Опыт применения венлафаксина (Велафакса) у пациентов с депрессией в амбулаторной и клинической практике

Опубликовано в журнале:
«Терапия психических расстройств» 2007, № 2, С. 48-52

Б.А. Волель, Д.В. Романов
Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

РЕЗЮМЕ

В статье приводятся данные исследования по оценке терапевтической эффективности и безопасности препарата венлафаксина (Велафакса) у пациентов с депрессивными состояниями различной степени тяжести и психопатологической структуры (всего 30 больных). Обосновывается вывод, что венлафаксин является эффективным антидепрессантом для терапии депрессивных расстройств лёгкой и средней степени тяжести, в т.ч. с выраженным тревожным компонентом. Менее эффективен препарат при тяжёлых тоскливых депрессиях. Обосновывается целесообразность применения венлафаксина как при госпитальной, так и при продолжительной терапии депрессивных расстройств.

ВВЕДЕНИЕ

Родоначальником одной из современных групп тимоаналептических средств, характеризующихся двойным механизмом действия (СИОЗСиН -селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина) и влияющих как на серотонинергическую, так и на норадреналинергическую нейротрансмиттерные системы, является Велафакс (венлафаксина гидрохлорид - [2-диметиламино-1-(4-метоксифенил)-этил]циклогексан-1-ол), относимый к антидепрессантам III поколения [1]. Поиски таких антидепрессантов и последующее появление группы препаратов¹, фактически промежуточных между классами селективных ингибиторов обратного захвата монаминов (норадреналина/серотонина) и традиционных антидепрессантов - ТЦА, блокирующих широкий спектр рецепторов, обусловлены рядом следующих факторов.

Несмотря на высокую эффективность, применение традиционных тимоаналептиков (ТЦА) ассоциировано с высокой частотой нежелательных лекарственных реакций, связанных с воздействием не только на норадреналин/серотонинергические, но и на холинергические, гистаминовые и адренергические рецепторы [2], что ограничивает возможности их назначения в амбулаторной практике и длительного применения в качестве средств поддерживающей терапии [3]. В свою очередь препараты последних генераций, в особенности СИОЗС (наиболее часто назначаемые в мире антидепрессанты [4]), лишённые многих недостатков ТЦА, хотя и отличаются лучшей переносимостью [10], но проигрывают им, по данным некоторых авторов, в эффективности [5, 8].

Венлафаксин, формально относимый к препаратам двойного действия, влияет на метаболизм не только серотонина и норадреналина, но и дофамина, причём соответствующие эффекты последовательно проявляются при наращивании дозировок в его широком терапевтическом диапазоне [1]. Таким образом, венлафаксин, селективно влияя на метаболизм основных нейротрансмиттеров, участвующих в патогенезе депрессии, не только перекрывает спектр обусловленных их дисметаболизмом ведущих клинических проявлений аффективного расстройства, но и сочетает в себе зависящие от дозы свойства комбинированного тимоаналептика. Это позволяет использовать венлафаксин при лечении различных клинических вариантов депрессии, чем и определяется синдромальное разнообразие аффективных нарушений, активность препарата в отношении которых исследовалась в настоящей работе.

Целью настоящего исследования является оценка терапевтической эффективности и безопасности венлафаксина (Велафакса) у пациентов с депрессивными состояниями различной степени тяжести и психопатологической структуры.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось на базе клиники отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель - академик РАМН, профессор А.Б. Смулевич) Научного центра психического здоровья РАМН (директор - академик РАМН, профессор А.С. Тиганов). Процедура клинического обследования состояла из стандартных процедур анализа психического состояния, сбора субъективных и объективных анамнестических сведений и оформления медицинской документации.

Для оценки состояния больных и действия препарата использовались следующие формализованные психометрические инструменты:

• Шкала общего клинического впечатления (CGI) для оценки тяжести заболевания (CGI-S) и улучшения (CGI-I);
• Шкала Гамильтона для оценки депрессии (HAMD21);
• Шкала Гамильтона для оценки тревоги (HAMA);
• Шкала депрессии Монтгомери-Асберг (MADRS).

В целях оценки безопасности регистрировались жалобы пациентов на неблагоприятные изменения в самочувствии.

В исследование включались пациенты старше 18 лет, состояние которых определялось клинически выраженным депрессивным синдромом (CGI-S > 4, HAMD21 > 20, HAMA > 20) в рамках депрессивного эпизода (F32), рекуррентного депрессивного расстройства (F33) и смешанного депрессивно-тревожного расстройства (F41.2)² по критериям МКБ-10. Критериями исключения являлись период беременности и лактации, коморбидные депрессивному эпизоду острые психотические состояния, хронический алкоголизм, наркомания, общее тяжёлое соматическое состояние в фазе декомпенсации (почечная, печёночная, сердечная недостаточность, неконтролируемая гипергликемия), а также указания на гиперчувствительность к исследуемому препарату и приём МАО-И в течение двух недель, предшествующих включению в исследование.

В рамках исследования венлафаксин назначался курсами длительностью 84 дня (12 недель -3 месяца). Рекомендовался приём препарата вместе с пищей.

Начальная доза венлафаксина составляла 75 мг/сут (двукратный приём по 37,5 мг). В дальнейшем доза повышалась до 150 мг (двукратный приём по 75 мг). При необходимости назначения более высокой стартовой дозы (тяжёлая депрессия или госпитализация пациента) титрация начиналась с дозы 150 мг/сут, также разделённой на два приёма (по 75 мг). При неудовлетворительном терапевтическом эффекте суточная доза венлафаксина повышалась на 75 мг каждые два-три дня до достижения эффективной. Максимальная суточная доза составляла 375 мг. В качестве сопутствующей терапии нарушений сна применялись гипнотики (золпидем, зопиклон).

Оценка эффективности лечения по сравнению с исходным состоянием (визит 0) проводилась на 3-й (визит 1), 6-й (визит 2) и 12-й (визит 3) неделях терапии. Её критерием наряду с клинически регистрируемым улучшением состояния были уменьшение суммы балов по шкалам HAMD > 50 %, MADRS > 50 % и HAMA > 35 %³, в качестве дополнительных использовались показатели по шкале CGI-I «существенное», «выраженное» или «умеренное улучшение», а также по CGI-S («нет симптомов» или «пограничное расстройство»).

Для статистической обработки данных использовалась программа Statistica 6.0 (компаниf StatSoft, США).

Выборка исследования включала 30 больных, 11 мужчин и 19 женщин, в возрасте от 27 до 50 лет (средний возраст - 35,3 ± 5,3 года), госпитализированных в клинику ГУ НЦПЗ РАМН (9 наблюдаемых) или обратившихся за помощью амбулаторно (21 наблюдаемый). Социодемографические характеристики пациентов изученной выборки представлены в табл. 1.

Таблица 1. Социодемографические характеристики пациентов исследованной выборки, n = 30

В соответствии с критериями МКБ-10 клиническая картина психических нарушений у 25 больных определялась наличием признаков депрессивного состояния (F32, F33) или смешанного депрессивного и тревожного расстройства (F41.2) - у 5 пациентов.

На момент включения в исследование в статусе всех пациентов присутствовали стойкие депрессивные и тревожные расстройства разной степени выраженности, средний стартовый балл по шкале Гамильтона для оценки депрессии составил 22,2 ± 6, по шкале депрессии Монтгомери-Асберг - 28,9 ± 6, по шкале Гамильтона для оценки тревоги - 26,5 ± 5,6 баллов.

Распределение пациентов в соответствии с диагностическими категориями и выраженностью депрессивных расстройств представлено на рис. 1.

Рис. 1. Распределение по диагностическим рубрикам МКБ-10, n = 30

В 26,7 % случаев у пациентов был диагностирован первый эпизод депрессии (F32) или впервые возникшее смешанное депрессивное и тревожное расстройство (F41.2 - 16,7 %), тогда как более чем в половине наблюдений депрессивная симптоматика регистрировалась в рамках рекуррентной депрессии (F33 - 56,6 %).

Как видно из диаграммы (рис. 2), в выборке преобладали больные с депрессией лёгкой и средней степени тяжести (80 %), и лишь в 20 % случаев выраженность депрессивного синдрома соответствовала тяжёлой депрессии.

Рис 2. Распределение больных в зависимости от тяжести депрессивного синдрома

Переходя к психопатологической характеристике депрессивных расстройств, наблюдавшихся в исследуемой выборке, отметим, что в неё вошли пациенты с тревожными (гипотимия с преобладанием беспредметного беспокойства, внутреннего напряжения, предчувствия несчастья), апатическими (сниженное настроение сопровождается дефицитом побуждений с утратой жизненного тонуса, вялостью, безразличием ко всему окружающему), тревожно-апатическими (смешанный вариант) и тоскливыми депрессиями (подавленность с явлениями витальной тоски в виде диффузного, протопатического ощущения гнета, тяжести в груди). Наиболее частыми синдромальными вариантами были депрессии с преобладанием тревоги - у 12 наблюдаемых (40 %) и смешанные (тревожно-аптические) - у 8 наблюдаемых (26,6 %) (см. табл. 2).

Таблица 2. Распределение больных в зависимости от синдромального варианта депрессии

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 30 больных, включённых в исследование, полностью завершили курс терапии 25 (83,3 %) пациентов, что является высоким показателем тимоаналептической активности и толерантности к препарату. Средняя эффективная доза венлафаксина составила 200 мг/сут (от 75 до 375 мг). Доля пациентов, получавших максимальные терапевтические дозировки препарата (300-375 мг/сут), была равна 36 % (9 из 25 пациентов, закончивших исследование), что также характеризует переносимость препарата.

Причинами исключения из исследования были неэффективность терапии по оценке состояния на третьей неделе терапии (двое наблюдаемых - в обоих случаях тяжёлая тоскливая витальная депрессия -F32.2 по МКБ-10) и выраженные побочные эффекты, не поддающиеся коррекции симптоматическими средствами или снижением дозы препарата (трое наблюдаемых - тошнота, выраженная дневная сонливость при амбулаторном применении препарата).

Эффективность терапии венлафаксином (процент респондёров по шкалам HAMD > 50 %, MADRS > 50 % и HAMA > 35 %) при промежуточной оценке на 6-й неделе лечения была отмечена в 80 % случаев (20 наблюдаемых). При завершении курса лечения (3 месяца) в связи с его значительной продолжительностью проводилась шкальная оценка достижения уровня ремиссии (HAMD Таблица 3. Процент достижения ремиссий на 12-й неделе терапии в зависимости от синдромального варианта депрессии, n = 16

На 1-й неделе терапии средний балл среди пациентов, достигших ремиссии, по шкале Гамильтона для оценки депрессии составил 5,3 ± 5,2, по шкале депрессии Монтгомери–Асберг - 4,3 ± 4,3, по шкале Гамильтона для оценки тревоги - 4,5 ± 1,9. Динамика показателей представлена на рис. 3.

Рис. 3. Редукция депрессивных и тревожных расстройств по шкалам депрессии Гамильтона (HDRS-21), шкале Монтгомери-Асберг (MADRS) и шкале тревоги Гамильтона (HAMA)

Высокая общая эффективность терапии отражается в результатах оценки по шкалам общего клинического впечатления - CGI-тяжесть и CGI-улучшение. Стартовый средний суммарный балл CGI-тяжесть, составивший 4,7 (интервал между 4 - «умеренно болен» и 5 - «явно болен»), снизился через 12 недель терапии до 1,4 (интервал между 1 - «здоров, отсутствие психических нарушений» и 2 - «пограничное состояние»). Средний суммарный балл шкалы CGI-улучшение на финальном визите (12-я неделя) составил 1,5 (интервал между 1 - «очень хорошее улучшение» и 2 - «хорошее улучшение»).

Клинический эффект венлафаксина характеризовался отчётливым антидепрессивным действием с редукцией как уровня аффективных, так и анксиозных расстройств. Проявления антидепрессивного действия выражались в субъективном улучшении настроения, снижении амплитуды колебаний аффективных расстройств, редукции признаков эмоциональной лабильности и проявлений синдрома раздражительной слабости, улучшении сна, повышении уровня продуктивности в повседневных делах. Наблюдалось проявление анксиолитического действия венлафаксина: редукция признаков тревоги, беспокойства, появление чувства «контроля над ситуацией», что в первую очередь относилось к проявлениям психической тревоги. При этом характерно было быстрое наступление тимоаналептического эффекта: в 80 % случаев отмечалась 50 % редукция суммы баллов по шкалам HDRS-21 и MADRS уже на третьей неделе терапии. Имела место гармоничная редукция гипотимии и тревожных нарушений в структуре депрессивных расстройств (см. рис. 4). Следует отметить, что, несмотря на длительное (12 недель) применение венлафаксина в нашем исследовании, случаев инверсии аффекта с переходом в гипоманиакальное состояние не зафиксировано.

Рис. 4. Редукция депрессивных и тревожных расстройств по шкалам у пациентов в структуре депрессии без выраженных тревожных расстройств, n = 13

В то же время при терапии состояний, сопровождающихся наряду с депрессивной симптоматикой выраженными проявлениями тревоги (12 наблюдаемых с исходным средним баллом по шкале тревоги НАМА - 34), была выявлена наряду с тимоаналептическим эффектом выраженная анксиолитическая активность препарата (рис. 5), зарегистрированная при применении в высоких дозах (200 мг/сут и выше) уже на третей неделе терапии.

Рис. 5. Анксиолитический эффект венлафаксина у пациентов с тревогой в рамках депрессии, ассоциированной с тревожными проявлениями, n = 12

Венлафаксин хорошо переносился пациентами. В связи с побочными эффектами из исследования выбыли трое больных (двое - выраженная тошнота, один - дневная сонливость). Среди завершивших исследование неблагоприятные лекарственные эффекты зафиксированы в 7 случаях (28 %) и распределяются следующим образом (см. табл. 4).

Таблица 4. Зарегистрированные побочные эффекты

Упомянутые нежелательные реакции возникали на начальном этапе терапии (первая неделя), были кратковременными, корригировались симптоматическими средствами или снижением дозы венлафаксинакса.

Применение венлафаксинакса не было связано с какими-либо проблемами в аспекте безопасности лечения. Токсических эффектов или аллергических реакций, связанных с приёмом венлафаксинакса, не зафиксировано, каких-либо признаков взаимодействия с препаратами сопутствующей терапии не отмечалось.

Таким образом, венлафаксин (Велафакс) является эффективным антидепрессантом для терапии депрессивных расстройств лёгкой и средней степени тяжести, в т. ч. с выраженным тревожным компонентом, что согласуется с результатами, полученными другими авторами [6, 7, 8, 9]. Менее эффективен препарат при тяжёлых тоскливых депрессиях.

Наряду с доказанной клинической эффективностью венлафаксину свойственен благоприятный профиль переносимости и высокий уровень безопасности, что, учитывая высокую распространённость аффективной патологии, в т. ч. сочетанной с проявлениями тревоги, обуславливает целесообразность применения венлафаксина как при госпитальной, так и при продолжительной амбулаторной терапии указанных расстройств.

¹Исследования в этой области привели к разработке вслед за венлафаксином аналогичных по механизму действия тимоаналептиков - милнаципрана и дулоксетина.

²Удовлетворяя критериям смешанного тревожно-депрессивного расстройства (персистирующее или периодически возникающее расстройство настроения длительностью не менее одного месяца и выявлением 4 или более из следующих 10 симптомов, таких как беспокойство; плаксивость; склонность к чрезмерным опасениям; ожидание худшего; нарушения сна; чувство слабости или утраты энергии; затруднения концентрации внимания; раздражительность; безнадёжность; низкая самооценка или чувство собственной малоценности; а также значительный клинический дистресс и/или нарушения в социальной, профессиональной или в других важных областях активности), в исследованной выборке состояние клинически соответствовало тревожной депрессии умеренной степени.

³Критерий эффективности по шкале HAMA был установлен равным 35 %, поскольку показатель по этой шкале в предыдущих более длительных исследованиях достигал редукции от 50 % и более к 6-му месяцу терапии.

ЛИТЕРАТУРА
1. Аведисова А.С. Венлафаксин (Велаксин): результаты международных исследований антидепрессанта III поколения // Психиатрия и психофармакотерапия. 2006. Т. 11. № 2.
2. Мосолов С.Н. Клиническое применение антидепрессантов. СПб., 1995.
3. Anderson I., Mortimore C. Discontinuation rates of SSRI's and tricyclic antidepressants // Br J Psychiatry. 1997 Jul;171:87.
4. Bauer M., Whybrow P.C, Angst J., Verciani M., Moller H. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders, part 1: acute and continuation treatment of major depressive disorder // The World Journal of Biological Psychiatry 3: 5-43, 2002.
5. Vestergaard P., Gram L.F., Kragh-Sorensen P., Bech P., Reisby N., BolwigT.G. Therapeutic potentials of recently introduced antidepressants. Danish University Antidepressant Group // Psychopharmacol Ser. 1993;10:190-8.
6. Gorman J., Laszlo A. Efficacy of Fenlafaxine in mixed Depression-Anxiety States // Depression and Anxiety, 2000; 12 (1): 77-80.
7. Judge R., Wagner B. Once-daily venlafaxine XR compared with fluoxetine in outpatientwith depression and anxiety // J Clin Psychiatry 1999; 60: 795-6.
8. Roose S.P, Glassman A.H., Attia E., Woodring S. Comparative efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclics in the treatment of melancholia // Am J Psychiatry. 1994 Dec;151(12):1735-9
9. Rudolph R.L., Entsuah R., Chitra R. A meta-analysis of the effects of venlafaxine on anxiety associated with depression // J Clin Psychopharmacol Apr;18(2):136-44. 1998.
10. Williams J.W., Mulrow C.D., Chiquette E., Noel P.H., Aguilar C, Cornell J. A systematic review of newer pharmacotherapies for depression in adults: evi dence report summary // Ann Intern Med 2000;132:743-756.

Комментарии