Нооклерин

Ноотропный препарат с антиастеническим и психогармонизирующим действиями


Инструкции:

Возможности профилактической терапии при головной боли напряжения у детей и подростков

Комментарии

Опубликовано в журнале:
Журнал неврологии и психиатрии, 4, 2016; Вып. 2

Е.М. Шипилова, Н.Н. Заваденко*, Ю.Е. Нестеровский
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Цель исследования. Оценка эффективности препарата нооклерин в профилактической терапии головной боли напряжения (ГБН) у детей и подростков. Материал и методы. Проведено слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности нооклерина (деанола ацеглумат), назначавшегося в течение 2 мес с целью профилактической терапии ГБН. Лечили 40 пациентов, 15 мужского и 25 женского пола в возрасте 9—16 лет, распределенных на две группы по 20 человек (препарат и плацебо). Результаты и заключение. Применение нооклерина привело к существенному уменьшению частоты, продолжительности и интенсивности ГБН, положительной динамике в повседневной активности пациентов, регрессу проявлений астении и нормализации цикла сон—бодрствование.
Ключевые слова: головная боль напряжения, дети, подростки, профилактическое лечение, церебрастенический синдром.

Possibilities of preventive treatment of tension-type headache in children and adolescents

E.M. Shipilova, N.N. Zavadenko, YU.E. Nesterovskiy
Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Objective. To study clinical characteristics mechanisms and pathogenesis of the tension-type headache (TTH) in children and adolescents treated with nooclerin. Material and methods. The blind randomized placebo-controlled study of the efficacy of nooclerin (deanol aceglumate) indicated during 2 months as a preventive treatment of TTH was performed. Forty patients (15 male and 25 female), aged 9—16 years, were randomized into two equal groups to receive either nooclerin or placebo. Results and conclusion. Nooclerin significantly reduced the frequency, duration and intensity of TTH. The treatment resulted in positive dynamics in daily activities, regression of fatigue symptoms and normalization of the sleep-wake cycle.
Keywords: tension-type headache, children, adolescents, preventive treatment, fatigue syndrome.

Первичные головные боли, к которым относятся мигрень и головная боль напряжения (ГБН), считаются одними из самых распространенных болевых синдромов в детском и подростковом возрасте. При оценке по критериям МКГБ-II [1] ГБН страдают до 18—25% детей и подростков [2—4].

ГБН — легкая или умеренная, повторяющаяся двусторонняя головная боль сжимающего, давящего или ноющего (непульсирующего) характера. Длительность приступа — от 30 мин до 7 дней (с некоторым колебанием интенсивности боли). ГБН может сопровождаться свето- или звукобоязнью (но не обоими этими признаками сразу), не усиливается под влиянием повседневной физической активности и не сопровождается тошнотой и рвотой. В МКГБ-II [1] в зависимости от частоты приступов ГБН делится на следующие варианты: нечастая эпизодическая (менее 1 раза в месяц, при наличии не менее 10 ранее перенесенных эпизодов); частая эпизодическая (более 1, но не более 15 раз в мес); хроническая (более 15 раз в мес на протяжении более 3 мес).

Основными причинами формирования ГБН у ребенка являются наличие клинически значимой психотравмирующей ситуации и тревожность. Дети с ГБН стеснительны, плохо адаптируются к новой обстановке. Провоцирующими факторами при ГБН обычно служат психическое утомление, длительное зрительное напряжение, особенно связанное с компьютерными играми или работой с мелкими деталями, стрессовая ситуация, депривация сна. Кроме того, в современных публикациях [2, 5, 6] обращается внимание на высокую частоту у пациентов с ГБН церебрастенических нарушений, одним из признаков которых является так называемая раздражительная слабость.

Причинами церебрастенического синдрома могут быть последствия перинатальных повреждений ЦНС, перенесенные соматические заболевания, черепно-мозговые травмы, нейроинфекции. С одной стороны, для этих детей характерны общая пассивность, вялость, медлительность в мышлении и движениях; наблюдаются повышенная утомляемость, истощаемость, снижение фона настроения даже при незначительных нервно психических нагрузках; истощаемость внимания и мышления сопровождается довольно выраженным и длительным снижением психической работоспособности, особенно при интеллектуальных нагрузках у детей школьного возраста; нередко отмечается снижение памяти. С другой стороны, наблюдаются повышенная раздражительность, готовность к аффективным вспышкам, недостаточная критичность.

