Современная ферментная терапия хронического панкреатита с преобладанием болевого синдрома

Статьи Опубликовано в журнале, Лечащий врач, февраль 2009, № 2, Т. Н. Попова, кандидат медицинских наук
Е. А. Джанашия, кандидат медицинских наук
А. Ф. Логинов, кандидат медицинских наук, доцент
А. В. Калинин, доктор медицинских наук, профессор
ГВКГ им. Н. Н. Бурденко, ГИУВ МО РФ, Москва

Высокая социально-экономическая значимость проблемы хронического панкреатита (ХП) связана с его высокой распространенностью, общемировым ростом заболеваемости, учащением случаев временной нетрудоспособности и инвалидизации пациентов. В последние десятилетия в развитых странах ХП заметно «помолодел»: средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет. Данная тенденция связана с ухудшением экологической ситуации, увеличением потребления алкоголя, в том числе низкого качества, и изменением характера питания. Среди заболевших на 30% увеличилась доля женщин, а первичная инвалидизация больных достигает 15% [1, 2, 4].

Наиболее важными в клиническом и социальном плане являются такие особенности ХП, как прогрессирующее течение с постепенным нарастанием внешнесекреторной недостаточности, персистенция болей и диспепсического синдрома, необходимость соблюдения диеты, постоянного, вплоть до пожизненного, приема ферментных препаратов [2, 5].

Ведущими симптомами в клинической картине ХП являются боли и признаки недостаточности экскреторной функции поджелудочной железы (ПЖ) — диарея, полифекалия, стеаторея, снижение массы тела. Синдром внешнесекреторной недостаточности ПЖ формируется постепенно вследствие уменьшения числа экскреторных железистых структур паренхимы железы в результате ее атрофии, фиброза, либо нарушения оттока панкреатического секрета из выводных протоков ПЖ. Клинические проявления нарушения внешнесекреторной функции ПЖ принадлежат к относительно поздним симптомам ХП [1, 4].

Основным показанием для использования ферментативных средств при ХП является состояние нарушенного переваривания и всасывания пищевых веществ — синдром мальдигестии и мальабсорбции.

Из всех симптомов ХП наиболее сложно устранение болей, нередко приводящих к инвалидизации пациентов и частым повторным госпитализациям. Развитие болевого синдрома при обострениях заболевания связано с повышением давления в протоках ПЖ. Для купирования боли при обострении ХП также используются панкреатические ферменты [1, 3]. Обезболивающее действие их связано с тем, что попадание ферментов ПЖ, прежде всего трипсина, в двенадцатиперстную кишку приводит к разрушению регуляторных белков — рилизинг-пептидов секретина и холецистокинина. Разрушение этих белков экзогенными ферментами прекращает высвобождение соответствующих гормонов и снижает панкреатическую секрецию, что уменьшает давление в протоках и паренхиме ПЖ и купирует болевой синдром.

В последнее десятилетие ферментные препараты в лечении обострений ХП стали использовать значительно шире, что обеспечивает не только компенсацию нарушенного пищеварения, но и купирование клинических проявлений заболевания, прежде всего болевого синдрома, что, в свою очередь, способствует улучшению качества жизни пациентов [1, 4, 5, 6].

Все ферментные препараты, представленные в аптеках, можно разделить на три группы:

  • таблетированные панкреатины;
  • медикаменты, в состав которых, помимо панкреатина, включены компоненты желчи или адсорбенты (диметикон или симетикон);
  • препараты в капсулах, содержащих микрогранулы (минимикросферы, микротаблетки) панкреатина, покрытые энтеросолюбильной оболочкой.

    Микразим® — микрогранулированный панкреатин в капсулах — является представителем последнего поколения ферментных препаратов. Он производится ОАО «СТИ-МЕД-СОРБ» («ЛексирЪ»), Россия, из высокотехнологичной немецкой субстанции в соответствии со стандартами GMP и выпускается в двух дозировках — 10 000 ЕД и 25 000 ЕД по липазе.

    После приема Микразима® капсула растворяется в желудке в течение 1-2 минут, высвобождая микрогранулы панкреатина, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. В желудке микрогранулы быстро и равномерно перемешиваются с пищей и, благодаря своему малому размеру, легко проникают в двенадцатиперстную кишку одновременно с пищевым комком. Это обеспечивает воспроизведение естественного процесса пищеварения и максимальную скорость наступления эффекта.

    Кислотоустойчивая оболочка микрогранул позволяет сохранять ферменты полностью неповрежденными до начала их работы в кишечнике, что обеспечивает их максимальную переваривающую активность.

    Цель исследования

    1. Оценка клинической эффективности и безопасности применения микрогранулированного панкреатина в кап сулах Микразим® 10 000 ЕД у пациентов с диагнозом «ХП, сопровождающийся болевым синдромом».
    2. Сравнительный анализ эффективности терапии препаратом Микразим® 10 000 ЕД и Панкреатином в таблетках 0,25 мг (10 000 ЕД по липазе).

    Дизайн исследования
    Исследование включало в себя стадию скрининга, который проводился в период рандомизации (за 1-2 дня до применения первой дозы исследуемого препарата) для установления соответствия пациента критериям включения/исключения.

    После распределения пациентов в группы случайным образом, им назначался препарат в течение двух недель согласно рекомендованной производителем дозировке: Микразим 10 000 ЕД по 2 капсулы 3 раза в день, таблетированный панкреатин по 4 таблетки 3 раза в день.

    В период рандомизации и на 14-й день лечения всем больным выполняли клинические и биохимические анализы крови, общий анализ мочи, анализ кала (копрограмма). При госпитализации и перед выпиской из стационара выполняли антропометрические измерения (рост, вес, индекс Кетле). Ежедневно определяли систолическое и диастолическое артериальное давление, пульс, проводили пальпацию живота. Определяли частоту стула и наличие и/или отсутствие метеоризма. В первые дни пребывания в стационаре всем пациентам выполняли УЗИ поджелудочной железы.

    Объем обследования пациентов перед и во время исследования приведен в табл. 1.

    Таблица 1. Объем обследования пациентов

    История болезни и физикальное обследование, включая рост и вес
    Жизненно важные признаки Систолическое и диастолическое артериальное давление, ЧСС
    Клинический анализ крови и общий анализ мочи Развернутая формула крови (гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, включая лейкоцитарную формулу, тромбоциты, СОЭ), диастаза мочи
    Биохимические анализы крови Аминотрансферазы (АЛТ, АСТ), билирубин, глюкоза, С-реактивный белок, общий белок, креатинин, электролиты (К+, Na+), диастаза
    Анализ кала Цвет, консистенция, скрытая кровь, стеаторея, креаторея, крахмал
    УЗИ поджелудочной железы Эхоструктура паренхимы, контуры железы, размеры железы, эхоплотность паренхимы

    Критерии включения больных:

  • ХП с болевым синдромом;
  • мужчины и женщины от 18 до 65 лет;
  • наличие документированного, подписанного информированного согласия на участие в исследовании;
  • способность пациента выполнять процедуры исследования.

    Критерии исключения:

  • беременность или кормление грудью;
  • невозможность или нежелание дать информированное согласие на участие в исследовании или на выполнение требований исследования;
  • острый панкреатит;
  • тяжелые формы сопутствующих заболеваний;
  • выраженное ухудшение состояния больного из-за нарастания тяжести заболевания или присоединение другого заболевания;
  • отмена согласия больных на прием препарата;
  • индивидуальная непереносимость препарата и/или его компонентов, наличие клинически значимых аллергических реакций в анамнезе;
  • участие пациента в других исследованиях.

    Материал и методы исследования
    Под наблюдением находилось 50 пациентов — 15 (30%) женщин и 35 (70%) мужчин в возрасте от 21 года до 60 лет. Основную группу А составили 30 пациентов, получавшие препарат Микразим® 10 000 ЕД. Контрольную группу Б составили 20 пациентов, получавшие Панкреатин в таблетках 0,25 мг (10 000 ЕД по липазе) (табл. 2).

    Таблица 2. Возрастной состав наблюдаемых групп

    Группа наблюдения Количество Средний возраст
    Основная группа А 30 37,5 ± 4,42
    Контрольная группа Б 20 39,1 ± 2,15

    Клиническая картина заболевания при поступлении была типичной и идентичной в обеих сравниваемых группах и характеризовалась, прежде всего, ноющими болями в верхних отделах живота, послаблением стула, метеоризмом.

    Безопасность исследования
    Контроль безопасности и переносимости препаратов проводили на протяжении всего периода их приема и последующего наблюдения. Учитывались возможные побочные явления ферментной терапии [4, 6], к которым относили:

  • болезненные ощущения в ротовой полости;
  • раздражение кожи в перианальной области;
  • дискомфорт в животе;
  • аллергические реакции на свиной белок.

    Также был предусмотрен учет следующих клинических нежелательных явлений (НЯ):
    1) все серьезные НЯ;
    2) не относящиеся к серьезным НЯ, представляющие особый интерес;
    3) НЯ, диктующие необходимость прерывания приема исследуемого препарата.

    Дополнительным критерием для преждевременного прекращения приема препарата был отказ больных от приема препарата.

    Эффективность проводимой терапии
    Эффективность проводимой терапии оценивали по биохимическим показателям и выраженности основных клинических симптомов, которую оценивали в баллах (табл. 3).

    Таблица 3.Оценка клинической симптоматики

    Клинические признаки Баллы Описание
    Абдоминальная боль (приступы) 1 Отсутствует
    2 Короткие, провоцируемые едой, проходят самостоятельно 3 Длительные (более получаса), купируются фармакотерапией 4 Длительные и сильные, трудно поддаются коррекции
    Консистенция кала 1 Оформленная, плотная
    2 Неоформленная, кашицеобразная 3 Жидкая 4 Водянистая или с наличием патологических примесей
    Частота стула 1 1-2 раза в день
    2 3-4 раза в день 3 5 и более раз в день 4 Менее 2 раз в неделю

    Сравнивали данные первичного (1-е сутки), промежуточного (7-й день) и заключительного (14-й день) клинического и лабораторного обследований.

    По окончании исследования врач оценивал клиническую эффективность препарата по следующим ее критериям:

  • выраженный эффект (4 балла) — уменьшение количества баллов на 50% и более;
  • хороший эффект (3 балла) — уменьшение количества баллов от 25% до 45%;
  • удовлетворительный эффект (2 балла) — уменьшение количества баллов менее чем на 25%;
  • неудовлетворительный эффект (1 балл) — отсутствие положительной динамики или ухудшение состояния пациента.

    Статистическая обработка
    Поскольку оценка признака в баллах принадлежит к шкале порядка, то статистическая обработка полученных в процессе исследования экспериментальных данных производилась с помощью непараметрических методов статистики.

    Дисперсионный непараметрический анализ (критерий Фридмана, зависимые выборки) использовали для общей оценки сдвига изучаемых признаков. В случае выявления статистически значимых различий использовали критерий Вилкоксона (с преобразованием в Z-критерий) для парных выборок.

    При оценке взаимосвязей использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Достоверность выявления различий в уровне исследуемого признака оценивали по критерию Манна-Уитни и по критерию Фишера. Признак описывали медианой (Ме), квартилями (25% и 75%) и дополняли средним его значением.

    Статистическую обработку производили с помощью программы «Статистика», с точным указанием уровня значимости (учитывая, что для малых выборок 5% (р ≤ 0,05) уровень значимости является низшим статистически значимым уровнем, 1% (р ≤ 0,01) — достаточным и 0,1% (р ≤ 0,001) — высшим). Использованные методики статистической обработки для малых выборок позволили сформулировать итоговые выводы.

    Результаты исследования
    В обеих группах на фоне приема препаратов не было зафиксировано ни одного случая побочных явлений.
    Динамика жалоб пациентов и оценка эффективности лечения Микразимом® 10 000 ЕД в основной группе А.
    Выраженность симптоматики в основной группе до лечения и на 14-й день представлена на рис. 1, 2.

    Рис. 1. Выраженность симптоматики до лечения Микразимом® 10 000 ЕД

    Рис. 2. Выраженность симптоматики на 14-й день лечения Микразимом® 10 000 ЕД

    Микразим® 10 000 ЕД эффективно статистически достоверно влиял на все рассматриваемые симптомы ХП (абдоминальную боль, количество дефекаций, консистенцию кала). Как на 7-й день, так и на 14-й день изменение симптоматики в сторону улучшения было существенным по сравнению с предыдущим периодом и отмечено у всех 30 пациентов группы.

    В процессе лечения препаратом Микразим® 10 000 ЕД разрушались патогенетические взаимосвязи между симптомами. Изменение совокупной симптоматики в позитивную сторону уже на 7-й день лечения Микразимом® 10 000 ЕД было достоверно значимым (тест Вилкоксона, z = 3,5, р = 0,0034).

    Процент пациентов с оценкой «выраженный эффект» на 14-й день лечения превышал процент пациентов с этой же оценкой на 7-й день (77% против 34%, р = 0,0016, тест Фишера 2x2) (рис. 3).

    Рис. 3. Общая оценка эффективности терапии Микразимом® 10 000 ЕД на 7-й и 14-й дни

    Динамика жалоб пациентов и оценка эффективности лечения Панкреатином в таблетках 0,25 мг (10 000 ЕД) в контрольной группе Б.

    Выраженность симптоматики в группе Б до лечения и на 14-й день лечения представлена на рис. 4, 5.

    Рис. 4. Выраженность симптоматики до лечения панкреатином в таблетках

    Рис. 5. Выраженность симптоматики на 14-й день лечения панкреатином в таблетках

    Панкреатин в таблетках в процессе лечения на 7-й день статистически достоверно влиял на все рассматриваемые симптомы ХП (абдоминальную боль, количество дефекаций, консистенции кала). Однако на 14-й день лечения по сравнению с 7-й днем Панкреатин в таблетках достоверно влиял только на болевой синдром. Процент пациентов с оценкой «выраженный эффект» на 14-й день лечения не превышал процент пациентов с этой же оценкой на 7-й день (10% против 5%, р = 1, тест Фишера 2x2), а 10% пациентов вообще не отметили эффекта от лечения (рис. 6).

    Рис. 6. Общая оценка эффективности терапии панкреатином в таблетках на 7-й и 14-й дни

    Сравнительный анализ эффективности лечения микрогранулированным панкреатином в капсулах Микразим® 10 000 ЕД и Панкреатином в таблетках 0,25 мг (10 000 ЕД) у пациентов с ХП.
    При оценке результатов стоит учесть, что суточная доза Панкреатина в таблетках 0,25 мг (10 000 ЕД по липазе) (4 таблетки 3 раза в день) в 2 раза превышала суточную дозу Микразима® 10 000 ЕД (2 капсулы 3 раза в день).

    Сравнительный анализ данных показал, что Микразим® 10 000 ЕД оказывал более выраженное (статистически значимое) влияние на уменьшение абдоминальной боли (рис. 7).

    Рис. 7. Выраженность приступов абдоминальной боли, % пациентов

    Микразим® 10 000 ЕД более выражено (статистически значимо) влиял на нормализацию стула: сокращение актов дефекации, нормализацию консистенции кала (рис. 8, 9).

    Рис. 8. Частота дефекаций, % пациентов

    Рис. 9. Консистенция стула, % пациентов

    При сравнении результатов исследования в обеих группах выявлено, что общая эффективность терапии в группе А (на фоне лечения препаратом Микразим® 10 000 ЕД) достоверно (р < 0,05) более высокая, чем в группе Б (на фоне лечения Панкреатином в таблетках) как на 7-й день, так и на 14-й день лечения ХП. На 14-й день лечения препаратом Микразим® 10 000 ЕД хороший и выраженный эффект от терапии отмечен в 97% случаев (20% и 77% пациентов соответственно). В группе Б на 14-й день лечения Панкреатином в таблетках лишь 10% пациентов отметили выраженный эффект от лечения. При этом у 10% пациентов группы Б эффект от терапии отсутствовал (рис. 10).

    Рис. 10. Общая эффективность терапии, выраженность эффекта, % пациентов

    Выводы
    1. В исследовании выявлена высокая (достоверно значимая) терапевтическая эффективность Микразим® 10 000 ЕД у больных ХП с болевым синдромом. Положительный эффект от терапии отмечен у 100% пациентов, в 77% случаев он характеризовался как «выраженный».
    2. Препарат Микразим® 10 000 ЕД более активно (статистически значимо) влиял на снижение абдоминальной боли и нормализацию стула (сокращение актов дефекации, нормализацию консистенции кала) по сравнению с Панкреатином в таблетках, как на 7-й день, так и на 14-й день лечения ХП.
    3. В исследовании выявлена хорошая переносимость препарата Микразим® 10 000 ЕД. Ни одного случая возникновения нежелательных явлений отмечено не было.
    4. Препарат Микразим® 10 000 ЕД может быть рекомендован для лечения больных ХП с болевым синдромом как эффективный препарат с хорошей переносимостью.
    5. Доступная стоимость Микразима® позволяет назначать качественное и современное лечение большому количеству пациентов, в том числе по программе ДЛО. Это существенный фактор выбора лекарственного средства при любой продолжительности приема.

    Литература
    1. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение/под ред. А. В. Калинина и А. И. Хазанова. М.: Миклош; 2007. 602 с.
    2. Гриневич В. Б., Богданов И. В., Саблин О. А. Клинические и фармакоэкономические аспекты полиферментной заместительной терапии // Клин. прспективы гастроэнтерол., гепатологии. 2004. № 2. С. 16-23.
    3. Коротько Г. Ф. Секреция поджелудочной железы. М.: «Триада-Х», 2002. 224 с.
    4. Краткое руководство по гастроэнтерологии/под ред. Т. Ивашкина, Ф. И. Комарова, С. И. Рапопорта. М.: ООО «Издат. дом «М-Вести», 2001. 458 с.
    5. Логинов А. Ф. Ферментная заместительная терапия при панкреатической недостаточности и нарушениях полостного пищеварения // Фарматека, 2005, № 1. — С. 29-35.
    6. Охлобыстин А. В., Буклис Э. Р. Пищеварительные ферменты в гастроэнтерологии // Консилиум медикум, 2003, том 5, № 6, C. 322-327.

  • 26 октября 2014 г.
    
    МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика