О потенциальном противоопухолевом эффекте витамина В12

Опубликовано в журнале:
Российский журнал боли 2 2017

О.А. Громова¹, Л.В. Стаховская³, И.Ю. Торшин², М.В. Филимонова⁴, Е.А. Ковражкина³

¹ФГБОУ ВО Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России, Иваново, Россия;
²ФГАОУ ВО «Московский физико-технический институт (государственный университет)» (МФТИ), Москва, Россия;
³НИИ ЦВПиИ РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия;
⁴Национальный медицинский исследовательский радиологический центр МЗ РФ, Москва, Россия

В неврологии витамин В12 используется для лечения болевого синдрома и восстановления миелина. Витамин В12 принципиально необходим для фолатного метаболизма и важен для обезвреживания гомоцистеина, метилирования ДНК, биосинтеза нуклеотидов, профилактики анемических состояний.
Нарушение протекания этих процессов, происходящее на фоне дефицита витамина В12 и других витаминов группы В, способствует канцерогенезу.
Показана перспективность использования препаратов витамина В12 в качестве адъювантной терапии у пациентов с опухолевыми заболеваниями, проходящих химиотерапию.
Ключевые слова:
цианкобаламин, гипергомоцистеинемия, тиамин, пиридоксин, фолаты, противоопухолевое действие.

On the antitumor potential of vitamin B12

O.A. Gromova¹, L.V. Stakhovskaya³, I.Yu. Torshin², M.V. Filimonova⁴, E.A. Kovrazhkina³

¹Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of Russia
²”Moscow Institute of Physics and Technology (State University)” (MIPT)
³NII ZVPiI RNIMU him. N.I. Pirogova
⁴National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

In neurology, vitamin B12 is used to treat pain syndrome and restore myelin sheath of the neurons. Vitamin B12 is essential for folate metabolism and is important for neutralizing homocysteine, DNA methylation, biosynthesis of nucleotides and prevention of anemic conditions. Violation of the course of these processes, taking place against a background of deficiency of vitamin B12 and other B vitamins, contributes to carcinogenesis.
The results of clinical studies show that the relationship between vitamin B12 and the risk of tumor diseases is mediated by such factors as the consumption of red meat, alcohol and deficiencies of B vitamins (primarily folates). The prospects of using vitamin B12 preparations as adjuvant therapy in patients with tumorous diseases undergoing chemotherapy are shown herewith.
Keywords:
cyanocobalamin, hyperhomocysteinemia, thiamine, pyridoxine, folate, antitumor effect.

Введение

Среди используемых в неврологии лекарственных средств витамин В12 (цианкобаламин и др.) и другие витамины группы В занимают особое место. Витамин В12 используется, прежде всего, для лечения болевого синдрома и восстановления миелиновых оболочек нервов. У пациентов с гиповитаминозом В12 отмечаются онемение или покалывание конечностей, атаксия, возможно возникновение стойкого парапареза нижних конечностей. Осмотр невролога часто выявляет нарушение чувствительности (болевой, тактильной, вибрационной), повышение сухожильных рефлексов, симптомы Ромберга и Бабинского, признаки периферической полиневропатии и фуникулярного миелоза. При тяжёлой В12-дефицитной анемии могут развиваться психические нарушения – бессонница, депрессия, психозы, галлюцинации, деменция [1].

Дефицит витамина B12 наиболее часто встречается у пациентов в пожилом и старческом возрасте. Дефицит витамина B12 у пожилых людей является проблемой во всем мире и затрагивает не менее 10–15% людей в возрасте старше 60 лет [2]. Атрофический гастрит, в т.ч. возрастной, является основной причиной дефицита B12 вследствие ухудшения всасывания витамина В12 из пищи [3]. Кроме того, гипохлоргидрия при атрофическом гастрите приводит к избыточному росту патогенных бактерий в желудке и тонком кишечнике, что не только приводит к дальнейшему ухудшению всасывания витамина В12, но и к захвату патогенными бактериями витамина В12 для собственных нужд [4].

Последствия дефицита витамина B12 в пожилом возрасте весьма разноплановы. Во-первых, при дефиците кофермента 5-дезоксиаденозилкобаламина накапливаются токсичные метилмалоновая и пропионовая кислоты, которые повреждают миелиновые оболочки, нейроны и провоцируют болевой синдром. Во-вторых, недостаток метилкобаламина нарушает синтез нуклеиновых кислот и метилирование ДНК, что приводит к расстройству образования и созревания эритроцитов, нарушению функции транспорта кислорода и, следовательно, к развитию анемического синдрома. В-третьих, нарушения фолатного метаболизма, обезвреживания гомоцистеина, метилирования ДНК, биосинтеза нуклеотидов, возникающие на фоне дефицита витамина В12, способствуют канцерогенезу [1].

Роль гиповитаминоза В12 как фактора канцерогенеза зачастую недооценивается. Между тем опухолевые заболевания (в частности, опухоли желудка и кишечника) сопровождаются дефицитом витамина B12. При этом, с одной стороны, было показано, что некоторые виды опухолей являются своего рода «ловушками» витамина В12, захватывая витамин из организма пациента и создавая недостаточность витамина В12 в организме. При распаде клеток таких опухолей у пациентов отмечаются кратковременные периоды повышения концентрации витамина В12 в плазме крови. С другой стороны, результаты многочисленных экспериментальных исследований указали на то, что витамин B12 может ингибировать рост опухолевых клеток. Данных о стимулирующем действии витамина B12 на рост опухолей не имеется [5].

Более того, витамины группы В проявляют противоопухолевые эффекты. Например, витамин B12, тиамин, рибофлавин, фолиевая кислота защищают от возникновения плоскоклеточного рака шейки матки [6]. Другой пример – при сниженных уровнях витамина B12 в сыворотке крови у женщин в постменопаузе риск развития рака молочной железы достоверно повышается [7]. Адъювантная терапия витаминами группы В снижает тяжелые токсические осложнения при проведении химиотерапии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого препаратом пеметрексед за счет снижения гипергомоцистеинемии и уровней метилмалоната в крови [8].

В то же время у врачей может отмечаться своего рода «фобия» к использованию препаратов витамина В12 у пожилых пациентов и в особенности у пациентов с уже имеющимся онкологическим диагнозом. Ядром этой «фобии» являются вольные интерпретации повышенного уровня витамина В12 в сыворотке крови. Нельзя забывать, что повышенные уровни витамина В12 (более 650 пмоль/л) могут возникать вследствие многочисленных причин: распад тканей печени при остром и хроническом гепатите, циррозе печени, эритролейкемии, миелолейкозе, опухоли печени, метастазов печени, хронической почечной недостаточности, повышенных уровней белка-транспортера витамина В12 (транскобаламина) и др. [1].

При этом эпизоды повышения уровня витамина В12 в сыворотке крови могут наблюдаться даже при дефиците витамина В12 в тканях организма (в первую очередь в печени). Поэтому однократные измерения уровней витамина В12 в сыворотке малоинформативны, и только оценка динамики уровней витамина В12 позволяет делать гораздо более обоснованные выводы. Игнорирование многообразия возможных причин, приводящих к повышению уровней витамина В12 в сыворотке крови, как раз и порождает необоснованные опасения вроде «препараты витамина В12 стимулируют развитие опухолей».

Анализ взаимосвязей между обеспеченностью организма витамином В12 и риском опухолевых заболеваний не может быть рассмотрен в отрыве от фактов, указывающих на важность витамина В12 и др. витаминов группы В в качестве факторов противоопухолевой защиты организма, без учета результатов фундаментальных исследований взаимосвязи дефицита витамина В12 и риска развития опухолевых заболеваний, а также без анализа факторов, «вмешивающихся» в ассоциацию между витамином В12 и риском возникновения опухолевых заболеваний. Все эти направления рассмотрены далее в настоящей статье. Показана перспективность использования препаратов витамина В12 у пациентов с опухолевыми заболеваниями.

Витамины группы В как факторы противоопухолевой защиты организма

Витамин В12 проявляет свои биологические свойства в контексте других витаминов группы В. Прежде всего, следует отметить, что метаболизм фолатов осуществляется при участии витаминов В2, B6, B12 и необходим не только для эпигенетического метилирования геномной ДНК и обезвреживания гомоцистеина, но также для процессов синтеза и репарации ДНК, в особенности синтеза пуринов и пиримидинов. Следовательно, обеспеченность организма этими витаминами существенно влияет на процессы канцерогенеза [9].

Одним из наиболее явных проявлений дефицита витаминов В12, В6 и фолатов является повышение уровней гомоцистеина, который является доказанным фактором риска цереброваскулярной патологии и, кроме того, повышается при опухолевых заболеваниях. Например, средний уровень общего гомоцистеина у пациентов с ларингеальной карциномой (n=25) составил 2,84±1,62 мг/л, в контрольной группе (n=80) – 0,99±0,24 мг/л (p<0,001) [10].

Восполнение дефицита витаминов группы В у пациентов способствует устранению гипергомоцистеинемии и снижает риск возникновения опухолевых заболеваний. Уровни рибофлавина и витамина B6 в плазме крови обратно пропорциональны риску развития рака груди у женщин 35–5 лет: повышение уровня этих витаминов в плазме крови снижает риск заболевания до 50% [11]. Анализ баз данных медицинской документации за 1993–998 гг. (проанализировано 63 257 мужчин и женщин в возрасте 45–74 лет) показал, что более высокие уровни потребления витамина B6 и холина были связаны со статистически значимым снижением риска развития рака поджелудочной железы (витамин B6: ОР 0,52, 95% ДИ 0,36–0,74, р=0,001, холин: ОР 0,67, 95% ДИ 0,48–0,93, р=0,04) [12].

Фолаты в количестве 224–54 мкг/сут, особенно в сочетании с витамином B12 (2,6–7,5 мкг/сут) достоверно снижают риск развития рака молочной железы у женщин в постменопаузе [13]. У детей 3–14 лет более высокое потребление фолиевой кислоты ассоциировано с уменьшением риска опухолей мозга (0,63, 95% ДИ 0,41–0,97) [14]. В метаанализе 47 когортных исследований более высокое потребление фолатов (ОР 0,88, 95% ДИ 0,81–0,95), витамина D (ОР 0,87, 95% ДИ 0,77–0,99), витамина B6 (ОР 0.88, 95% ДИ 0,79–0,99), витамина В2 (ОР 0,86, 95% ДИ 0,76–0,97), витамин А (0,87, 95% ДИ 0,75–1,03) и витамина С (ОР 0,92 95% ДИ 0,80–1.06) были ассоциированы с более низким риском колоректального рака [15]. В крупномасштабном исследовании значительной когорты участников (n=492 293) повышенный риск плоскоклеточного рака пищевода был ассоциирован с низким потреблением фолатов (ОР 1,91, 95% ДИ 1,17–3,10), тогда как потребление витаминов B6 и витамина B12 не влияло на риск заболевания [16].

Фундаментальные исследования взаимосвязи дефицита витамина В12 и риска развития опухолевых заболеваний

Витамин В12 является принципиально важным кофактором биосинтеза молекул-источников метильных групп (например, S-аденозилметионина) для метилирования ДНК и способствует переработке метилфолата в процессе биосинтеза нуклеотидов. Дефицит витамина В12, как известно, индуцирует гипергомоцистеинемию, нарушает процессы биосинтеза и метилирования ДНК. В12-дефицитная диета способствует развитию анемических состояний, нарушает фолатный гомеостаз, приводит к уменьшению геномного метилирования ДНК и увеличению числа ошибочных включений урацила в последовательность ДНК. Все перечисленные механизмы напрямую способствуют канцерогенезу [1, 5, 17].

Реметилирование гомоцистеина в метионин, катализируемое B12-зависимым ферментом метионин синтазой (МС), играет важную роль в метаболизме метильной группы и метионина. Получающийся из гомоцистеина метионин преобразуется в S-аденозилметионин, который и является молекулой-источником метильной группы для реакций метилирования ДНК, РНК, липидов, белков и других молекул [18] (рис. 1).

Рисунок 1

Витамин B12 в фолатном обмене веществ.
Дефицит витамина B12, кофактора метионин синтазы, стимулирует дисбаланс метилфолата и последующие изменения в метилировании ДНК и биосинтезе нуклеотидов.

Ферментативно-активные производные витамина В12, метилкобаламин и 5’-деоксиаденозилкобаламин, значительно увеличивают время выживания мышей с внутрибрюшинной имплантацией опухолевых клеток [19]. Витамин B12 в сочетании с тиоловыми антиоксидантами глутатионом и N-ацетилцистеином индуцирует апоптоз клеток лимфоцитарного лейкоза человека. Цитотоксический эффект тормозился ингибиторами каспаз и железо-хелатирующим агентом дефероксамином. Таким образом, апоптоз клеток лимфоцитарного лейкоза человека может быть вызван железо-зависимой дестабилизацией лизосом [20].

Кобаламин потенцирует противоопухолевое действие химиотерапевтического препарата винбластин посредством снижения экспрессии гена MDR-1 в опухолевой линии клеток HepG2. P-гликопротеин, синтезируемый из гена MDR-1 (ген «множественной лекарственной устойчивости-1»), является одним из основных механизмов защиты клеток опухолей от противораковых препаратов. Добавление кобаламина в клетки привело к увеличению активности метионин синтетазы и к значительному снижению экспрессии гена MDR-1. Иными словами, витамин В12 увеличил чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии винбластином. Кроме того, кобаламин усиливал чувствительность клеток к винбластину и предотвращал метотрексат-индуцированное повышение экспрессии гена MDR-1 [21]. В результате применения комбинации «винбластин+витамин В12» гибель опухолевых клеток возрастала (рис. 2).

Рисунок 2
Химиочувствительность клеток HepG2:
А – винбластин был добавлен на 48 ч в концентрациях от 1 нМ до 30 мкМ к клеткам, предварительно инкубированным со 100 нМ кобаламина в течение 24 ч (светлые кружки) или без добавления кобаламина (темные кружки);
Б – повышение концентрации кобаламина в отсутствии винбластина (светлые квадраты) или в присутствии 100 нМ дозы винбластина (темные квадраты).

Установлено, что комбинация витаминов В1, В6, В12 (в виде тиамина дисульфида, пиридоксина гидрохлорида и цианкобаламина в составе препарата Нейробион) в дозе 110 мг/кг/сут обладает противоопухолевым эффектом. При субхроническом внутрижелудочном введении животным-опухоленосителям (мыши-гибриды F1) в течение 3 нед наблюдалась устойчивая тенденция к торможению роста карцинома лёгких Льюис (в среднем, на 10…20%), причем препарат Нейробион не влиял на метастазирование опухолей. Таким образом, результаты данного экспериментального исследования указывают на то, что комбинация витаминов В1, В6, В12 проявляет слабо выраженный, но достоверный противоопухолевый эффект (р=0,0062 по тесту Колмогорова-Смирнова) [22].

Витамин В12 и «вмешивающиеся» факторы, влияющие на риск опухолевых заболеваний: результаты клинических исследований

Как было отмечено выше, повышенные уровни сывороточного кобаламина могут быть признаком тяжелой патологии, сопровождающейся массивной гибелью клеток печени или клеток крови. Например, некоторые заболевания печени (острый гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома, метастатические заболевания печени) сопровождаются периодами нарастания концентрации кобаламина в сыворотке крови пациентов. Это явление обусловлено потерями кобаламина при цитолизе гепатоцитов или снижением клиренса кобаламина при дисфункции печени, нарушении желчевыведения, при дисфункции почек. Гематологические расстройства (хронический миелогенный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, полицитемия, гиперэозинофильный синдром) также ассоциированы с повышенными уровнями кобаламина [5].

В частности, скрининговое исследование пациентов многопрофильных стационаров (n=818) показало, что аномально высокие уровни кобаламина в сыворотке достоверно ассоциированы с рядом диагнозов. В исследование вошли пациенты старше 18 лет с низкими (<200 пмоль/л, n=200), нормальными (200–600 пмоль/л, n=202) высокими (601–1000 пмоль/л, n=217) и очень высокими (>1000 пмоль/л, n=199) уровнями кобаламина в крови. Для сахарного диабета 2-го типа установлен небольшой защитный эффект более высоких уровней B12 в сыворотке крови. С очень высокими уровнями B12 в сыворотке крови были ассоциированы алкоголизм (ОР 5,74, 95% ДИ 2,76–11,96), заболевания печени (ОР 8,53, 95% ДИ 3,59–20,23) и опухолевые заболевания (ОР 5,48, 95% ДИ 2,85–10,55) [23] (табл. 1).

Таблица 1
Ассоциации между уровнями витамина В12 в крови, указывающими на степень цитолиза клеток, и различными патологиями. Результаты получены при скрининговом обследовании пациентов многопрофильных стационаров [23].

Группа пациентов с опухолевыми заболеваниями была подразделена на три подгруппы, соответствующие миелоидным, лимфатическим и солидным (твердым) опухолям. Для этих трех подтипов опухолей была отмечена более частая встречаемость очень высоких уровней витамина B12 (более 1000 пмоль/л), что указывало на активное протекание цитолиза клеток опухолей и высвобождение витамина В12 в кровь [23].

В ряде исследований, проведенных в Дании, было подтверждено наличие повышенных уровней витамина В12 в крови у пациентов с опухолевыми заболеваниями. Например, в когорту, включающую данные медицинских реестров (1998–2014), входила информация о 25 017 пациентах с опухолевыми диагнозами и с уровнями B12, измеренными за 1 год до установления диагноза. Вероятность выживания была ниже среди пациентов с повышенным уровнем B12 (200–600 пмоль/л: 69%, 601–800 пмоль/л: 50%, >800 мкмоль/л: 36%, контроль – 72%) [24]. При метаанализе данных для пациентов из 6 когорт (суммарно, 6 875 случаев рака простаты и 8 104 участника в контрольной группе) было показано, что более высокие концентрации фолатов и витамина B12 в сыворотке крови ассоциированы с небольшим увеличением риска рака простаты: фолаты – на 13% (95% ДИ 2–26%, р=0,018), витамин B12 – на 12% (95% ДИ 1–25%, р=0,017) [25] (рис. 3).

Рисунок 3
Отношение шансов и 95% доверительные интервалы для метаанализа исследований по взаимосвязи рака простаты и уровней фолатов и витамина B12 в сыворотке крови.

Однако само по себе установление статистически достоверной ассоциации между повышенными уровнями витамина В12 в сыворотке/плазме крови и наличием у пациентов опухолевых заболеваний не позволяет сделать никаких практически важных выводов. Это обусловлено тем, что при установлении такого рода «однобоких» ассоциаций исследователи зачастую пренебрегают другими факторами. Например, несмотря на достаточно большой суммарный размер датской когорты (более 14 900 участников) в метаанализе [25], данную работу отличают многочисленные грубые ошибки в анализе данных. Из наиболее вопиющих ошибок следует отметить, во-первых, практически полное отсутствие анализа подгрупп пациентов и, во-вторых, отсутствие адекватного анализа взаимозависимости между другими факторами, имеющимися в наличии у пациентов (в частности, наличие диеты и употребления алкоголя) и риском развития рака.

Важно отметить, что в тексте статьи [25] не встречается даже упоминания о диетических факторах вообще, не говоря о более детальных факторах риска опухолей (таких, как употребление красного мяса и копченостей). В то же время, потребление красного мяса является весьма важным фактором, обеспечивающим взаимосвязь риска опухолевых заболеваний и обеспеченности организма витамином В12.

Как известно, мясо является не только важным источником белка и железа, но и источником витамина B12. С другой стороны, высокий уровень потребления красного и переработанного мяса ассоциирован с повышенным риском развития диабета 2-го типа, опухолей (в частности, ободочной/прямой кишки, простаты и др.) и смертности. Здоровыми альтернативами мясу являются рыба, орехи, овощи и фрукты, бобовые [1, 26].

Поскольку при проведении метаанализа [25] не были проведены адекватный анализ подгрупп и анализ эффектов диетических факторов, то установление ассоциации между риском рака простаты и более высокой концентрацией витамина B12 в плазме крови может иметь весьма тривиальный характер. А именно, более высокое потребление красного мяса (которое, подчеркнём, является доказанным фактором риска опухолей простаты) приводит одновременно и к повышению риска заболевания, и к повышению уровней витамина В12 в крови.

Учет диетарного потребления мяса может приводить к «исчезновению» ассоциации между повышенными уровнями витамина В12 и раковыми заболеваниями. Например, более высокое диетарное потребление фолиевой кислоты и/или витамина B6 ассоциировано с более низким риском рака носоглотки (фолаты ОР 0,66, 95% ДИ 0,48–0,91, р<0,001, витамин B6: ОР 0,72, 95% ДИ 0,52–1,00, р<0,001), в то время как для витамина В12 не было установлено значимых ассоциаций [27]. В данном исследовании диетарное потребление мяса было принято во внимание: по сравнению с контрольной группой пациенты с установленным диагнозом потребляли большее количество мяса (рак носоглотки – 240 г/сут, 95% ДИ 27–802 г/сут, контроль – 216 г/сут, 95% ДИ 14–583, р<0,001) на фоне более низкого потребления свежих овощей и фруктов.

Потребление красного мяса также было учтено в метаанализе 5 наблюдательных исследований, в котором суммарно были проанализированы данные 133 995 пациентов, в т.ч. 2 441 случай рака почки. С поправкой на потребление мяса, сравнение подгруппы пациентов с более высокими уровнями витамина B12 в сыворотке крови с подгруппой с самыми низкими уровнями риск развития рака был ниже на 28% (ОР 0,72, 95% ДИ 0,52–1,00, р=0,048). Заметим, что более высокие уровни в сыворотке витамина B6 (ОР 0,83, 95% ДИ 0,77–0,89, p<0,001) и витамина В2 (увеличение на каждые 5 нмоль/л связано с 6%-ым снижением риска, ОР 0,94, 95% ДИ 0,89–1,00, р=0,045) также способствуют снижению риска рака почки [28].

Помимо потребления красного мяса, существуют и другие факторы, которые также могут «вмешиваться» в ассоциацию между витамином В12 и риском опухолевых заболеваний. Например, сравнение группы пациенток c подтвержденным раком молочной железы (n=2 491) с контрольной группой (n=2 521) показало, что у женщин, потребляющих алкоголь выше среднего уровня, наблюдаются более высокие уровни витамина B12 и больший риск заболевания (ОР 1,26; 95% ДИ 1,00–1,58; р=0,05). Данная ассоциация вполне очевидна: под воздействием алкоголя происходит частичная гибель гепатоцитов (что приводит к повышению уровней витамина В12 в сыворотке) и одновременно повышается риск рака молочной железы (вследствие токсических примесей в составе алкогольных продуктов и канцерогенного действия метаболитов этанола). Ассоциация между уровнями В12 и повышением риска заболевания также отмечена у участниц с пониженными уровнями фолатов в плазме крови (ОР 1,29; 95% ДИ 1,02–1,62, р=0,03) [29].

Различия между дизайном исследований (проспективные или рандомизированные исследования), включенных в метаанализ, могут являться существенным фактором, влияющим на достоверность ассоциаций между уровнями витамина В12 в крови и риском опухолевых заболеваний. Например, метаанализ эпидемиологических исследований показал, что более высокие уровни витамина B12 в сыворотке не были ассоциированы с риском рака молочной железы (ОР 0,73, ДИ 0,44–1,22, р=0,23). В то же время значимое снижение риска при более высоких уровнях витамина B12 в сыворотке было установлено для исследований типа «случай–контроль» (ОР 0,74, 95% ДИ 0,56–0,98, р=0,04), но не для проспективных исследований. Метаанализ также подтвердил, что более высокие уровни пиридоксаль-5’-фосфата (активная форма витамина B6) в сыворотке достоверно ассоциированы со сниженным риском рака молочной железы [30] (рис. 4).

Рисунок 4
Риск рака молочной железы снижается при более высоких уровнях витамина B12 в сыворотке крови и при более высоком потреблении витамина В12.

В целом результаты клинико-эпидемиологических исследований и метаанализов не позволяют сделать вывод об «онкогенности» витамина В12 и других витаминов группы В. Более того, канцерогенез может быть ассоциирован с недостаточной обеспеченностью тканей организма витаминами В6 и В12. Например, метаанализ 17 исследований (n=10 601) указал на дозозависимую ассоциацию между диетарным потреблением витамина B12 и риском развития колоректального рака: прирост ежесуточного потребления витамина B12 каждые 4,5 мкг/сут соответствовал снижению риска заболевания на 4% (ОР 0,96, 95% ДИ 0,93–1,00, р<0,001) [31] (рис. 5, 6).

Рисунок 5
Дозозависимая ассоциация между суточным потреблением витамина B12 и риском развития колоректального рака.
Сплошная линия – относительный риск, пунктирная – границ 95% ДИ.

Рисунок 6
Метаанализ относительного риска колоректального рака указал на снижение риска заболевания при более высоком потреблении витамина B12 (>8 мкг/сут). ОР и 95% ДИ представлены черной точкой и горизонтальной линией соответственно; площадь серого квадрата пропорциональна весу исследования в метаанализе.

Об использовании препаратов витамина В12 у пациентов с опухолевыми заболеваниями

Витамин В12 и фолаты применяются для компенсации глубоких дефицитов этих микронутриентов у пациентов с опухолевыми заболеваниями. Например, дефицит витамина B12 и гипергомоцистеинемия характерны для пациентов после хирургического удаления рака желудка. Установлено, что степень резекции желудка является независимым фактором риска дефицита витамина B12. В то время как уровни сывороточного B12 у пациентов были значительно ниже (221±126 пг/мл), чем у здоровых (309±174 пг/мл, р=0,002), уровни гомоцистеина были значительно выше у пациентов с карциномой желудка (14±7 мкмоль/л, контроль – 12,5±6,1 мкмоль/л, р=0,016) [32]. В группе 645 пациентов, перенесших дистальную субтотальную резекцию желудка (ДР, N=469) или тотальную гастроэктомию (ТГ, n=176) дефицит витамина В12 установлен у 100% для ТГ и у 16% для ДР через 4 года после операции (р<0,001). Таким образом, дефицит витамина B12 является неизбежным метаболическим осложнением гастроэктомии.

Глубокий дефицит витамина В12, который присутствует в пациентов после тотальной гастроэктомии в связи с опухолевыми заболеваниями желудка, сопровождается соответствующими неврологическими симптомами. Пациенты с дефицитом витамина В12 (<200 пг/мл, n=30) получали перорально витамин В12 (1500 мкг/сут) в течение 3-х мес. До начала лечения у 29 пациентов отмечены неврологические симптомы, характерные для гиповитаминоза B12. После курсового приема витамином B12, 28 из 29 пациентов испытали облегчение симптомов, а у 16 пациентов симптомы полностью регрессировали [33] (рис. 7).

Рисунок 7
Неврологические симптомы до и после перорального приема витамина B12.
Числа в скобках указывают количество пациентов, которые испытали симптом до начала лечения и после прекращения лечения. «*», р<0,05 по тесту МакНамара; «**», р<0,01.

У пациентов, страдающих раком прямой кишки (n=37), проводилось лечение пеметрекседом (500 мг/сут) за 3 нед до операции, что существенно снижало уровни фолатов и В12 в биоптатах опухолевой ткани и в прилегающей слизистой оболочке. Адъювантная терапия фолиевой кислотой и витамином B12 per os не приводила к каким-либо нежелательным эффектам и позволяла компенсировать развивающиеся у пациентов глубокие дефициты витамина В12 и фолатов [34].

Таким образом, препараты витамина В12 могут быть весьма эффективны и безопасны для компенсации дефицита витамина В12, в частности, после резекции желудка. Заметим, что мальабсорбция витамина B12 также происходит после тазового облучения при гинекологических опухолях (как следствие возникающей при этом энтеропатии) [35].

Фолиевая кислота и витамин B12 играют решающую роль в снижении риска тяжелых форм интраэпителиальной неоплазии шейки матки, вызываемой папилломавирусом человека. При исследовании HPV16-положительных женщин (n=315) участницы с более высокими уровнями витамина B12 в плазме крови характеризовались снижением риска рака шейки матки 2-ой, 3-ей, 4-ой стадий заболевания на 60% (р=0,02) [36].

У пациентов с опухолевыми заболеваниями и гиперинсулинемией часто используется метформин. Метаанализ 6 рандомизированных контролируемых исследований показал, что метформин (особенно в дозах свыше 2000 мг/сут) вызывает недостаточность витамина B12 [37] (рис. 8), которая также должна компенсироваться препаратами витамина В12.

Рисунок 8
Влияние метформина на концентрацию витамина B12.

Заключение

Витамин В12 принципиально необходим для фолатного метаболизма, обезвреживания гомоцистеина, метилирования ДНК, биосинтеза нуклеотидов и профилактики анемических состояний. Нарушение протекания этих процессов, происходящее на фоне дефицита витамина В12 и др. витаминов группы В, способствует канцерогенезу. Результаты клинических исследований показывают, что взаимосвязь между уровнем витамина В12 в организме и риском опухолевых заболеваний опосредуется такими факторами, как потребление красного мяса, алкоголя и дефицитом других витаминов группы В (прежде всего, фолатов). Показана перспективность использования препаратов витамина В12 у пациентов с опухолевыми заболеваниями, проходящими химиотерапию.

Список литературы

1. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, микро- и макроэлементы. М., ГэотарМед, 2008, 956 с.
2. Baik H.W., Russell R.M. Vitamin B12 deficiency in the elderly. Annu Rev Nutr. 1999; 19: 357–377.
3. King C.E., Leibach J., Toskes P.P. Clinically significant vitamin B12 deficiency secondary to malabsorption of proteinbound vitamin B12. Dig Dis Sci. 1979; 24(5): 397–402.
4. Suter P.M., Golner B.B., Goldin B.R., et al. Reversal of protein-bound vitamin B12 malabsorption with antibiotics in atrophic gastritis. Gastroenterology. 1991; 101(4): 1039–1045.
5. Volkov I. The master key effect of vitamin B12 in treatment of malignancy – a potential therapy? Med Hypotheses. 2008; 70(2): 324–8 Epub 2007 Jul.
6. Hernandez B.Y., McDuffie K., Wilkens LR, et al. Diet and premalignant lesions of the cervix: evidence of a protective role for folate, riboflavin, thiamin, and vitamin B12. Cancer Causes Control. 2003; 14(9): 859–870.
7. Wu K., Helzlsouer K.J., Comstock G.W., et al. A prospective study on folate, B12, and pyridoxal 5’-phosphate (B6) and breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999; 8(3): 209–217.
8. Nakagawa K., Kudoh S., Matsui K., et al. A phase I study of pemetrexed (LY231514) supplemented with folate and vitamin B12 in Japanese patients with solid tumours. Br J Cancer. 2006; 95(6): 677–82 Epub 2006 Au.
9. Gruber B.M. B-Group Vitamins: Chemoprevention? Adv Clin Exp Med. 2016; 25(3): 561–8 doi.
10. Nacci A., Dallan I., Bruschini L., et al. Plasma homocysteine, folate, and vitamin B12 levels in patients with laryngeal cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008; 134(12): 1328–33 doi.
11. Agnoli C., Grioni S., Krogh V., et al. Plasma Riboflavin and Vitamin B-6, but Not Homocysteine, Folate, or Vitamin B-12, Are Inversely Associated with Breast Cancer Risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-Varese Cohort. J Nutr. 2016; 146(6): 1227–34 doi.
12. Huang J.Y., Butler L.M., Wang R., et al. Dietary Intake of One-Carbon Metabolism-Related Nutrients and Pancreatic Cancer Risk: The Singapore Chinese Health Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016; 25(2): 417–24 doi.
13. Lajous M., Lazcano-Ponce E., Hernandez-Avila M., et al. Folate, vitamin B(6), and vitamin B(12) intake and the risk of breast cancer among Mexican women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15(3): 443–448.
14. Greenop K.R., Miller M., Bailey H.D., et al. Childhood folate, B6, B12, and food group intake and the risk of childhood brain tumors: results from an Australian case-control study. Cancer Causes Control. 2015; 26(6): 871–9 doi.
15. Liu Y., Yu Q., Zhu Z., et al. Vitamin and multiple-vitamin supplement intake and incidence of colorectal cancer: a metaanalysis of cohort studies. Med Oncol. 2015; 32(1): 434 doi.
16. Xiao Q., Freedman N.D., Ren J., et al. Intakes of folate, methionine, vitamin B6, and vitamin B12 with risk of esophageal and gastric cancer in a large cohort study. Br J Cancer. 2014; 110(5): 1328–33 doi.
17. Friso S., Choi S.W. The potential cocarcinogenic effect of vitamin B12 deficiency. Clin Chem Lab Med. 2005; 43(10): 1158–1163.
18. Choi S.W., Mason J.B. Folate and carcinogenesis: an integrated scheme. J Nutr. 2000; 130(2): 129–132.
19. Tsao C.S., Myashita K. Influence of cobalamin on the survival of mice bearing ascites tumor. Pathobiology. 1993; 61(2): 104–108.
20. Solovyeva M.E., Faskhutdinova A.A., Solovyev V.V., Akatov V.S. Thiol antioxidants in combination with vitamin B12 induce apoptotic death of human lymphocytic leukemia cells by destabilization of lysosomes with the involvement of iron ions. Bull Exp Biol Med. 2013; 154(4): 449–452.
21. Marguerite V., Beri-Dexheimer M., Ortiou S., et al. Cobalamin potentiates vinblastine cytotoxicity through downregulation of mdr-1 gene expression in HepG2 cells. Cell Physiol Biochem. 2007; 20(6): 967–976.
22. Громова О.А., Стаховская Л.В., Торшин И.Ю. и др. Противоопухолевые эффекты сочетанного применения витаминов В1, В6 и В12. Неврология, психиатрия, психосоматика, № 2, 2017, 53–58.
23. Arendt J.F., Nexo E. Cobalamin related parameters and disease patterns in patients with increased serum cobalamin levels. PLoS One. 2012; 7(9): e45979 doi.
24. Arendt J.F., Farkas D.K., Pedersen L., et al. Elevated plasma vitamin B12 levels and cancer prognosis: A populationbased cohort study. Cancer Epidemiol. 2016; 40: 158–65 doi.
25. Price A.J., Travis R.C., Appleby P.N., et al. Circulating Folate and Vitamin B12 and Risk of Prostate Cancer: A Collaborative Analysis of Individual Participant Data from Six Cohorts Including 6875 Cases and 8104 Controls. Eur Urol. 2016; 70(6): 941–951 doi.
26. Ekmekcioglu C., Wallner P., Kundi M., et al. Red meat, diseases and healthy alternatives: A critical review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2016; Crit Rev F:0.
27. Zeng F.F., Liu Y.T., Lin X.L., et al. Folate, vitamin B6, vitamin B12 and methionine intakes and risk for nasopharyngeal carcinoma in Chinese adults: a matched case-control study. Br J Nutr. 2016; 115(1): 121–8 doi.
28. Mao B., Li Y., Zhang Z., et al. One-Carbon Metabolic Factors and Risk of Renal Cell Cancer: A Meta-Analysis. PLoS One. 2015; 10(10): e0141762 doi.
29. Matejcic M., de Batlle J., Ricci C., et al. Biomarkers of folate and vitamin B12 and breast cancer risk: Report from the EPIC cohort. Int J Cancer. 2016; Int J Canc: 101002/ijc30536.
30. Wu W., Kang S., Zhang D. Association of vitamin B6, vitamin B12 and methionine with risk of breast cancer: a dose-response meta-analysis. Br J Cancer. 2013; 109(7): 1926–44 doi.
31. Sun N.H., Huang X.Z., Wang S.B., et al. A dose-response meta-analysis reveals an association between vitamin B12 and colorectal cancer risk. Public Health Nutr. 2016; 19(8): 1446–56 doi.
32. Bilici A., Sonkaya A., Ercan S., et al. The changing of serum vitamin B12 and homocysteine levels after gastrectomy in patients with gastric cancer: do they associate with clinicopathological factors? Tumour Biol. 2015; 36(2): 823–8 doi.
33. Kim H.I., Hyung W.J., Song K.J., et al. Oral vitamin B12 replacement: an effective treatment for vitamin B12 deficiency after total gastrectomy in gastric cancer patients. Ann Surg Oncol. 2011; 18(13): 3711–7 doi.
34. Stoffregen C.C., Odin E.A., Carlsson G.U., et al. Reduced folate and serum vitamin metabolites in patients with rectal carcinoma: an open-label feasibility study of pemetrexed with folic acid and vitamin B12 supplementation. Anticancer Drugs. 2016; 27(5): 439–46 doi.
35. Snijders-Keilholz A., Griffioen G., Davelaar J., et al. Vitamin B12 malabsorption after irradiation for gynaecological tumours. Anticancer Res. 1993; 13(5C): 1877–1881.
36. Piyathilake C.J., Macaluso M., Chambers M.M., et al. Folate and vitamin B12 may play a critical role in lowering the HPV 16 methylation-associated risk of developing higher grades of CIN. Cancer Prev Res (Phila). 2014; 7(11): 1128–37 doi.
37. Liu Q., Li S., Quan H., Li J. Vitamin B12 status in metformin treated patients: systematic review. PLoS One. 2014; 9(6): e100379 doi.

Комментарии