В межприступном периоде, в отличие от мигрени, большинство пациентов с ГБН предъявляют жалобы на боли и чувство дискомфорта в других органах по типу соматоформных нарушений (боль в ногах, кардиалгия, затруднения дыхания при вдохе, глотании, дискомфорт в животе), отличающиеся непостоянством и часто неопределенным характером ощущений, однако при обследовании патологические изменения не выявляются [2, 6]. Для больных ГБН характерны нарушения сна: трудности засыпания, поверхностный сон с множеством сновидений, частые пробуждения, снижение общей длительности сна, и особенно глубокой его фазы, наблюдаются раннее окончательное пробуждение, отсутствие ощущения бодрости после ночного сна и дневная сонливость.

Согласно современным Европейским рекомендациям [7], в лекарственной терапии ГБН применяются средства как для купирования головной боли, так и для ее профилактики. Симптоматическое лечение безрецептурными анальгетиками может применяться у пациентов с эпизодической ГБН, при частоте болевых эпизодов не более двух раз в неделю. Использование анальгетиков должно быть однократным или проводиться короткими курсами. При этом необходимо помнить о недопустимости злоупотребления анальгетиками. При эпизодической ГБН, с частотой более двух дней в неделю, профилактическое лечение является более предпочтительным, чем только купирование приступов. При хронической ГБН обезболивающие препараты обладают сомнительной эффективностью и повышают риск развития лекарственно-индуцированной головной боли [7].

Цель настоящего исследования — оценка эффективности препарата нооклерин (деанола ацеглумат) в профилактической терапии ГБН.

Материал и методы

Лечили 40 пациентов, 15 мужского и 25 женского пола в возрасте 9—16 лет, в рамках слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования в параллельных группах.

До начала терапии пациенты наблюдались в течение 2 мес и совместно с родителями вели дневники самочувствия, в которых фиксировались даты, продолжительность, интенсивность ГБН, их влияние на общее самочувствие и повседневную активность. В этот период пациенты не получали какого-либо профилактического лечения ГБН (как фармакотерапии, так и немедикаментозными методами). Перед началом терапии с помощью рандомизационных кодов пациенты были распределены на две группы по 20 человек, одна из которых в течение 2 мес получала нооклерин (1-я группа), другая — плацебо (2-я группа).

Нооклерин в форме раствора для приема внутрь во флаконах по 100 мл назначался в качестве монотерапии пациентам 9—12 лет по 2,5 мл (500 мг) 2 раза в день, старше 12 лет — по 5 мл (1000 мг) 2 раза в день (утром и днем) независимо от приема пищи в течение 2 мес.

Нооклерин (деанола ацеглумат) — нейрометаболический препарат комплексного действия, оказывает церебропротективное, ноотропное, психостимулирующее действие, облегчает процессы фиксации, консолидации и воспроизведения информации, улучшает способность к обучению. Активное вещество является близким к естественным метаболитам ЦНС (ГАМК и глутаминовая кислота). Нооклерин, являясь непрямым активатором метаботропных глутаматных рецепторов 3-го типа, предшественником холина и ацетилхолина, влияет на обмен нейромедиаторов в ЦНС, обладает нейропротективной активностью, повышает энергообеспечение мозга и устойчивость к гипоксии, улучшает усвоение глюкозы нейронами, модулирует дезинтоксицирующую функцию печени [8, 9].

На протяжении 2 мес, предшествовавших исследованию, и 2 мес приема нооклерина или плацебо пациенты проходили обследование, включавшее:

Определение частоты эпизодов головной боли, их продолжительности и интенсивности осуществлялось на основании записей в дневниках пациентов, в которых под контролем со стороны родителей фиксировались даты эпизодов головной боли, их продолжительность и характер, другие проблемы в самочувствии. Интенсивность определялась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) от 0 баллов (боли нет) до 10 баллов (боль невыносима) для наиболее частых и самых сильных.

Оценку влияния головной боли на повседневную активность по методике HIT-6 [10], предназначенной для описания пациентами своего самочувствия и ограничений деятельности в связи с головной болью. Метод включает 6 вопросов, в которых характеризуется частота сильной головной боли, вызванные ею ограничения в обычных повседневных делах (в том числе работы по дому, любые школьные или общественные дела), потребность лечь в постель, ощущения значительного утомления, чувства досады и раздражения, ограничения способности к концентрации внимания на своей работе (учебе) или любых повседневных делах. Формулировкам ответов (никогда, редко, периодически, очень часто, всегда) соответствуют различные балльные оценки. По результатам теста определяется общая сумма баллов, которая может варьировать от 36 до 78.

Оценку проявлений тревожных расстройств по шкале детской тревоги SCAS [11], с помощью которой проводилось анкетирование родителей и пациентов. 38 вопросов анкеты для родителей и 44 для детей (подростки) характеризуют проявления панического расстройства и агорафобии, тревоги в связи с разлукой, страха физической травмы, социальной фобии, обсессивно-компульсивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства. Каждый симптом оценивается по 4-балльной системе (0 — никогда; 1 — отмечается иногда; 2 — часто; 3 — постоянно), после этого рассчитываются оценки по шкалам и суммарный балл.

Использование шкалы оценки астении MFI-20 [12]. В предлагаемой пациентам анкете представлены 20 утверждений, сгруппированных по 5 субшкалам, отражающим разные составляющие астенического состояния: общую астению, физическую астению, пониженную активность, снижение мотивации и психическую астению. Каждое проявление оценивается по 5-балльной системе, наивысший балл отражает самую высокую тяжесть астении. Результат по каждой шкале может изменяться в интервале от 4 до 20 баллов, но в норме общее количество баллов не должно превышать 25—30. Сумма баллов более 12 хотя бы по одной шкале считается основанием для заключения о наличии астенического синдрома. Итоговые баллы используются для принятия решения относительно выраженности астении, в том числе при динамическом наблюдении.

Применение шкалы нарушений сна у детей [13], которая включает 26 вопросов для родителей, ответы на которые предусматривают оценку в баллах от «0» (никогда) до «5» (всегда, ежедневно). Помимо общего балла рассчитываются оценки по 6 субшкалам: расстройства начала и поддержания сна, расстройства дыхания во сне, расстройства пробуждения, расстройства перехода сон—бодрствование, расстройства в виде чрезмерной сонливости, ночной гипергидроз.

Результаты

Обследование в течение 4 мес завершили все 40 пациентов. Переносимость терапии была хорошей, каких-либо побочных эффектов ни у одного из них зарегистрировано не было.

Динамика основных характеристик ГБН в виде средних показателей за 1 мес до лечения и в процессе терапии нооклерином представлена в табл. 1. У пациентов 1-й группы наряду с существенным уменьшением частоты (более чем на 35%) и продолжительности ГБН (более чем на 25%) отмечалось снижение их интенсивности при оценке по ВАШ (более чем на 20%). Эти позитивные изменения в течении ГБН сопровождались отчетливой положительной динамикой показателей качества жизни и повседневной активности пациентов при оценке по методике HIT-6, о чем свидетельствовало снижение общей балльной оценки с 55,8±6,1 до 50,4±4,9 (p<0,01). В отличие от этих результатов во 2-й группе аналогичные исходные показатели не претерпели существенной динамики.

Таблица 1. Динамика ГБН в процессе лечения (M±SD)

Характеристика ГБН 1-я группа 2-я группа
до лечения после лечения до лечения после лечения
Частота, среднее число эпизодов за мес 11,3±4,1 7,2±3,4* 13,0±9,0 9,3±9,8
Средняя продолжительность за мес, ч 4,2±2,3 3,1±1,9 3,2±2,2 3,2±2,1
Обычная интенсивность за мес, баллы по ВАШ 5,7±1,1 4,5±1,4* 5,5±1,2 4,9±1,3
Оценка влияния на повседневную активность, сумма баллов по методике HIT-6 55,8±6,1 50,4±4,9* 54,6±5,8 52,3±6,5

Примечание. Здесь и в табл. 2 звездочкой обозначена достоверность различий показателей до и после лечения при p<0,01.

