Клинико-фармакологическое обоснование и опыт применения инновационного релиз-активного препарата в лечении острых респираторных вирусных инфекций

Опубликовано в журнале:
« СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА » № 2, 2015 Ю.С.Шаповалова
НУЗ Дорожная клиническая больница на ст.Челябинск ОАО «РЖД»

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), в том числе и грипп, представляют существенную угрозу населению из групп риска - пожилым, беременным, детям младшего возраста и пациентам с хроническими заболеваниями, в то же время охват этих групп вакцинацией против гриппа по-прежнему остается субоптимальным.

Противовирусная терапия: проблемы и решения

Вирус-специфические препараты римантадин, занамивир и осельтамивир эффективны лишь в отношении вируса гриппа и имеют ряд ограничений и противопоказаний к применению. К противовирусным препаратам, действующим на конкретные вирусные белки, вирусы в силу своей изменчивости со временем вырабатывают резистентность [6]. Сообщают о повышении до 18% частоты устойчивости вирусов гриппа А (H3N2) к осельтамивиру среди детей, получавших данный препарат для лечения гриппа [7]. В связи с этим актуальным является присутствие в арсенале практикующего врача противовирусных препаратов с разнонаправленным спектром фармакологической активности.

В настоящее время существует огромная потребность в противовирусных препаратах, действующих не на конкретный белок вируса, а на иммунные механизмы противовирусной защиты не только врожденного, но и приобретенного (адаптивного) иммунитета. Ведутся разработка и внедрение в клиническую практику новых противовирусных препаратов, к которым не возникает резистентности вирусов вследствие принципиально отличного механизма их действия [8]. Не менее важны безопасность препарата, сведение к минимуму риска лекарственного взаимодействия и возможность применения у широкого контингента пациентов.

Релиз-активные препараты

С 2011 г. на фармацевтическом рынке присутствует препарат Эргоферон, разработанный специалистами российской научно-производственной фирмы «Материа Медика Холдинг», более 20 лет занимающихся фундаментальными исследованиями в области фармакологии релиз-активных препаратов (фармакологии сверхмалых доз). Сегодня компания является лидером в данном направлении, ее специалисты первыми начали проводить системные исследования так называемых сверхразбавленных растворов. Открытые в ходе исследований феномены легли в основу нового класса лекарственных средств – релиз-активных препаратов, созданных на основе релиз-активных форм антител к эндогенным регуляторам. Выбранная технология производства предусматривает ряд воздействий на исходное вещество, в ходе которых происходит последовательное многократное уменьшение концентрации исходного вещества – получение технологически обработанных разведений. При этом, как было показано в многочисленных воспроизводимых исследованиях, выявляется высокая биологическая активность препарата [9, 10].

Показана способность высоких технологически обработанных разведений взаимодействовать с рядом биологически активных молекул в организме с изменением их активности и в конечном итоге с проявлением эффектов на молекулярном, клеточном, органном, системном и организменном уровнях.

Эргоферон: фармакологические особенности и основные эффекты

Препарат Эргоферон – комбинация релиз-активных антител к интерферону ИФН-γ, CD4 и гистамину. Препарат показан для лечения ОРВИ разной этиологии, герпес-вирусной инфекции, острых кишечных инфекций вирусной этиологии.

Механизм действия Эргоферона опосредован активацией разных звеньев иммунитета – врожденных и адаптивных защитных иммунных систем организма, что предотвращает риск выработки резистентности вирусов к препарату, вызванной изменчивостью вирусных белков. Фармакологический эффект Эргофе-рона связан с мишенью, которой являются реакции взаимодействия ИФН-γ, Т-хелперов и гистамина с их рецепторами на клетках-эффекторах [12, 13].

ИФН-γ, вырабатываемый профессиональными антигенпрезентирующими клетками (моноциты, макрофаги, дендритные клетки), действует локально и играет важную роль в самоактивации этих и близлежащих клеток, а также в раннем развитии противовирусного ответа, тогда как при развитии адаптивного ответа основным источником ИФН становятся Т-лимфоциты (Т1-хелперы и CD8+-цитотоксические Т-лимфоциты).

Клеточные эффекты ИФН в противовирусном ответе включают стимуляцию распознавания антигена, процессинг и презентацию антигена, активацию защитных механизмов клеток и установление противовирусного статуса эпителиальных клеток, ингибирование пролиферации зараженных клеток и запуск апоптоза, активацию микробицидных свойств макрофагов и клеток натуральных киллеров. Релиз-активные антитела к ИФН-γ повышают количество связавшегося со своим рецептором ИФН-γ более чем на 50% от исходного уровня, что подтверждает не только специфичность действия релиз-активных антител к ИФН-γ, но и доказывает прямое участие рецепторов к ИФН-γ в механизме действия препарата. Кроме того, в серии экспериментов компании Euroscreen S.A. (Госселье, Бельгия) доказано, что релиз-активные антитела к ИНФ-γ повышают выработку эндогенного ИФН-α. Учитывая, что современные вирусы гриппа являются сильными ингибиторами ИФН, комбинированное воздействие через ИФН-α и ИНФ-γ для лечения гриппа предпочтительнее [14–17].

CD4-лимфоциты являются основным звеном противовирусного приобретенного иммунитета и выполняют множественные функции в его развитии. Этому способствуют многочисленные прямые и косвенные клеточные взаимодействия CD4 Т-клеток. Основным медиатором этих взаимодействий при противовирусном иммунитете является ИНФ-γ. Вирус в месте внедрения распознается и поглощается дендритной клеткой, которая обрабатывает его специальным образом и представляет на своей поверхности отдельные белки вируса вместе с белком главного комплекса гистосовместимости. Затем дендритная клетка доставляет вирусный антиген в дренирующие лимфатические узлы, чтобы представить его находящимся там Т-лимфоцитам. В лимфоузле CD4+ Т-клетки распознают антиген на поверхности дендритной клетки, после чего происходит активация Т-хелпера цитокинами, выделяемыми антигенпрезентирующими клетками. Начинается дифференцировка наивных Т-хелперов на подгруппы эффекторных Т-клеток, из которых наиболее изучены Т-хелперы 1-го типа (Тх1) и Т-хелперы 2-го типа (Тх2) [18].

Цитокины Tх1-профиля активируют макрофаги и опосредуют клеточный иммунитет. Цитокины Tх2-профиля регулируют секрецию антител, активацию эозинофилов, ингибируют некоторые функции макрофагов, обеспечивая гуморальный защитный ответ. Популяции Тх1 и Тх2 регулируют друг друга через выделяемые ими цитокины. Развитие Tх1-клеток стимулируют ин-терлейкин (ИЛ)-12 и ИФН-γ, а ингибирует ИЛ-4. Тогда как Tх2 стимулирует ИЛ-4, а тормозит ИФН-γ [8].

Защитное воздействие от разных вирусов цитокинов, вырабатываемых эффекторными CD4+ Т-клетками, может проявляться сразу. ИФН-γ, продуцируемый CD4+ T-клетками, активизирует макрофаги, которые мигрируют к местам вирусной инфекции, устраняют инфицированные вирусом клетки и повышают элиминацию вируса посредством цитокинов в первые дни заболевания, предотвращая проникновение вируса в здоровые эпителиальные клетки.

Тх1 стимулируют развитие CD8+ Т-клеток в цитотоксические Т-лимфоциты, являющиеся главным источником ИФН-γ и разрушающие зараженные клетки. Тх1 управляют формированием из CD8+ Т-клеток функциональных клеток памяти, которые хранят информацию о вирусе, чтобы узнать при следующей «встрече». Клеточный цитотоксический ответ против вирусов, вызывающих ОРВИ, важен для успешной борьбы с вирусной инфекцией и развивается на 4–5-е сутки после инфицирования.

Другой классической функцией CD4+ T-клеток является помощь В-клеткам при формировании противовирусных антител. Цитокины Тх2 стимулируют размножение В-клеток, настраивают их на синтез антител против определенного вируса. Специфические противовирусные антитела синтезируются на 6–7-е сутки после начала ОРВИ и участвуют в элиминации вируса. Антитела сохраняют высокий титр длительное время, поддерживая противовирусный иммунитет и препятствуя реинфицированию.

Так, вирусы гриппа А субтипа НswN1, вызвавшего пандемию в 1918 г., циркулировали вплоть до 1957 г. и вызвали достаточно тяжелые эпидемии в 1929 и 1947 г. Минимальная заболеваемость (1,3%) в сезоне 2009–2010 гг. отмечалась среди лиц старше 65 лет. Исследование сывороток крови, взятых у лиц разного возраста, показало, что люди, встречавшиеся с вирусом 1918 г. и его потомками, имели антитела, перекрестно реагирующие с вирусом 2009 г. Показана их генетическая связь (идентичность 55%), тогда как с вирусом 1977 г. – 19%, 1968 г. – 13% [19].

После разрешения инфекции или после удачной вакцинации большинство вирус-специфичных CD4+ T-клеток погибают, сохраняется небольшая популяция для передачи памяти о противовирусном ответе. CD4+ T-клетки памяти вызывают иммунный ответ в первые 48 ч инфицирования, при этом повторный иммунный ответ становится более эффективным, чем первичный, и развивается в ответ на разные типы вирусов, а не только на тот вирус, который привел к формированию CD4+-клеток памяти [15].

Таким образом, Эргоферон в первые 48 ч в ответ на внедрение вируса (при развитии неспецифического иммунного ответа) усиливает функциональную активность макрофагов, натуральных киллеров и ИФН I класса при помощи релиз-активных антител к ИФН-γ и CD4+.

Несколько позже развиваются и цитотоксические клеточные реакции CD8+ и CD4+ Т-лимфоцитов. На этом этапе Эргоферон поддерживает противовирусный иммунитет при участии компонента релиз-активных антител к CD4+. На более поздних этапах релиз-активные антитела к CD4+ через стимуляцию рецепторов CD4 Тх2 поддерживают гуморальный противовирусный иммунитет.

Взаимодействие третьего компонента Эргоферона – релиз-активных антител к гистамину с его рецепторами – обеспечивает противоотечный и антиаллергический эффект препарата, проявляющийся в уменьшении выраженности и продолжительности отека слизистых, заложенности носа, чиханья, бронхоспазма и кашля [20]. Это является важным преимуществом Эргоферона перед другими противовирусными препаратами, так как позволяет снизить потребление антигистаминных средств и деконге-стантов. Данное обстоятельство определяет фармакоэкономи-ческие преимущества использования Эргоферона в лечении ОРВИ и снижение риска лекарственных взаимодействий.

В отличие от некоторых других препаратов, позиционируемых как индукторы ИФН (точный механизм действия которых неизвестен и на настоящий момент не может быть воспроизведен), молекулярный механизм действия Эргоферона расшифрован и доказан с помощью метода ядерно-магнитно-резонансной спектроскопии. Доклинические исследования проведены в специализированных биотехнологических центрах и научно-исследовательских лабораториях России, Бельгии, Великобритании, Нидерландов и США, сертифицированных на проведение доклинических исследований [21, 22].

Оценка эффективности и безопасности

Завершено проведение 3 клинических исследований и продолжается выполнение еще 3 исследований по оценке эффективности и безопасности Эргоферона в лечении ОРВИ/гриппа. Исследования полностью соответствуют требованиям качественной клинической практики и зарегистрированы в международном реестре клинических исследований clinicaltrials.gov.

Таблица.
Разница в длительности госпитализации пациентов, заболевших и не заболевших ОРВИ/гриппом

Собственный опыт

Пациенты с онкологической патологией

Значимой проблемой является развитие ОРВИ у онкологических пациентов, в том числе находящихся в процессе химиотерапии. Заболевание ОРВИ ведет к отсрочке очередного курса химиотерапии, что ухудшает прогноз. Длительность ОРВИ у иммунокомпрометированных пациентов может достигать нескольких недель. Сложность лечения ОРВИ у этой категории пациентов заключается в том, что большинство препаратов для фармакотерапии онкологических заболеваний являются гепатотоксичными, и некоторые противовирусные препараты метаболизируются в печени и имеют риск развития лекарственной гепатотоксичности. Это обстоятельство резко ограничивает выбор противовирусной терапии ОРВИ. Исследований по лечению ОРВИ именно у онкологических больных не проводилось. Однако в эксперименте показано, что использование релиз-активных антител к ИФН-γ не приводит к гиперпродукции ИФН-γ. В условиях экспериментальной модели меланомы В-16 продемонстрировано отсутствие усиления роста и метастазирования на фоне курсового введения релиз-активных антител к ИФН-γ крысам, что позволило сделать вывод об отсутствии гиперпродукции ИФН-γ, так как известно, что данный цитокин приводит к увеличению метастазирования в легкие и резистентности клеток меланомы к терапии [23]. Учитывая безопасность Эргоферона, доказанную в исследованиях высокого методологического качества, и отсутствие в официальной инструкции данного препарата противопоказаний к приему у онкологических больных, Эргоферон может, по-видимому, использоваться для лечения ОРВИ у пациентов со злокачественными новообразованиями [24].

В клинической практике накоплен опыт назначения Эргоферона госпитализированным больным с солидными опухолями в течение эпидемических сезонов зима – весна 2013 г. и октябрь 2013 г. – весна 2014 г. Как показывают наши наблюдения с 2011 г., у пациентов со злокачественными новообразованиями спорадические случаи заболеваний ОРВИ начинаются до общего подъема заболеваемости. Среди 257 пациентов, которым во время госпитализации был поставлен диагноз ОРВИ с февраля 2011 г. по апрель 2014 г., 134 (52%) человека имели солидные опухоли.

Симптомы ОРВИ развивались на 3–16-й день госпитализации. Учитывая актуальность проблемы в связи с отсрочками курсов химиотерапии и вероятным продлением сроков госпитализации, в 2012 г. был разработан внутрибольничный протокол лечения ОРВИ у госпитализированных пациентов с солидными злокачественными новообразованиями. В данный протокол включены следующие противовирусные препараты: для лечения гриппа – ингибиторы нейраминидазы занамивир и осельтамивир, а также римантадин, умифеновир и Эргоферон; для лечения ОРВИ – умифеновир и Эргоферон. В течение эпидемических сезонов январь – апрель 2013 г. и октябрь 2013 г. – апрель 2014 г. у 51 больного со злокачественными солидными новообразованиями при установке диагноза ОРВИ/грипп в стационаре применялся Эргоферон в монотерапии (у 37 больных) или в комбинации с римантадином (у 14 пациентов). Ни один из этих больных не был вакцинирован от гриппа в данном эпидемическом сезоне. Противовирусную терапию назначали в течение 48 ч от начала проявления симптомов простуды. У всех этих пациентов наблюдалось выздоровление от ОРВИ через 5–9 дней лечения. Неблагоприятных лекарственных реакций не развилось ни у кого из пролеченных больных.

Пациенты кардиологического профиля

Накоплен опыт назначения Эргоферона 72 пациентам, кардиологического отделения (госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности) в связи с развившейся у них респираторной инфекцией, в течение эпидемических сезонов зима – весна 2013 г. и октябрь 2013 г. – весна 2014 г.

Симптомы ОРВИ развивались на 5–11-й день госпитализации. Противовирусную терапию назначали в течение 48 ч от начала проявления симптомов простуды. В качестве противовирусных препаратов назначали Эргоферон в монотерапии (46 больных), Эргоферон в комбинации с римантадином (21 человек), Эргоферон в комбинации с осельтамивиром (3 больных) или Эргоферон в комбинации с занамивиром (2 больных). У всех этих пациентов наблюдалось выздоровление от ОРВИ через 5–10 дней лечения.

Неблагоприятных лекарственных реакций не развилось ни у одного из пролеченных больных. Пациентов выписывали только после выздоровления от ОРВИ/гриппа.

Разница в длительности госпитализации пациентов, заболевших и не заболевших ОРВИ/гриппом, представлена в таблице. Как видно из представленных в таблице данных, длительность госпитализации увеличивается при присоединении в период госпитализации ОРВИ/гриппа у больных с нестабильной стенокардией на 6,28 койко-дней, у больных с ОИМ – на 6,53 койко-дня, у больных с обострением ХСН – на 7,71 койко-дня.

Наибольшее увеличение продолжительности госпитализации наблюдалось у пациентов с обострением ХСН. У этой категории больных ОРВИ/грипп имеют склонность к затяжному течению. С учетом количества лекарственных препаратов, применяемых по поводу основного кардиологического заболевания, при лечении присоединившегося ОРВИ актуально назначение безопасной противовирусной, иммуномодулирующей терапии без возникновения риска неблагоприятных межлекарственных взаимодействий и без снижения эффективности терапии как основного заболевания, так и сопутствующей ОРВИ.

Выводы

Учитывая результаты, полученные в экспериментальных и клинических исследованиях, Эргоферон является перспективным противовирусным препаратом с принципиально новым механизмом и мишенями воздействия, что может помочь решить проблему лечения больных в условиях изменчивости антигенных свойств вирусов, особенно при вирусной коинфекции. Однако нужно помнить о необходимости как можно более раннего начала лечения ОРВИ для быстрого купирования клинических симптомов и достижения успеха терапии.

Литература

1. Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 26 июля 2013 г. №39 «О мероприятиях по профилактике гриппа и острых респираторных вирусных инфекций в эпидсезоне 2013-2014 годов». ГАРАНТ.РУ:http://www.garant. ru/products/ipo/ prime/doc/70411858/#ixzz3K0cwqtn9
2. Постановление Главного государственного санитарного врача от 14 августа 2014 г. №47 «О мероприятиях по профилактике гриппа и острых респираторных вирусных инфекций в эпидсезоне 2014-2015 годов». РГ. Федеральный выпуск №6504.
5. Esper FP, Spahlinger T, Zhou L Rate and influence of respiratory virus co-infection on pandemic (H1N1) influenza disease. J Infect 2011; 63 (Issue 4): 260-6.
6. Heaton NS et al. Genome-wide mutagenesis of influenza virus reveals unique plasticity of the hemagglutinin and NS1 proteins. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 25.
7. Антимикробная терапия по Джею Сэнфорду. Под ред. Д.Гилберта, Р.Меллеринга мл., Дж.Элиопулоса и др. М.: ГРАНАТ, 2013.
8. Smith NLD, Denning DW. Clinical implications of interferon-g genetic and epigenetic variants. Immunology 2014; 143: 499-511; doi: 10.1111/imm.12362
9. Эпштейн О.И., Дыгай А.М., Шерстобоев ЕЮ. и др. Экспериментальное исследование фармакологических эффектов сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. Бюл. эксперим. Биологии и медицины. 2008 (Прил. 2): 82-8.
10. Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы (история одного исследования). М.: Изд-во РАМН, 2008.
11. Эпштейн О.И. Релиз-активность - от феномена до создания новых лекарственных средств. Бюл. Эксперим. биологии и медицины. 2012; 157 (7): 62-7.
12. Гаврюченков Д. В. Новый противовирусный препарат эргоферон в лечении респираторных инфекций. Поликлиника. 2011; 5: 78-81.
13. Кости нов М.П. Новый препарат для лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций. Инфекционные болезни. 2011 (9) 4: 29-34.
14. Мартюшев-Поклад А. В. Механизмы противовирусных и иммуномодулирующих эффектов сверхмалых доз антител к гамма-интерферону. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Томск, 2003.
15. Новиков Д.К. Противовирусный иммунитет. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2002; 1: 5-15.
16. Ellis TN, Beaman BL Interferon-gamma activation of polymorphonuclear neutrophil function. Immunology 2004; 112: 2-12.
17. Tarasov SA, Zarubaev VV, Gorbunov EA et al. Activity of ultralow doses of antibodies to gamma-interferon against lethal influenza A (H1 N1)2009 virus infection in mice. Antiviral Res 2012; 93 (2): 219-24.
18. Swain SL, McKinstry KK, Strutt TM. Expanding roles for CD4+ T cells in immunity to viruses. Nat Rev Immunol 2012; 12 (2): 136-48.
20. Жавберт Е.С., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И. Противовоспалительные и противоаллергические свойства антител к гистамину в релиз-активной форме: обзор экспериментальных и клинических исследований. Детские инфекции. 2014; 1: 40-3.
21. Архивъ внутренней медицины. 2013; 14 (6): 46.
22. Шиловский И.П., Корнилаева Г. В., Хаитов М.Р. Новые возможности в терапии респираторно-синцитиальной вирусной инфекции: данные доклинического исследования препарата Эргоферон. Иммунология. 2012; 33 (3): 144-8.
23. Taniguchi K, Petersson M, Höglund P et al. Interferon gamma induces lung colonization by intravenously inoculated B16 melanoma cells in parallel with enhanced expression of class I major histocompatibility complex antigens. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84 (10): 3405-9.
24. Артамонова Е.В. Модификаторы биологических реакций (иммуномодуляторы, интерферо-ны, интерлейкины) в терапии злокачественных опухолей. Эффективная фармакотерапия. 2014; 14: 8-21.

Комментарии