Роль цитокинов в индукции лихорадки

ЖУРНАЛ "ПРАКТИКА ПЕДИАТРА"

Опубликовано в журнале: «ПРАКТИКА ПЕДИАТРА» ноябрь-декабрь; 2016; стр. 38-43.

Х. Хайне
Международное общество изучения внеклеточного матрикса, Германия
Индукция лихорадки - это комплексный процесс, запускаемый экзогенными пирогенами. Лейкоциты крови реактивно высвобождают каскад эндогенных пирогенов, из которых наибольшее значение имеют провоспалительные цитокины ФНО-альфа, ИЛ-1 и ИЛ-6. Они обычно высвобождаются из макрофагов/моноцитов, к которым также можно отнести купферовы клетки в печени. В гипоталамическом терморегуляторе (преоптическая часть гипоталамуса) они активируют нейроны к синтезу PGE2.

Ключевые слова: гипертермия, лихорадка, Вибуркол, гомеопатические препараты
Keywords: hyperthermia, fever, Viburcol, homeopathic remedies

Дополнительно экзогенные пирогены могут активировать клетки микроглии и глии к синтезу ФНО-альфа. Периферические вегетативные нервные волокна за счет стимуляции эндогенными пирогенами также могут посылать информацию о лихорадочной реакции в центральный терморегулятор. Провоспалительные цитокины нейтрализуются за счет ТРФ-бета. При развитии лихорадки этот баланс смещается в сторону провоспалительных цитокинов. Определенные антигомотоксические препараты посредством вспомогательной иммунологической реакции могут повышать синтез ТРФ-бета и за счет этого купировать гипертермию и лихорадку.

Система терморегуляции обеспечивает постоянство температуры тела, поддержание ее в пределах нормы с учетом поступления и отдачи тепла организмом. Регуляторные механизмы, из которых состоит данная система, образует цикл регуляции с отрицательной обратной связью (17). Термосенсоры располагаются как в коже (сенсоры тепла и холода), так и во внутренних органах (гипоталамус, нижний отдел брюшины, мышцы, ствол мозга, шейный отдел спинного мозга) (17).

Центр обработки информации, получаемой от сенсоров, находится в гипоталамусе (1, 2, 3, 4, 5, 19). Локализованные в нем нейроны, очевидно, взаимодействуют по принципу реципрокной связи: афферентные импульсы холодовых рецепторов активируют эффекторные нейроны, отвечающие за образование тепла и одновременно с помощью интернейронов ингибируют работу нервных клеток, ответственных за отток тепла. В противоположном направлении действуют импульсы тепловых рецепторов (7, 11).

При лихорадке система терморегуляции находится в интактном состоянии, однако ее работа происходит на более высоком температурном уровне. Лихорадка (повышенная температура тела, гипертермия) представляет собой важный симптом, свидетельствующий об активации собственной защитной системы организма. Для лихорадки довольно типичен следующий ритм: максимальные значения отмечаются по вечерам, а минимальные - в утренние часы. С другой стороны, ритм может быть и иным, что не является специфическим признаком какого-либо заболевания (8). Хотя гипертермия представляет собой известное и привычное явление, ее индукционный механизм мало изучен.

Лихорадка - это регулярно встречающееся явление, характерное почти для всех инфекционных заболеваний. Липополисахариды мембран бактериальных клеток (LPS; эндотоксины) и вирусы, а также продукты распада клеток (гематомы, переломы костей, опухолевые некрозы, некрозы тканей мозга), выступающие в роли так называемых экзогенных пирогенов, способны вызвать лихорадку. Парентеральное введение чужеродного белка или «отчужденного» (например, в ходе аутогемотерапии) белка также способно вызвать лихорадку.

Экзогенные пирогены в первую очередь стимулируют макрофаги/моноциты к высвобождению определенных цитокинов (интерлейкин-1 альфа и бета, интерлейкин-6 и ФНО-альфа, которые обозначаются как эндогенные пирогены. Они могут также высвобождаться из опухолевых клеток (1, 3, 11). Лихорадка как провоспалительный феномен всегда сопровождается реакциями острой фазы (7).

Клинически дети грудного возраста и младшей возрастной группы могут реагировать на лихорадку приступами церебральных спазмов. У детей старшей возрастной группы значительное повышение температуры сопровождается озноблением и централизацией кровообращения, тогда как у взрослых отмечается только озноб.

Терапия лихорадки должна проводиться по результатам предварительного взвешивания всех «за» и «против», так как, например, реакции острой фазы поддерживают защитные процессы. В соответствии с причиной заболевания, на первый план выходит необходимость терапии инфекционного заболевания или удаления некротизированной ткани при симптоматической поддержке этой терапии жаропонижающими средствами и оптимизацией оттока тепла (например, влажное обертывание).

В ответ на попадание экзогенных пирогенов в кровоток образуются вышеназванные цитокины. Они обладают такой способностью обратного действия на исходную клетку (аутокринное) и прямого воздействия на соседние клетки (паракринное), что те самостоятельно начинают управлять их экспрессией и экспрессией их рецепторов. Синтез простагландинов, в частности простагландина Е2 (PGE2), инициируется каскадом арахидоновой кислоты, что происходит в результате связывания цитокиновых рецепторов с рецепторами центра терморегулирующей системы, расположенного в гипоталамусе (1, 3, 5). В свою очередь, PGE2 с помощью вторичного медиатора в виде сАМР воздействует на изменение нормальных значений, «заданных» для гипоталамического центра системы терморегуляции (1, 3, 6).

Подробности и представления о механизме того, как пирогенные цитокины, несмотря на гематоэнцефалический барьер, могут оказывать воздействие на центр терморегуляции, а также данные о локализации этого центра, получены лишь недавно (1, 2, 3, 4, 5, 11). В частности, сегодня этот центр считается локализованным в преоптической передней части гипоталамуса (praeoptische anteriore hypothalamus, POA), что можно видеть на рисунке или уточнить в работах (5, 14). Он в своей передней срединной части, Organon vasculosum laminae terminalis (OVLT), относится к так называемой желудочковой системе мозга (4, 19). Эта система не связана с гематоэнцефалическим барьером, что позволяет эндогенным пирогенам достигать нервных клеток региона POA, инициируя таким образом синтез PGE2 и процесс развития лихорадки. Здесь также важно отметить аутокринные и паракринные обратные связи эндогенных пирогенов, так как показано, что клетки глии и микроглиальные клетки, относящиеся к макрофагам, способны синтезировать ФНО-альфа и ИЛ-1 (1, 2, 3).

Эффекторные области центра терморегуляции обнаруживаются в области всего ствола мозга и спинного мозга, однако регион POA представляет собой «вышестоящую контролирующую инстанцию» в системе терморегуляции, нейроны которого сравнивают и суммируют центральную и периферическую информацию о температуре организма (1). В конечном итоге, пирогенные цитокины, снижающие активность расположенных в этом регионе теплочувствительных нервных клеток и одновременно повышающие таковую у нервных клеток, чувствительных к холоду, вызывают лихорадку (5).

С другой стороны, имеются указания на то, что циркулирующие пирогенные цитокины могут стимулировать эндотелиальные клетки церебральных капилляров и/или микроглиальные периваскулярные клетки к синтезу PGE2 (4).

В экспериментах на животных было показано, что бактериальные пирогены в регионе POA стимулируют высвобождение хемокина MIP-1 (Macrophage Inflammatory Protein-1), который и без опосредования со стороны PGE2 способен вызвать сильную лихорадку (1, 12, 16). Хемокинами называют цитокины, характеризующиеся как «поточные», или передающиеся от клетки к клетке (10).

Рис. Развитие лихорадки в результате воздействия провоспалительных цитокинов на преоптическую переднюю часть гипоталамуса (1), место локализации центра терморегуляции. Данная локализация в системе желудочков мозга не подразумевает связи с гематоэнцефалическим барьером (темно-оранжевый цвет). Дополнительный вклад в генез лихорадки вносится афферентными нейронами блуждающего нерва (а), заканчивающимися в Nucleus tractus solitarius (b). Отсюда начинается дуга взаимодействия с адренергическими нервными клетками (с) в стволе мозга, которые передают информацию на вентральный адренергический пучок (стрелка с). Пучок заканчивается в 1. 2 = Eminentia mediana в гипоталамусе и участках гипофиза. 3 = субформикальный орган. 4 = Plexus choroideus. 5 = Corpus pineale. 6 = субкоммисуральный орган. 7 = Areapostrema. А = мозолистое тело, В = формикс, С = Adhaesio interhalamica, D = ножка оптического нерва, Е = четыреххолмие, F = ствол мозга, G = мозжечок (использован рисунок из 20)

Классическая модель циркулирующих цитокинов, которые и вызывают лихорадку, может быть дополнена с помощью результатов современных исследований. Как было показано в экспериментах на животных, в частности на мышах, целью которых было изучение цитокинов и цитокиновых рецепторов, даже в условиях, имитирующих глубокий шок, «отключающий» деятельность мозга, могут наблюдаться гиперфебрильные реакции (8). С другой стороны, у пациентов с лихорадкой в плазме крови порой не отмечается соответствующего уровня пирогенных цитокинов (8, 14). В настоящее время это объясняется локальным синтезом цитокинов в регионе POA и/или транспортом цитокинов, связанных с мембранами клеток крови, в регион POA (8).

Рисунок

Развитие лихорадки в результате воздействия воспалительных цитокинов на преоптическую переднюю часть гипоталамуса (1), место локализации терморегуляции. Данная локализация в системе желудочков мозга не подразумевает связи с гематоэнцефалическим барьером (темно-оранжевый цвет). Дополнительный вклад в генез лихорадки вносится афферентными нейронами блуждающего нерва (а), заканчиывающимися в Nucleus tractus solitaries (b). Отсюда начинается дуга взаимодействия с адренергическими нервными клетками (с) в стволе мозга, которые передают информацию на вентральный адренергический пучок (стрелка с). Пучок заканчивается в 1. 2 - Eminentia mediana в гипоталамусе и участках гипофиза, 3 - субформикальный орган, 4 - Plexus choroideus, 5 - Corpus pineale, 6 - субкоммисуральный орган, 7 - Area postrema. А - мозолистое тело, В - формикс, С - Adhaesio interhalamica, D - ножка оптического нерва, Е - четыреххлмие, F - ствол мозга, G - мозжечок (использован рисунок 20).

Гипотезой, которая нашла серьезное подтверждение в ходе экспериментов на животных, служит предположение о том, что сигналы о лихорадке, проходящие по периферическим вегетативным нервным волокнам, также достигают региона POA, где и происходит стимуляция синтеза пирогенных цитокинов (14, 15). О вероятности существования нейронального пути говорят экспериментальные наблюдения, согласно которым синтез PGE2 происходит еще до того, как пирогенные цитокины достигают региона POA (13). На кроликах было показано, что ИЛ-1бета и ФНО-альфа способны активировать афферентные волокна симпатического нерва (13, 15).

Группой ученых под руководством Blatteis были сделаны важные наблюдения относительно роли нейронального пути в возникновении лихорадки (1, 2, 3, 4). На морских свинках было показано, что после внутривенного введения липополисахаридов (LPS) при проведении субдиафрагмальной ваготомии, декомплементирования крови и блокады звездчатых ретикулоцитов печени (купферовы клетки или «макрофаги печени») отмечается купирование лихорадки. В противоположном случае рос уровень норадреналина и синтеза PGE2 в регионе POA Это позволяет сформировать представление о том, как развивается лихорадка, индуцированная липополисахаридами (LPS) (1).

LPS вводится внутривенно → активируется система комплемента → активируются купферовы клетки → пирогенные цитокины → афферентные импульсы проходят по волокнам вагуса → ядро блуждающего нерва в стволе мозга (Nucleus tractus solitarius?) → А1/А2 группы клеток (адренергические группы клеток в стволе мозга)? → вентральный норадренергический пучок? → норадреналин → POA → пирогенные цитокины → PGE2 → лихорадка.

Теория периферического нейронального воздействия на формирование лихорадки поддерживается многими авторами (14, 15, 16, обзор в 11).

Основной провоспалительный цитокин ФНО-альфа, обладающий пирогенными характеристиками, имеет своего антипода в виде ТРФ-бета (Transforming Growth Factor-beta). Оба цитокина находятся в ауторегуляторном соотношении друг с другом. Это означает, что уровень ФНО-альфа, повысившийся вследствие воздействия экзогенных пирогенов, стимулирует клетки к повышению уровня синтеза ТРФ-бета, за счет чего снижается воспалительный процесс в организме (13, 18). В центральной нервной системе синтез ФНО-альфа и ТРФ-бета осуществляют клетки глии и микроглиальные клетки (15). При лихорадке соответственно возрастает синтез ФНО-альфа.

В недавнем времени на культурах человеческих эндотелиальных клетках (пуповина) было показано, что ТРФ-бета обладает противовоспалительным воздействием на эндотелиальные клетки. В присутствии провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-альфа, ИЛ-1бета или гамма-интерферон, эндотелиальные клетки демонстрируют повышение уровня синтеза этих провоспалительных цитокинов. При добавлении к культурам ТРФ-бета процесс синтеза тормозится.

При перенесении результатов исследований на условия ин виво следует предположить, что при развитии лихорадки пирогенные субстанции сдвигают ауторегуляторное равновесие в сторону увеличения синтеза пирогенных цитокинов. По принципу обратной связи с В- и Т-лимфоцитами, эти цитокины активизируют неспецифический и специфический иммунитет с помощью продукции иммуноглобулинов.

Терапия лихорадки комплексными препаратами

Существуют полученные в условиях ин витро, а также ин виво доказательства того, что гомеопатические антигомотоксические препараты способны повысить уровень синтеза ТРФ-бета с помощью так называемой вспомогательной иммунологической реакции (10). При этом ТН3-лимфоциты (регуляторные лимфоциты), продуцирующие ТРФ-бета, синтезируются с большей интенсивностью. Таким образом, возможно проведение эффективной биологической терапии воспалительных заболеваний, сопровождающихся лихорадкой и гипертермией.

В качестве примера можно привести препарат Вибуркол, который назначается детям младшего возраста при состояниях беспокойства, характерных, среди прочего, для лихорадочных инфекционных заболеваний (9). Вибуркол наряду с другими компонентами содержит Chamomilla и Belladonna, для которых в ходе экспериментов, проходивших в условиях, близких к реальным (экс виво) на культурах цельной крови, была доказана способность к стимуляции синтеза ТРФ-бета (10). Поскольку в рамках биологической терапии снижается синтез ФНО-альфа, как следствие, снижается синтез PGE2 и интенсивность центрального сигнала о лихорадке.

Быстрое воздействие аллопатических препаратов, таких как жаропонижающие средства, основано, напротив, на подавлении синтеза PGE2 (17) без воздействия на пирогенные цитокины. Кроме того, они характеризуются иммуносупрессивным действием, что при длительном применении приводит к многочисленным нежелательным побочным эффектам.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Blatteis CM, Sehic E. Cytokines and fever. Ann NY Acad Sci 1998; 840; 608-18.
2. Blatteis CM, Sehic E, Li S. Afferent pathways of pyrogens. Ann NY Acad Sci 1998; 856; 95-107.
3. Blatteis CM, Sehic E, Li S. Pyrogen sensing and signaling: old views and new concepts. Clin Infect Dis 2000; 31: 168-77.
4. Blatteis CM. The afferent signaling of fever. J Physiol 2000; 526: 458-70.
5. Boulant JA Role of the preoptic-anterior hypothalamus in thermoregulation and fever. Clin Infect Dis 2000; 3: 157-61.
6. Chav CC, Hu S, Sheng WS, et al. Tumor necrosis factor-alpha mediates the release of bioactive transforming growth factor-beta in murine microglial cell cultures. Clin Immunol Immunopathol 1995; 77: 358-65.
7. Dinarello CA. Thermoregulation and the pathogenesis of fever. Infect Dis Clin North Am 1996; 10: 433-49.
8. Epstein O, Perkin GD, de Bono DP, et al. Bild-Lehrbuch der klinischen Untersuchung. Stuttgart: Thieme 1994; 332.
9. Heine H. Viburcol in der Padiatrie - seit 35 Jahren positive Anwendungsbeobachtungen. Der Kinderarzt 1998; 29: 265.
10. Heine H. Wirkmechanismen der Antihomotoxischen Medizin. Biol Med 1998; 28 (1): 19-23.
11. Matthew J, Kluger TB, Dinarello C. Molecular mechanisms of fever. Ann NY Acad Sci 1998; 856: 1-307.
12. Minano FJ, Fernandez-Alonso A, Benamer K, et al. Makrophage inflammatory protein-I beta (MIP-I beta) produced indogenously in brain during E. coli fever in rats. Eur J Neurosci 1996; 8: 424-8.
13. Mendez-Samperio P, Hernandez-Garay M, Nunez-Vazquez A Inhibition of Mycobacterium bovis BCG-induced tumor necrosis factor alpha secretion in human cells by transforming growth factor beta. Clin Diagn Lab Immunol 1998; 5: 588-91.
14. Netea MG, Kullberg BI, Van der Meer JW. Do only circulating pyrogenic cytokines act as mediator in the febrile response? A hypothesis. Eur J Clin Invest 1999; 29: 351-6.
15. Ohashi K, Saigusa T. Sympathetic nervous response during cytokine induced fever in conscious rabbits. Pflugers Arch 1997; 433: 691-8.
16. Scammell TE, Elmquist JK, Griffin JD, Saper CB. Ventromedial praeoptic prostaglandin E2 activates fever-producing autonomic pathways. J Neurosci 1996; 16: 6246-54.
17. Thews G, Mutschler E, Vaupel P. Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie des Menschen. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft 1999; 467-70.
18. Weiss JM, Cuff CA Berman JW. TGF-beta downmodulates cytokine induced monocyte chemoattractant protein (MCP)-I expression in human endothelial cells. A putative role for TGF-beta in the modulation of THF receptor expression. Endothelium 1999; 6: 291-302.
19. Zilles K, Rehkampfer G. Funktionelle Neuroanatomie. Berlin, Heidelberg, New York: Springer 1993.

Комментарии