Особый интерес представляет индивидуальная динамика оценок влияния ГБН на повседневную активность по методике HIT-6 (см. рисунок), поскольку они позволяют судить о возможностях пациента справляться со своими повседневными нагрузками, связанными с работой, учебой, выполнением домашних и общественных дел. При этом суммарные оценки от 60 и выше свидетельствуют о сильном негативном влиянии ГБН на повседневную активность, от 56 до 59 — о существенном, от 50 до 55 — об определенном, 49 и ниже — о незначительном их влиянии. Если до терапии нооклерином 5 пациентов сообщили о сильном негативном влиянии ГБН, 8 — о существенном, 3 — об определенном и 4 — о незначительном, то на фоне лечения случаев их сильного негативного влияния не отмечалось, существенное влияние отметили лишь 3 пациента, тогда как определенное — 9 и незначительное — 8 (см. рисунок). Во 2-й группе лишь у отдельных пациентов прослеживалось уменьшение влияния ГБН на повседневную активность.


Степень влияния ГБН на повседневную активность обследованных пациентов по динамике суммы баллов при использовании HIT-6
.
По оси ординат — число больных.

Динамика симптомов тревожности по шкале SCAS [11] по данным анкетирования родителей и самих пациентов (суммарный балл) показана в табл. 2. По оценкам родителей, выраженность симптомов тревожности у обследованных детей и подростков 1-й группы существенно не изменилась, тогда как во 2-й группе несколько наросла. Согласно данным самооценки тревожности пациентами, ее общая выраженность несколько уменьшилась в обеих группах за два месяца наблюдения, однако эти изменения оказались незначительными.

Таблица 2. Динамика выраженности расстройств, сопутствующих ГБН, у пациентов, баллы (M±SD)

Характеристика клинических проявлений 1-я группа 2-я группа
до лечения после лечения до лечения после лечения
Симптомы по шкале SCAS, оценка родителей 21,3±10,5 20,0±9,0 23,6±10,7 26,6±10,7
Симптомы по шкале SCAS, самооценка пациентов 29,2±8,0 27,0±7,5 35,2±12,1 32,2±11,9
Шкала оценки астении (MFI-20), общий балл 47,7±13,8 40,4±11,7* 52,1±15,9 49,8±14,4
общая астения 10,9±3,7 8,6±3,1* 11,9±4,7 11,2±4,0
физическая астения 8,6±3,5 8,0±3,0 10,7±4,2 10,6±4,2
пониженная активность 9,4±3,4 7,7±2,8 11,3±4,1 10,3±3,9
снижение мотивации 8,3±2,7 7,9±2,4 9,3±2,8 8,2±2,0
психическая астения 10,7±4,2 8,3±2,8* 9,6±4,1 9,7±3,9
Шкала нарушений сна, общий балл 46,3±10,1 40,4±7,6* 48,1±10,8 47,9±11,2
расстройства начала и поддержания сна 12,5±3,8 11,4±2,8* 14,8±4,6 15,0±4,1
расстройства дыхания во сне 4,1±1,6 3,9±1,2 3,6±0,7 3,5±0,5
расстройства пробуждения 3,9±1,0 3,7±0,8 3,9±0,8 4,2±1,0
расстройства перехода сон—бодрствование 11,0±3,7 10,1±3,0* 12,1±3,6 11,1±3,5
чрезмерная сонливость 12,0±4,5 8,6±2,7* 11,5±3,6 11,9±4,0
ночной гипергидроз 2,9±1,4 2,8±1,4 2,2±0,5 2,4±1,2


При исследовании по шкале MFI-20 [12] у всех 40 пациентов исходные суммарные оценки превышали пороговый уровень в 25—30 баллов, что подтверждало наличие у них астенического состояния, а средние показатели составили 47,7±13,8 балла в 1-й группе и 52,1±15,9 балла во 2-й группе. К окончанию лечения нооклерином у пациентов 1-й группы было достигнуто значимое снижение выраженности всех симптомов астении до 40,4±11,7 (p<0,05), а также оценок по субшкалам «общая астения», «психическая астения». В группе сравнения не наблюдалось существенного улучшения данных показателей (см. табл. 2).

Следует отметить у пациентов 1-й группы отчетливую положительную динамику показателей по шкале нарушений сна [13] — общего балла, а также оценок по субшкалам «расстройства начала и поддержания сна», «расстройства перехода сон—бодрствование», «чрезмерная сонливость». Подобных позитивных изменений во 2-й группе также не обнаруживалось.

Обсуждение

В одном из клинических исследований [14] изучали эффективность и переносимость нооклерина при пограничных нервнопсихических расстройствах астенического и невротического спектров, развившихся на фоне резидуально-органической недостаточности ЦНС у пациентов 7—16 лет. Было отмечено положительное терапевтическое действие нооклерина, в том числе у 11 детей и подростков с головными болями, которые уменьшились при лечении нооклерином в течение 1 мес. Действие нооклерина в целом было охарактеризовано как ноотропное и мягкое стимулирующее.

В другом клиническом исследовании [15] нооклерином лечили 64 подростка в возрасте 14—17 лет со школьной дезадаптацией при неврастении. Было отмечено антиастеническое действие препарата. Авторы отметили, что у 52 (81,3%) пациентов имелись ГБН. В зависимости от частоты возникновения приступов головной боли были выделены две группы: подростки с частой (эпизодическая) формой ГБН (46,9%) и подростки с хронической формой ГБН (34,4%). Больший лечебный эффект был достигнут при лечении хронической ГБН. Авторы объясняют это тем, что частая ГБН преимущественно сочетается с тревожными расстройствами, а хроническая ГБН часто встречается у детей с астеническими нарушениями.

ГБН имеют тесную связь с астеническими расстройствами. Так, астенические расстройства являются предрасполагающим фактором для развития ГБН, так как ослабляют психологическую устойчивость ребенка к повседневным нагрузкам и стрессовым факторам, а наличие хронического стресса лежит в основе развития ГБН. По нашим наблюдениям [2], cочетание ГБН с церебрастеническим синдромом у детей и подростков способствует утяжелению течения головных болей. Присоединяются болевые синдромы функционального характера: миалгии различной локализации, кардиалгии, боли в животе. Более выраженными становятся жалобы на метеочувствительность, непереносимость вестибулярных нагрузок, периодические кратковременные эпизоды несистемного головокружения. Усиливаются такие проявления вегетативных нарушений, как нестабильность артериального давления с преимущественной склонностью к снижению, связанные с этим ортостатические феномены, чувство похолодания дистальных отделов рук и ног. У некоторых пациентов присоединяются симптомы нарушения центральной терморегуляции в виде периодической субфебрильной гипертермии или гипотермии.

ГБН часто сопутствуют нарушения сна в связи с наличием повышенной тревожности у этих пациентов, на что также указывают результаты настоящего исследования. Нарушения ритма сна приводят к появлению дневной сонливости, снижению социальной активности и тем самым к ухудшению качества жизни пациента.

В проведенном нами исследовании установлено положительное действие нооклерина, назначавшегося в течение 2 мес, в профилактической терапии ГБН у детей и подростков. На фоне лечения у пациентов детского и подросткового возраста наблюдалось значительное уменьшение частоты, продолжительности и интенсивности ГБН. Противоастеническое действие нооклерина приводит к улучшению функционального состояния нервной системы, отчетливой положительной динамике показателей повседневной активности, регрессу проявлений астении. Повышение дневной активности пациентов нормализует цикл сон—бодрствование и улучшает качество ночного сна. Уменьшение выраженности астенических расстройств повышает устойчивость пациентов с ГБН к нагрузкам и улучшает качество их жизни. Следует отметить, что в проведенном исследовании на фоне стимулирующего действия нооклерина у наблюдавшихся больных не было нарастания выраженности тревожных расстройств, что также положительно отражается на течении ГБН.

Таким образом, при динамическом наблюдении за детьми и подростками с ГБН, в том числе в процессе проводимой профилактической терапии, следует оценивать не только характеристики головной боли, но также проявления и степень выраженности ассоциированных нарушений, в том числе астенических состояний, тревожных расстройств, нарушений сна. Что касается непосредственного выбора препаратов для профилактической терапии ГБН, то безусловным преимуществом обладают те из них, которые имеют комплексное, многонаправленное действие и дают возможность минимизировать выраженность указанных нарушений, тогда как их персистирование способствует учащению и утяжелению течения ГБН.

Литература

  1. The International Classification of Headache Disorders. 2nd edition. Cephalalgia. 2004;24(suppl 1):23-136.
    doi: 10.1111/j.1468-2982.2004.00653.x.
  2. Заваденко Н.Н., Нестеровский Ю.Е., Хондкарян Г.Ш., Шипилова Е.М., Холин А.А. Первичные головные боли у детей и подростков. Учебнометодическое пособие. М.: РНИМУ им. Н.И. Пирогова; 2014.
  3. Abu-Arafeh I, Razak S, Sivaraman B, Graham C. Prevalence of headache and migraine in children and adolescents: a systematic review of populationbased studies. Dev Med Child Neurol. 2010;52(12):1088-1097.
    doi: 10.1111/j.1469-8749.2010.03793.x.
  4. Bonfert M, Straube A, Schroeder AS, Reilich P, Ebinger F, Heinen F. Primary Headache in Children and Adolescents: Update on Pharmacotherapy of Migraine and Tension-Type Headache. Neuropediatrics. 2013;44:3-19.
    doi: 10.1055/s-0032-1330856.
  5. Чутко Л.С., Сурушкина С.Ю., Рожкова А.В., Яковенко Е.А., Быкова Ю.Л., Никишена И.С. Астенические расстройства и когнитивные нарушения у пациентов с головной болью напряжения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(5):31-35.
    doi: 10.1007/s11055-015-0080-1.
  6. Измайлова И.Г. Головная боль напряжения и мигрень в детском возрасте. Астрахань: ГОУ ВПО Астраханская государственная медицинская академия Минздрава России; 2011.
  7. Стайнер Т.Дж., Пемелера К., Йенсен Р., Валаде Д., Сави Л., Лайнец М.Дж.А., Динер Х-К., Мартеллетти П., Кутюрье Е.Г.М. Европейские принципы ведения пациентов с наиболее распространенными формами головной боли в общей практике. Практическое руководство для врачей. Пер. с англ. Ю.Э. Азимовой, В.В. Осиповой М.: ООО «ОГГИРП»; 2010.
  8. Морозов П.В. Новый отечественный ноотропный препарат «Нооклерин» (обзор). Психиатрия и психофармакология. 2003;5(6):262-267.
  9. Медведев В.Э. Новые возможности лечения астенических расстройств в психиатрической, неврологической и соматической практике. Психиатрия и психофармакотерапия. 2013;5(4):100-105.
  10. Kosinsky M, Bayliss MS, Bjorner JB, Ware JrJE, Garber WH, Batenhorst A, Cady R, Dahluf CGH, Dowson AJ, Tepper S. A six-item short-form survey for measuring headache impact: The HIT-6TM. Quality of Life Research. 2003;12:963-974.
    doi:10.1023/A:1026119331193.
  11. Spence SH, Barrett PM, Turner CM. Psychometric properties of the Spence Children’s Anxiety Scale with young adolescents. Journal of Anxiety Disorders. 2003;17(6):605-625.
    doi: 10.1016/S0887-6185(02)00236-0.
  12. Smets EM, Garssen BJ, Bonke B, DeHaes JC. The Multidimensional Fatigue Inventory(MFI) psychometric qualities of an instrument to assess fatigue. J Psychosom Res. 1995;39(3):315-325.
    doi: 10.1016/0022-3999(94)00125-O.
  13. Bruni O, Ottaviano S, Guidetti V, Romoli M, Innocenzi M, Cortesi F, Giannotti F. The Sleep Disturbance Scale for Children (SDSC). Construction and validation of an instrument to evaluate sleep disturbances in childhood and adolescence. J Sleep Res. 1996;5:251-261.
    doi: 10.1111/j.1365-2869.1996.00251.x.
  14. Сухотина Н.К., Крыжановская И.Л., Куприянова Т.А., Коновалова В.В. Нооклерин в терапии детей с пограничной психической патологией. Практика педиатра. 2011;40-44.
  15. Чутко Л.С., Сурушкина С.Ю., Никишена И.С., Яковенко Е.А., Анисимова Т.И. Применение нооклерина при лечении неврастении у подростков со школьной дезадаптацией. Вопросы современной педиатрии. 2013;12(5):99-103.
    doi: dx.doi.org/10.15690/vsp.v12i5.806.
8 апреля 2016 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика