин­декс доставки кислорода (DO₂i, мл/мин/м²), сердечный индекс (СИ, л/мин/м²), индекс потребления кислорода (VО₂i, мл/мин/м²), интегральный баланс (ИБ, ±А%), кар-диальный резерв (КР, у.е.), адаптационный резерв (АР, у.е.). В исследовании использовался портативный анализатор газов, кислотно-основного состояния и элек­тролитов крови Гастат-мини, при помощи которого кон­тролировались в динамике (до начала исследования, при визитах 1 и 7) следующие показатели (в мм рт.ст.): парци­альное давление кислорода в артериальной крови (paO₂), в правой яремной вене (pvjO₂), парциальное давление угле­кислого газа в артериальной крови (paCO₂) и в правой яремной вене (pvjCO₂).

Для оценки психического состояния пациентов в хо­де исследования использовались следующие инструмен­ты: шкала оценки состояния отмены алкоголя (CIWA-Ar); квантифицированная оценка патологического влечения к алкоголю (ПВА) В.Б. Альтшулера (1992); визуальная ана­логовая шкала (ВАШ); шкала Монтгомери—Асберг для оценки депрессии (MADRS); таблицы Шульте («отыски­вание чисел»).

Критериями эффективности лечения были: не менее чем 30% редукция симптомов по шкалам оценки сомато-вегетативных, неврологических, психопатологических проявлений ААС в постабстинентном состоянии (ПАС); не менее чем 30% редукция оценки по ВАШ, ПВА и шкале MADRS на 7-й день терапии; не менее чем 30% редукция клинических проявлений астенического симптомоком-плекса, а также нарушений, выявленных лабораторными методами (лактат крови, АЛТ, АСТ, гамма-глутамил-трансфераза ГГТ, ЛПВП, ЛПНП, общий билирубин, свя­занный билирубин), нормализация показателей энерге­тического обмена (DO₂i, VO₂i) к концу стационарного курса лечения.

Для анализа безопасности использовались данные всех пациентов, получивших одну и более инфузий ремаксола. Учитывались все нежелательные явления, воз­никшие у пациентов в течение всего периода исследова­ния.

Все пациенты основной группы полностью заверши­ли 20-дневный курс лечения. Из 40 больных, включенных в контрольную группу, в течение исследования выбыли по разным причинам 3 пациента, в том числе 1 в связи с раз­вившимся острым инфарктом миокарда. Таким образом, исследование завершили 40 больных из основной группы и 37 из группы контроля.

Исследование проводилось в соответствии со специ­ально разработанным протоколом, максимально отвеча­ющим правилам проведения клинических исследований GCP (Good Clinical Practice). Перед началом исследова­ния каждый пациент подписал информированное согла­сие на участие, основанное на разъяснениях, данных ис­следователем.

Базовым программным обеспечением для выполне­ния статистического анализа являлась программа Statistica 10.0 («Statsoft Inc.», США).

Результаты и обсуждение

У подавляющего большинства больных по шкале CIWA-Ar диагностировался выраженный ААС (средняя и тяжелая степень). К 7-му дню лечения ААС купировался у всех больных в основной группе (легкое состояние отме­ны, не требующее медикаментозного лечения), в то время как в контрольной группе у 1 пациента сохранялось уме­ренно выраженное состояние отмены (табл. 1).

К 4-му дню психопатологическая симптоматика за­метно редуцировалась, при этом достоверная значимость между группами была достигнута в отношении таких сим­птомов, как дисфория и напряженность (табл. 2).

Наблюдавшиеся в структуре ААС соматовегетатив-ные расстройства также значительно уменьшались к 4-му дню лечения (визит 4) в обеих группах. Статистически до­стоверные различия между группами наблюдались по симптомам «жажда, сухость во рту», «понижение АД» к 7-му дню лечения. К 20-му дню лечения все указанные симптомы купировались полностью, статистически зна­чимых различий между группами не было (табл. 3).

Наиболее выраженным терапевтический эффект ремаксола был в отношении его действия на неврологиче­скую симптоматику: к 4-му дню практически полностью купировались головокружение, атаксия, нистагм и тремор (табл. 4). Статистически достоверные отличия в сравне­нии с группой контроля были достигнуты в отношении симптома «нарушение координаторных проб».

Динамика синдрома ПВА оценивалась по шкале В.Б. Альтшулера: проводилось сравнение оценки на 4-й день лечения (купирование основных вегетативных и не­врологических расстройств ААС) с оценкой на 20-й день (стабилизация психофизического состояния пациента). В обеих группах отмечено достоверное уменьшение оце­нок к 20-му дню (табл. 5). Межгрупповых различий не за­фиксировано, но тенденция к более быстрой редукции аффективного (р=0,08) и поведенческого компонентов (р=0,09) синдрома ПВА отмечена у лечившихся ремаксо-лом пациентов, что может быть связано с антиоксидант-ным действием препарата.

При поступлении средний балл по шкале Монтгоме-ри—Асберг в основной группе составлял 24,0±8,2, в кон­трольной — 21,1±8,81, что соответствует средней степени выраженности депрессивных расстройств. К 7-му дню те­рапии средний балл в этих группах редуцировался соот­ветственно до 8,38±5,87 и 6,14±5,83, что соответствует клинически незначимой степени выраженности депрес­сивных расстройств (табл. 6). Это позволяет предполо­жить, что депрессивная симптоматика больше связана именно с токсигенным действием алкоголя, нежели пси­хической, с нозологически самостоятельной патологией. Соответственно, проводимые детоксикационные меро­приятия весьма успешно справляются с купированием этих расстройств в структуре ААС.

Анализ данных ВАШ позволяет говорить о том, что субъективные ощущения пациентов совпадают с объек­тивной оценкой выраженности ПВА: в начале лечения оно достаточно высокое (53,33±37,27 и 54,26±35,96 мм в сравниваемых группах соответственно), но уже к 7-му дню ПВА снижается практически в 5 раз (табл. 7).

Для подтверждения клинически диагностируемых расстройств внимания использовалась оценка по табли­цам Шульте. Среднее время работы с таблицами значи­тельно превышало нормативное и в основной, и в кон-

Таблица 1. Распределение больных по тяжести ААС по шкале CIWA-Ar в динамике

Примечание. Здесь и в табл. 3, 4, 6, 9: межгрупповые различия достоверны при уровне значимости р<0,05 (U-тест Манна—Уитни). * Визит 1 — 1-й день лечения, визит 4 — 4-й день лечения.

Таблица 3. Динамика соматовегетативных расстройств (по шкале CIWA-Ar, баллы)

Таблица 5. Динамика синдрома ПВА (по шкале В.Б. Альтшулера), баллы (М±sd)

Примечание. Здесь и в табл. 9: ** — межгрупповые различия достоверны при уровне значимости р<0,01 (парный критерий Вилкоксона).

Таблица 6. Средний балл по шкале Монтгомери—Асберг

Таблица 7. Средний балл по ВАШ оценки ПВА (мм)

Примечание. Здесь и в табл. 8, 10: ** — межгрупповые различия достоверны при уровне значимости р<0,001 (парный критерий Вилкоксона).

Таблица 8. Динамика биохимических показателей (М±m) в процессе лечения

Примечание. Здесь и в табл. 10: * — межгрупповые различия достоверны при уровне значимости р<0,01 (U-тест Манна—Уитни).

Анализ биохимических показателей в начале лечения выявил у большинства пациентов гиперферментемию: повышение АЛТ, АСТ, ГГТ более чем в 1,5 раза (табл. 8).

Стабилизация показателей у всех пациентов происхо­дила лишь к концу курса лечения, однако выявлены осо­бенности динамики ГГТ: в основной группе достоверная нормализация этого показателя достигалась к 20-му дню наблюдения, в то же время в контрольной — нет. Выявле­ны достоверные межгрупповые различия по показателю ЛПВП: у пациентов, получавших ремаксол, улучшение наблюдалось к 7-му дню лечения, а к 20-му дню показате­ли приходили к норме. Эти данные, несомненно, свиде­тельствует о гепатопротективных и детоксикационных свойствах ремаксола. Пропорциональное снижение в ди­намике лечения общего и связанного билирубина свиде­тельствует о наличии токсических поражений печени (концентрация связанного билирубина в начале лечения) и процесса детоксикации, происходящего в организме.

Анализ показателей общего энергетического обмена выявил, что у пациентов обеих групп на 1-е и 7-е сутки отмены алкоголя наблюдалось относительное, статисти­чески не значимое увеличение СИ (табл. 9). Увеличение средних значений этого показателя было особенно выра­жено на 7-е сутки отмены, снижаясь до нормы к 20-м сут­кам. DO₂i не выходил за рамки референтных значений, хотя был довольно высоким на 7-е сутки отмены алкоголя в контрольной группе. VO₂i статистически достоверно был ниже на 1-е и 7-е сутки в основной группе и на 1-е сутки в контрольной группе. Этот показатель был значи­тельно ниже нормы на 7-е сутки в контрольной группе. К 20-м суткам VO₂i приближался к нормальным значениям.

Анализ результатов исследования энергетического обмена в ЦНС выявил, что показатели АР и ИБ в обеих группах отличались высокой вариабельностью, но тем не менее можно было наблюдать тенденцию к снижению АР и повышению ИБ в обеих группах на протяжении всего периода исследования (табл. 10). КР, изначально снижен­ный в обеих группах, постепенно приближался к нор­мальным значениям к 20-м суткам отмены алкоголя, при­чем в основной группе эти изменения были более выра­женными.

Таблица 9. Динамика показателей общего энергетического обмена (М±m)

Таблица 10. Показатели энергетического обмена в UHC (М±m)

Уровень лактата в крови в обеих группах также отли­чался высокой вариабельностью, в целом наблюдалась тенденция к его повышению в 1-е сутки отмены алкоголя и его нормализации к 7-м суткам лечения. Уровень парциального давления кислорода в артериальной крови па­циентов обеих групп в целом не выходил за рамки референтных значений, хотя наблюдалась тенденция к его по­вышению на 7-е сутки отмены алкоголя в обеих группах. Уровень pvjO₂статистически достоверно превышал нор­мальные значения этого показателя в 1-е сутки отмены алкоголя в обеих группах с нормализацией к 7-м суткам. У пациентов обеих групп pCO₂не выходило за рамки нор­мальных значений как в 1-е, так и на 7-е сутки отмены ал­коголя, в то время как pvjO₂было достоверно ниже нормы на 1-е сутки отмены алкоголя в обеих группах с сохране­нием тенденции до 7-х суток отмены, хотя отличие от нормы уже не было статистически достоверным.

В настоящем исследовании ремаксол показал высо­кую безопасность: у пациентов, получавших препарат, не наблюдалось нежелательных явлений, в то время как в контрольной группе у 1 пациента были зафиксированы серьезные нежелательные явления — развитие инфаркта миокарда, что потребовало срочного перевода пациента в профильное отделение.

Таким образом, анализ лечения ААС с применением ремаксола и стандартной терапии показал эффективность включения препарата в стандартную схему лечения, вы­ражающуюся в более быстром купировании астеническо­го синдрома, редукции таких явлений, как напряжен­ность, дисфория, головная боль и нарушение выполнения координаторных проб. У лечившихся ремаксолом паци­ентов была выявлена тенденция к более быстрой редук­ции аффективного (р=0,08) и поведенческого (р=0,09) компонентов синдрома ПВА.

Анализ биохимических показателей выявил у паци­ентов, получавших ремаксол, в отличие от контрольной группы, достоверно значимое снижение показателей АЛТ и АСТ к 20-му дню лечения, что свидетельствует о гепато-протективных и детоксикационных свойствах препарата. Кроме того, выявлено его влияние на восстановление липидного обмена: положительная динамика показателей ЛПВП к 7-му дню лечения в основной группе по сравне­нию с контролем.

Анализ показателей общего энергетического обмена выявил снижение адаптационных возможностей сердца: увеличение СИ и снижение КР. DO₂i не выходил за грани­цы нормы, что свидетельствует о сохраненном легочном газообмене и относительной сохранности насосной функ­ции сердца, в то время как VO₂i был ниже нормы, что при условии сохраненной функции доставки может быть объ­яснено только снижением окислительных процессов в тканях. В то же время в контрольной группе потребление кислорода страдало в большей степени, что подтверждает нормализующее действие ремаксола на процессы ткане­вого дыхания.

Выявленная клиническая эффективность ремаксла сочетается с безопасностью — нежелательных явле­ний в ответ на введение препарата зарегистрировано не было.

Полученные данные позволяют рекомендовать вклю­чение ремаксола в схему терапии ААС с целью повыше­ния эффективности лечения.

ЛИТЕРАТУРА