Нарлапревир, бустированный ритонавиром, в комбинации с пегилированным интерфероном-а и рибавирином в лечении хронического гепатита С

Статьи

Э.З. Бурневич, Н.Ю. Тихонова, С.Е. Щаницина

Кафедра внутренних и профессиональных заболеваний и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Отдел здоровьесберегающих технологий НИЦ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, ТКБ №24 ДЗ г. Москвы Кафедра внутренних болезней МГУ им. М.В. Ломоносова


Опубликовано в журнале:
"КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ" 2014,23 (5)


В настоящее время продолжается изучение эффективно­сти и безопасности новых противовирусных средств в лече­нии хронического гепатита С, в том числе ингибиторов протеазы первого поколения второй волны, к которым относится нарлапревир. Представлены результаты до­клинических и клинических исследований нарлапревира, который в будущем займет важное место в лечении хрони­ческого гепатита С.

Ключевые слова. Хронический гепатит С, ингибито­ры протеазы, нарлапревир.


CV-инфекция - это распространенное заболева­ние, закономерным конечным этапом эволюции которого является формирование цирроза печени (ЦП) с последующей его декомпенсацией, развитием гепатоцеллюлярной карциномы и летального "печеноч­ного" исхода [1,2]. Причинами неблагоприятных исхо­дов могут быть и внепеченочные проявления HCV-инфекции, в том числе криоглобулинемический васкулит [3,4]. Число HCV-инфицированных на земном шаре составляет почти 200 миллионов человек (около 3% населения), при этом в С Ш А насчитывается 2-4 млн инфицированных, в Европе - 5-10 млн, в Российской Федерации - не менее 5 млн. Наиболее высокие пока­затели заболеваемости хроническим гепатитом С (ХГС) отмечаются у людей трудоспособного возраста, на долю которых приходится более 90% всех случаев заболева­ния [5,6]. Таким образом, в настоящее время HCV-инфекция является одним из важнейших социально значимых клинических заболеваний [7].

С 2001 г. стандартом лечения ХГС была комбиниро­ванная терапия пегилированным интерфероном-а (Пег-ИФН-а) и рибавирином, которая позволяла достичь стойкого вирусологического ответа (СВО) у 40-50% больных, инфицированных HCV 1 генотипа [8,9]. В 2011 г. были зарегистрированы ингибиторы протеазы HCV первого поколения первой волны — боцепревир и телапревир. Их применение в комбинации с Пег-ИФН-а и рибавирином у больных ХГС, инфицированных HCV 1 генотипа, позволило в 1,5 раза (>70%) увеличить частоту СВО [10], который сегодня оценивают через 12 недель после завершения лечения [11,12]. В настоящее время СВО приравнивается к эрадикации HCV-инфек-ции [11]. Длительное проспективное наблюдение за больными, достигшими СВО, подтверждает стойкую авиремию (долгосрочный вирусологический ответ) [14-18] и свидетельствует об улучшении прогноза у этих больных [19]. Ингибиторы протеазы первого поколения первой волны обладают рядом недостатков: двукратный (телапревир) или трехкратный (боцепревир) прием, большое число таблеток или капсул (телапревир — 6 таблеток в сутки, боцепревир — 12 капсул в сутки), необходимость приема с пищей, содержащей не менее 20 г жира (телапревир), а также неоптимальный про­филь безопасности, включая частое развитие анемии (до 40-50% больных при лечении обоими препаратами), нейтропении (боцепревир), кожного зуда/кожной сыпи (телапревир), аноректальных симптомов (телапревир), извращения вкуса (боцепревир).

В 2014 г. список ингибиторов протеазы HCV был дополнен препаратом первого поколения второй волны - симепревиром [11,12,20], а в ближайшее время ожи­дается регистрация других препаратов данной фармакологической группы. Ингибиторы протеазы первого поколения второй волны характеризуются однократным приемом в сутки, отсутствием необходимости употреб­ления жирной пищи во время приема препаратов, минимальным числом таблеток, хорошим профилем безопасности (минимальная частота анемии, отсутствие других клинически значимых побочных эффектов). Одним из перспективных ингибиторов протеазы перво­го поколения второй волны является нарлапревир.

Общая характеристика нарлапревира

Нарлапревир является пероральным ингибитором NS3-сериновой протеазы HCV (рис. 1), подавляющим вирусную репликацию в инфицированных клетках хозяина [21]. Механизм ингибирования предполагает обратимое ковалентное связывание нарлапревира с активным уча­стком NS3-npoTea3bi с помощью кетоамидной функциональной группы [22,23]. По ингибирующему действию на HCV in vitro нарлапревир превосходит боцепревир и телапревир в 10 раз [24,25]. Важно, что нарлапревир практически не связывается с человече­скими протеазами, за исключением катепсина В (69% ингибирование); чрезмерная экспрессия катепсина В, как известно, ассоциирована с аденокарциномой пище­вода и другими злокачественными опухолями [26].

Рис.1. Химическая структура нарлапревира

Доклинические исследования нарлапревира

Доклинические исследования нарлапревира прово­дились на крысах, собаках и макаках [27]. После внутривенного введения крысам и собакам объем рас­пределения нарлапревира составил 1,6 л/кг и 1,2 л/кг, соответственно, и достоверно превышал объем крови у этих видов животных, что свидетельствовало о внесосудистом распределении препарата [28].

В доклинических исследованиях было показано, что нарлапревир является субстратом Р-гликопротеина. В образцах печени животных, получавших нарлапревир, выявлены также признаки индукции CYP3A4, что свидетельствовало об участии этого изофермента в окислительном метаболизме нарлапревира. Это обстоятельство, как известно, было учтено при антиретрови-русной терапии ВИЧ-инфекции [29]. При применении ингибиторов ВИЧ-протеазы часто используется ритона-вир, ингибирующий CYP3A4 и увеличивающий плазменные концентрации ингибиторов протеазы [30], что позволяет, в свою очередь, снизить дозу и кратность приема основного препарата [31,32].

В доклинических исследованиях нарлапревир харак­теризовался низкой токсичностью, в том числе, генотоксичностью.

В исследованиях in vitro показана перекрестная рези­стентность при наличии мутаций, возникающих при применении других ингибиторов NS3-npoTea3bi, в част­ности, боцепревира и телапревира. Мутации V36M, V170A и Т54А снижают активность нарлапревира в 10 раз. R155K - в 15 раз, A156S/T - в 70-1000 раз [33]. На активность нарлапревира не оказывает влияния мута­ция D168V, которая вызывает резистентность к BILN 2061 (некетоамидному ингибитору протеазы NS3) [34,35]. В то же время было показано, что при совмест­ном применении с ИФН-а риск возникновения рези­стентности в 10 раз ниже, чем при монотерапии нарлапревиром, что послужило основанием для изуче­ния данного препарата в комбинации с Пег-ИФН-а, a затем - с Пег-ИФН-а и рибавирином.

Клинические исследования нарлапревира первой фазы

Программа клинических исследований первой фазы включала в себя 6 исследований, в которых 177 здоро­вых добровольцев и 32 больных ХГС получили как минимум одну дозу нарлапревира [36[. В самом репре­зентативном исследовании первой фазы (рис. 2) приня­ли участие 40 больных ХГС, ранее получавших и не получавших лечение [37]. Во время первого 7-дневного периода при монотерапии нарлапревиром (с ритонави-ром или без него) уровень HCV RNA у всех больных снизился >4 logl0 МЕ/мл (рис. 3), а во время отмывоч-ной фазы через 4 недели возвратился к исходному. Во время второго 14-дневного периода при применении нарлапревира (с ритонавиром или без него) в комбина­ции с Пег-ИФН-а2Ь у всех больных, за исключением одного, вирусная нагрузка снизилась >3 log|0МЕ/мл. У большинства из них отмечено ее снижение на 4-5 log|lS, а у 5 больных достигнута авиремия (рис. 3). В после­дующем все 40 больных ХГС получали "двойную" про­тивовирусную терапию в течение 24 недель (если отмечалась авиремия через 4 недели "двойной" тера­пии) или 48 недель (если не отмечалась авиремия через 4 недели "двойной" терапии) (рис. 2; табл. 1).

Рис. 2. Дизайн исследования первой фазы. В каждой когорте больных рандомизировали на группы нарлапревира и плацебо (4:1)

Резуль­таты данного исследования сложно оценить, так как фактически имел место короткий период использова­ния нарлапревира с последующим переходом на "двой­ную" терапию. Тем не менее, обращает на себя внимание высокая частота СВО у первичных больных (81%); при повторной противовирусной терапии у больных, не ответивших на предыдущее лечение, она составила 38%. Мутации V36, R155 и А156, обусловли­вающие снижение противовирусной активности нарла-превира, наблюдались у 5 из 40 больных. Мутации, ассоциирующиеся с резистентностью, отмечались в обеих группах больных, причем ни в одном из данных наблюдений не удалось достичь неопределяемого уров­ня вирусной нагрузки. При применении нарлапревира не отмечено тяжелых и серьезных нежелательных явлений (НЯ). В первом периоде чаще всего встречались желудочно-кишечные симптомы, во втором - гриппо-подобный синдром.

Таким образом, в данном исследовании первой фазы продемонстрирована значительная противовирусная активность нарлапревира (±ритонавира), причем часто­та СВО при последующей "двойной противовирусной терапии составила 81% у первичных больных и 38?6 у больных, не ответивших на первый курс лечения. Было высказано предположение, что увеличение длительно­сти приема нарлапревира до 12 недель в комбинации с Пег-ИФН-а и рибавирином позволит значительно улучшить результаты противовирусной терапии.

В настоящее время известны результаты долгосроч­ного наблюдения за больными, участвовавшими в исследовании первой фазы [38]. HCV RNA анализиро­вали с помощью VERSANTI Т М А с нижним пределом качественного определения 5,3 МЕ/мл. СВО был достигнут в целом у 19 из 40 больных (средний возраст 56 лет; 33-65 лет). У трети из них имелся опыт неэффективной предыдущей "двойной" противовирус­ной терапии, у 16% - ЦП в исходе ХГС. Средняя дли­тельность наблюдения составила 27 месяцев (15-32 месяца). Последний визит не выполнил только 1 из 19 больных. Ни у одного больного при длительном наблю­дении не выявлена HCV RNA, в том числе в перифери­ческих мононуклеарных клетках. У 6 больных (в том числе у одного больного ЦП в исходе ХГС) была изучена количественная HCV-спеиифическая Т-клеточ-ная пролиферация в среднем через 25 месяцев (23-30) после завершения лечения, в том числе с позитивным цитомегаловирусным контролем и отрицательным контролем. Ранее было показано, что при низкоуровне­вой вирусной репликации после достижения СВО [39,40] можно зарегистрировать HCV-специфический Т-клеточный ответ, свидетельствующий о неполной эрадикации HCV [41]. HCV-специфическую Т-клеточ-ную пролиферацию не выявили ни у одного больного с СВО, что подтверждало полную эрадикацию HCV-инфекции после противовирусной терапии с использо­ванием нарлапревира.

Клинические исследования нарлапревира второй фазы

Программа клинических исследований второй фазы состояла из одного исследования фазы 2а (NEXT-I), в котором приняли участие 111 больных ХГС без ЦП (1336 - афроамериканцы, 58% - мужчины, 82% -вирусная нагрузка >600000 МЕ/мл, 77% - субгенотип 1а). После вводной фазы или без нее больные получали Пег-ИФН-а2Ь (1,5 мкг/кг/нед), рибавирин (600-1400 мг/сут) и нарлапревир (200 или 400 мг/сут)/ритонавир (100 мг/сут) в течение 12 недель, а затем стандартную "двойную" противовирусную терапию на протяжении еще 12 или 36 недель в зависимости от вирусологиче­ского ответа через 4 недели "тройной" терапии (при авиремии — 12 недель, а при сохранении виремии - 36 недель). Неэффективную терапию прекращали через 24 недели без учета вводной фазы, если уровень HCV RNA оставался выше предела количественного определения (рис. 4) [42]. Больные контрольной группы получали Пег-ИФН-а2Ь и рибавирин в течение 12 недель. Если к этому сроку достигалась авиремия, то лечение двумя препаратами продолжали до 48 недель. При сохранении виремии присоединяли нарлапревир 400 мг/сут, бусти-рованный ритонавиром 100 мг/сут, с Пег-ИФН-а и рибавирином на 12 недель, а далее в течение 24 недель проводили "двойную" терапию (противовирусную тера­пию прекращали в случае снижения вирусной нагрузки 1 log l0 от исходной через 12 недель "двойного" лече­ния) (рис. 4) [43]. В исследовании NEXT-1 использова­ли методику ПЦР - Roche TaqMan' 2.0 (нижний предел количественного определения = 25 МЕ/мл, нижний предел качественного определения = 9,3 МЕ/мл). При цитопении во время противовирусной терапии исполь­зование факторов роста было запрещено.


Рис. 3. Динамика вирусной нагрузки (log,0МЕ/мл) в пер­вый (вверху) и второй периоды (внизу) исследования пер­вой фазы.

Цифрами обозначены когорты больных (см. рис. 2)


ТАБЛИЦА 1. Результаты (%) "двойной" ПВТ после применения нарлапревира/плацебо в исследовании первой фазы


Первичные больные ХГС (n=20) Больные ХГС, не ответившие на
предыдущий курс лечения (n=20)
Нарлапревир (n=16) Плацебо (n=4) Нарлапревир (n=16) Плацебо (n=4)
Стойкий вирусологический ответ 81 75 38 0
Сохранение виремии во время лечения 0 0 12 75
Рецидив 0 0 6 25
Вирусологический "прорыв"

19 25 44 0


Рис. 4. Дизайн клинического исследования NEXT-1. Нарлапревир применяли в сочетании со 100 мг ритонавира

В табл. 2 представлена частота СВО в разных группах в зависимости от субге­нотипа HCV - 1а или lb. Еще раз необходимо отметить, что 77% больных в исследовании NEXT-1 были инфициро­ваны HCV субгенотипа 1а. В этой выбор­ке частота СВО при "тройной" противовирусной терапии с нарлапревиром составила 65-85%. Реальную эффек­тивность при HCV субгенотипа lb оценить сложно в виду относительно малого числа таких больных в исследовании NEXT-1, хотя в этой выборке частота СВО составила 50-80%.
Нарлапревир в составе "тройной" противовирусной терапии обладал высокой противовирусной актив­ностью - через 2 недели средний уровень HCV RNA снизился более чем на 5 log,, МЕ/мл (рис. 5), а через 4 недели "тройной" терапии концентрация HCV RNA у всех больных была <100 МЕ/мл (табл. 2). При наличии вводной фазы время достижения авиремии значительно сокращалось, хотя общая частота СВО не зависела от наличия вводного периода лечения (табл. 2). HCV RNA не определялась через 4 недели "тройного" лечения у 71 из 72 больных, которые получали нарлапревир один раз в сутки. Продолжительность лечения у них составила 24 недели, а СВО был достигнут у 68-85% больных, в том числе у 67% афроамери-канцев (в контрольной группе - 28%) (табл 2). Высокая частота СВО была также обусловлена низкой частотой рецидива (табл. 2).

У 2 больных зарегистрирован вирусологический "прорыв", у 3 - неполный вирусологический ответ (у 2 отсутствовала чувствительность к И Ф Н - а по данным вводной фазы — снижение HCV RNA <1 log|0 МЕ/мл, 2 больных были афроамериканцами). В целом 4 из 5 больных с "вирусологическим прорывом" и неполным ответом были инфицированы HCV субгенотипа 1а.

Интересно, что 11 из 35 больных, получавших ввод­ную терапию, были нечувствительными к ИФН-а (сни­жение HCV RNA <1 log,,, МЕ/мл во время вводной фазы - "нулевой" ответ), однако при присоединении нарлапревира через 4 недели "тройной" противовирус­ной терапии у 8 из 11 больных была достигнута авире-мия (<9,3 МЕ/мл), а у 3 из 11 - значительное снижение вирусной нагрузки (<25 МЕ/мл), при этом общая частота СВО в конечном итоге составила 55%.

В исследовании NEXT-1 нежелательные реакции были следствием применения Пег-ИФН-а. Из-за НЯ, связанных с ИФН-а, лечение было преждевременно прекращено у 9% больных. В то же время ни в одном из наблюдений не потребовалась отмена противовирус­ной терапии из-за НЯ, связанных с нарлапревиром/ ритонавиром. Частота анемии (уровень гемоглобина <100 г/л) составила при лечении нарлапревиром 37% (в контрольной группе - 11%). Применение нарлапревира вызывало дополнительное снижение уровня гемоглоби­на на 10-15 г/л, однако анемия ни в одном случае не стала причиной преждевременного прекращения лече­ния. Нарлапревир не влиял на число нейтрофилов.

Профиль концентрационных кривых был различным при использовании разных доз нарлапревира, но выгля­дел оптимальным при его назначении в дозе 200 мг/сут.


ТАБЛИЦА 2. Эффективность "тройной" противовирусной терапии с нарлапревиром по данным исследования NEXT-1 Показатели

Показатели Контроль Без вводного периода Вводный период Без вводного периода
ПР, n=18 ПР + нарлапревир 200 мг/сут n=20 ПР + нарлапревир 400 мг/сут n=19
ПР + нарлапревир 200 мг/сут n=17 ПР + нарлапревир 400 мг/сут n=20 ПР + нарлапревир 100 мг 2р/сут n=17
Авиремия после вводного периода, % - - - 7 5
Авиремия через 1 неделю "тройного" лечения, % 0 15 0 60 50 6
Авиремия через 2 недели "тройного" лечения, % 0 35 16 80 60 29
Быстрый вирусологический ответ, % 0 75 58 87 85 47
Полный ранний вирусологические ответ, % 17 85 84 87 90 65
Среднее время достнжения авиремии, нед 13,33 3,00 4,00 1,31 2,16 4,36
Непосредственный вирусологический ответ, % 33 90 84 87 90 65
СВО общий, °о 28 85 68 80 75 65
СВО при субгенотипе 1а , % 36 88 64 83 81 64
СВО при субгенотипе lb, % 0 75 80 67 50 50
Рецидив, ° о 17 6 14 8 17 0
Вирусологический "прорыв", % 0 5 5 0 0 18

Примечание: ПР - Пег-ИФН + рибавирин, СВО стойкий вирусологический ответ. Частота БВО и СВО статистически выше во всех группах по сравнению с контролем; авиремия - HCV RNA <9,3 МЕ/ш


У 15 из 25 больных с резистентностью к "тройной" противовирусной терапии с нарлапревиром выявлены мутации резистентности (60%), причем их частота при субгенотипе 1а составила 71% (у 12 из 17 больных), а при субгенотипе lb - 38% (у 3 из 8 больных). Мутации V36M и RI55K. выявили у 11 из 12 больных с мутация­ми резистентности при субгенотипе 1а, у 2 из 3 больных — при субгенотипе lb. У 2 других больных с субгеноти­пом lb определялись мутации A156S (1 больной) и А156Т (1 больной).


Рис. 5. Динамика вирусной нагрузки (МЕ/мл) в разных Группах В исследовании NEXT-1.

1 - Пег ИФН + рибавирин , 2 - Пег -ИФН + рибавирин + нарлапревир 100 мг 2 раза в сутки, 3 — Пег-ИФН + рибавирин + нарлапревир 200 мг/сут с вводной фазой, 4 — Пег ИФН + рибавирин + нарла-превир 400 мг/сут с вводной фазой, 5 - Пег-ИФН + рибавирин + нарлапревир 200 мг/сут, 6 - Пег-ИФН + рибавирин + нарлапревир 400 мг/сут


Таким образом, полученные в исследовании NEXT-1 данные показали, что применение нарлапревира, бустированного ритонавиром, один раз в сутки в первые 12 недель в комбинации с Пег-ИФН-а и рибавирином характеризуется высокой противовирусной актив­ностью при всех режимах дозирования и вызывает быстрое и стойкое снижение вирусной нагрузки. Следует учитывать, что у большинства больных, вклю­ченных в исследование, имелись субгенотип 1а и высо-кая вирусная нагрузка. Частота СВО на "тройную" про­тивовирусную терапию достигла 65-85% и была высо­кой в сложных для лечения группах больных, в том числе 67% среди афроамериканцев и 75% при инфици­ровании HCV 1а субгенотипа. Причиной высокой частоты СВО при применении нарлапревира в составе "тройной" противовирусной терапии является быстрое достижение авиремии: через 1 неделю - 15-50%, через 2 - 15-80%, через 4 - 58-87%, через 12 - 84-90%, что поз­воляет рассчитывать у практически всех больных на суммарно 24-недельное лечение. Высокая частота СВО при "тройной" противовирусной терапии с нарлапреви-ром также обеспечивается минимальной частотой реци­дива (6-17%). Хотя в исследовании NEXT-1 принимали участие только первичные больные ХГС, однаго благо­даря использованию вводной фазы удалось показать, что у больных с "нулевым" ответом (выявленных в вводном периоде) частота СВО при применении нарла-превира в составе "тройной" противовирусной терапии составляет 55%. Безопасность "тройной" противовирус­ной терапии с нарлапревиром/ритонавиром соответ­ствует безопасности "двойной" терапии, хотя было отмечено увеличение частоты анемии (гемоглобин <100 г/л) с 11% по 37%. Тем не менее, анемия не препятство­вала продолжению противовирусной терапии. Нарла-превир не увеличивал частоту нейтропении.

Заключение

В настоящее время проводится масштабное исследова­нии третьей фазы PIONEER для оценки эффективно­сти и безопасности нарлапревира/ритонавира у пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1), не получавших ранее лечения пегилированным интерфе­роном и рибавирином или не ответивших на предыду­щую противовирусную терапию. В этом исследовании нарлапревир применяется в дозе 200 мг/сут (в сочета­нии с ритонавиром 100 мг/сут) в течение первых 12 недель без вводной фазы. Общая продолжительность лечения составляет 24 недели, в том числе при неэффективности предыдущей "двойной" противовирусной терапии. Завершение данного исследования и публикация официальных данных ожидаются в 2015 г.

Кроме того, проводится клиническое исследование первой фазы с целью изучения фармакокинетики нар-лапревира в дозе 200 мг в комбинации с ритонавиром 100 мг у пациентов с нарушением функции печени. Результаты этого исследования позволят в будущем рас­сматривать возможность применения нарлапревира в составе "тройной" противовирусной терапии у больных компенсированным ЦП в исходе ХГС.

В целом представленные данные позволяют утвер­ждать, что нарлапревир, бустированный ритонавир, займет достойное место в лечении ХГС.

Литература:

1- Uvjnchy D The global burden of hepatitis С. Liver Int 2009;29(S I ):74-81.

2 Тихонова Н.Ю.. Бурненич Э.З. Новые возможности прогнозирования отве­та на противовирусную терапию хронического гепатита С, Фарматека 2012;2:32-5.

3 Гордовская Н.Б., Козловская Л.В , Милованова С.Ю., Игнатова ТМ . Коротчаева 10. В Крпоглобулннемичсский васкулпт с поражением почек, ассоциированным с вирусом гепатита С: современные возможности лече­ния. Терапевтический архив 2013;6:78-84.

4 Гирина С.С , Долецкий А.А.. Моисеев С.В., Никулкнна С.Н., Седов В.П., Фомин В.В. Апикальная гипертрофическая карлномиопатия, ассоцииро­ванная с HCV-ннфекиией. Терапевтический архив 2011,1:59-62.

5. Mohd Hanaftah К. Groeger J. Flaxman AD. Wiersma ST Global epidemiology of hepatitis С virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV sero-prcvalence. Hepatology 2013:57(4): 1333-42.

6 Eramova I, Capurro D, Donoghoe MC. Prevalence and estimation of hepatitis В and С infections in the WHO European Region: a review of data focusing on the countries outside the European Union and the European Free Trade Association. Epidemiol Infect 2014:142(2): 270-86.

7. Абдурахманов Д.Т.. Морозов В.Г, Никитин И Г . Богомолов П О , Гейвандова Н И., Бессонова Е.Н. и др. Безопасность и эффективность тела-превира в лечении хронического гепатита С у больных российской популя­ции, включенных в исследование по программе раннего доступа. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. колопроктологии 2014;1:39-46

Я. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis С virus infection. J Hepatol 2011;55(2):245-64.

9 Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, SeefT LB; American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis С an update. Hepatology 2009:49(4) 1335-74.

10 Ghany MG. Nelson DR. Strader DB, Thomas DL, SeelT LB. American Association for Study of Liver D An update on treatment of genotype I chronic hepatitis С virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2011;54(4):1433-444.

11 European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines, management of hepatitis С virus infection. J Hepatol 20l4;60(2):392-420.

12.

13. Моисеев С.В. Лечение хронического гепатита С: результаты рандомизиро­ванных контролируемых исследований. Инфекционные болезни 2010;8(3): 52-7.

14. Игнатова Т.М., Лопаткнна Т Н . Чуланов В.П., Гайдашева Е.В., Б.шкнх С.Н . Михайловская Г.В. и др. Отдаленные результаты противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С, достигших стойкого вирусо логического ответа Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2013;4:30-6.

15. Моисеев С.В. Тройная противовирусная терапия у больных выраженным фиброзом или циррозом печени, инфицированных генотипом 1 вируса гепатита С. Инфекционные болезни 2012;1:56-63.

16. Maylin S, Martinot-Pcignoux М, Moucari R, Boycr N, Ripault MP. Cazals-Hatem D ct al. Eradication of hepatitis С virus in patients successfully treated for chronic hepatitis C. Gastroenterology 2008;l35(3):82l-9.

17. Swain MG. Lai MY. ShifTman ML, Cooksley WG, Zcuzem S, Dietench DT. ct al. A sustained virologic response is durable in patients with chronic hepatitis С treated with pcginierferon alia-2a and ribavirin. Gastroenterology 2010,139(5): 1593-1601.

18. Veldt BJ, Heathcote EJ, Wedemeyer H. Reichen J, Hofmann WP, Zeuzcm S, et al. Sustained virologic response and clinical outcomes in patients with chronic hepatitis С and advanced fibrosis. Ann Intern Med 2007;147(10):677-84

19. van der Mcer AJ. Veldt BJ, Feld JJ, Wedemeyer H, Dufour JF, Lammert F, et al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis С and advanced hepatic fibrosis JAMA 20l2,08(24):2584-93.

20. Бурненич Э.З. Симспревир в комбинации с пегилнрованным мнтерферо-ном-а и рнбаннрином в лечении больных хроническим гепатитом С. инфи­цированных HCV I генотипа. Клин фармакол тер 2014;2:13-9

21. Tarcmi SS, Beyer В. Maher М, Yao N, Prosisc W, Weber PC, Malcolm BA. Construction, expression, and characterization of a novel fully activated recombi-nant single-chain hepatitis С virus protease. Protein Sci 1998;7:2143-9.

22. Zhang R, Beyer BM. Durkin J, Ingram R. Njoroge ГС, Windsor WT, Malcolm BA. A continuous spectrophotometry assay for the hepatitis С virus serine pro­tease. Anal Biochem 1999,270:268-75


23. Malcolm BA. Liu R, Lahser F, Agrawal S, Belangcr B, Butkiewicz N. et al. SCH 503034, a mechanism-based inhibitor of hepatitis С virus NS3 protease, suppress­es polyprolein maturation and enhances the antiviral activity of alpha interferon in replicon cells. Antimicrob. Agents Chemother 2006:50(3): 1013-20.

24 Lin K, Kwong AD. Lin C. Combination of a hepatitis С virus NS3-NS4A pro­tease inhibitor and alpha interferon synergisiically inhibits viral RNA replication and facilitates viral RNA clearance in replicon cells. Antimicrob. Agents Chemother 2004:48:4784-92.

25 Zhou S. Liu R, Baroudy BM. Malcolm BA. Reyes GR. The effect of ribavirin and 1MPDH inhibitors on hepatitis С virus subgenomic replicon RNA. Virology 2003;310(2):333-42.

26 Arasappan AF, Bennett SL, Bogen S. Venkatraman M, Blackman K. Chen S, et al. Discovery of narlaprevir (SCH 900518): a potent, second generation HCV NS3 serine protease inhibitor. ACS Medicinal Chemistry Letters 2010. DOI 10.P02l/ml9000276.

27 Tong X. Arasappan A, Bennett F. Chase R, Feld B, Guo Z, et al. Preclinical characterization of the antiviral activity of SCH 900518 (narlaprevir). a novel mechanism-based inhibitor of hepatitis С virus NS3 protease Antimicrob Agents Chemother 20l0;54<6):2365-70

28 Tong X, Arasappan A, Bennett F, Chase R. Feld B. Guo Z, et al. Preclinical characterization orSCH 900518, a novel mechanism-based inhibitor of HCV NS3 protease. J Hepatol 2009;50(Suppl.l):S351.

29 Wensing AM. van Maarsevecn NM. Nijhuis M Fifteen years of HIV protease inhibitors: raising the barrier to resistance. Antiviral Res 2010.85:59-74

30- Cooper CL, van Heeswijk RP, Gallicano K. Cameron DW A review of low-dose ritonavir in protease inhibitor combination therapy. Clin Infect Dis 2003:36:1585-92

31. Youle M Overview of boosted protease inhibitors in treatment-experienced HIV-infected patients. J Antimicrob Chemother 2007;60:1195-205.

32. Zeldin RK. Pctruschkc RA. Pharmacological and therapeutic properties of rnon avir-boosted protease inhibitor therapy in HIV-infected patients. J Antimicrob Chemother 2004:53:4-9.

33. Tong X. Chase R. Skelton A. Chen T. Wright-Minoguc J, Malcolm BA. Identification and analysis of fitness of resistance mutations against the HCV pro­tease inhibitor SCH 503034. Antiviral Res 2006;70:28-38

34. Lu L, Pilot-Matias TJ, Stewart KD. Randolph JT, Pithawalla R, He W, ct al Mutations conferring resistance to a potent hepatitis С virus serine protease inhibitor in vitro. Antimicrob Agents Chemother 2004:48 2260-66.

35- Trozzi C, Bartholomew L, Ccccacci A, Biasiol G, Pacini L, Altamura S, et al. In vitro selection and characterization of hepatitis С virus serine protease variants resistant to an active-site peptide inhibitor J Virol 2003:77:3669-79.

36. Reesink HW, Betgmann JF, de Bruijnc J, Weegink CJ. van Lier J, van Vliet A. ct al. Safety and antiviral activity of SCH 900518 administered as monotherapy and in combination with peginterferon alfa 2b to naive and treatment-experienced HCV-1 infected patients J Hepatol 2009;50(Suppl. l):S35-6.

37. dc Bruijnc J, Betgmann JF, Reesink HW. Weegink CJ, Molenkamp R, Schinkel J, ct al. Antiviral activity of narlaprevir combined with ritonavir and pegylatcd interferon in chronic hepatitis С patients. Hepatology 2010;52(5):1590-9.

38. Hotho DM. de Bruijnc J. Spaan M, Treilel MA, Boonstra A. de Knegt RJ. et al. Sustained virologic response after therapy with the HCV protease inhibitor narlaprevir in combination with peginterferon and ribavirin is durable through long-term follow-up. J Viral Hepal 20I3,20(4):78-8I

39. Pham TN, MacParland SA, Mulrooncy PM. Cooksley H, Naoumov NV, Michalak Tl Hepatitis С virus persistence after spontaneous or treatment-induced resolution оГ hepatitis C. J Virol 2004;78( 11 ):5867-74.

40. Radkowski M, Gallcgos-Orozco JF, Jablonska J, Colby TV. Walcwska-Zielecka B. Kubicka J, ct al. Persistence of hepatitis С virus in patients successfully treated for chronic hepatitis C. Hepatology 2005;41( I): 106-14.

41. Vcerapu NS. Raghuraman S. Liang TJ, Heller T. Rehcrntann В Sporadic reap­pearance of minute amounts of hepatitis С virus RNA after successful therapy stimulates ccllular immune responses. Gastroenterology 201 l;l40(2):676-85.

42. Vierling J, Poordad F, Lawitz E, Ghalib R, Lee W, Ravendhran N, ct al. Once daily narlaprevir (SCH 900518) in combination with Pcglntron (peginterferon alfa-2b)/ribavirin for treatment-naive subjects with genotype-1 CHC: interim results from NEXT-1, a phase 2a study. 60th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2009). Boston. Octobcr 30 November 1, 2009. Abstract LB4.

43. Vierling J, Poordad F, Lawitz E, Ghalib R, Lee W, Ravendhran N, et al. Once daily Narlaprevir (NVR; SCH 900518) and Ritonavir (RTV) in combination with peginterferon alfa-2b/nbavirin (PR) for 12 weeks plus 12 weeks PR in treatment naive patients with HCV genotype I (Gl) SVR results from next-l, a phase 2 study Hepatology 20П.54:1439A.


4 июля 2017 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика