Разнообразные эффекты блокаторов кальциевых каналов - место нифедипина

Комментарии

Применение препаратов нифедипина и бета-блокаторов в кардиологической практике
Сборник докладов симпозиума
IКонгресс Ассоциации Кардиологов СНГ

К. В. Р. Редди
Отделение кардиологии, Лаборатория катетеризации сердца, Методистский госпиталь, Нью Йорк, США

Введение

Антагонисты кальция широко применяются в качестве антигипертензивных средств. Особенно большую популярность они приобрели в последнее десятилетие. Эти препараты привлекают внимание по многим причинам, прежде всего благодаря выраженной антигипертензивной активности, отсутствию действия на обменные процессы и благоприятному профилю побочных эффектов. Антагонисты кальция считаются идеальными средствами в тех случаях, когда единственной целью антигипертензивной терапии является контроль артериального давления. В большинстве случаев, когда следует избегать применения быстро высвобождающихся соединений (препаратов короткого действия), длительно действующие антагонисты кальция служат важными антигипертензивными средствами, причем показания к их применению можно расширить, включив в них сосудистый спазм, диастолическую дисфункцию, некоторые формы аритмии и ишемической болезни сердца, профилактику аигиопатий, идиопатическую легочную гипертензию, а также болезнь Рейно и другую не кардиологическую патологию.

Кроме того, в последних исследованиях уделяется большое внимание возможному защитному действию антагонистов кальция на такие органы-мишени, как сердце и почки, что может привести к еще большему расширению сферы их применения (1,2).

В данной статье рассматриваются разнообразные эффекты, показания к применению и использование антагонистов кальция при сердечно-сосудистых и иных заболеваниях. Обсуждаются также противоречивые мнения относительно целесообразности использования антагонистов кальция в целом и нифедипина в частности; пересматривается положение последнего в системе терапии.

Антагонисты кальция представляют собой весьма неоднородную группу лекарственных средств. Они отличаются по химической структуре, клиническому действию, терапевтической эффективности, фармакологическому профилю при сердечно-сосудистых заболеваниях, характеру побочного действия и противопоказаниям к применению (табл. 1-4). С функциональной точки зрения три типа блокаторов кальциевых каналов можно разделить на две группы: дигидропиридиновые и недигидропиридиновые блокаторы рецепторов. Дигидропиридины (нифедипин и сходные с ним препараты) характеризуются выраженным избирательным действием на сосуды, тогда как недигидропиридиновые средства сильнее влияют на миокард и обладают уникальным ингибирующим действием на ткань синусового и атриовентрикулярного узлов.

Таблица 1.
Кардиотропные эффекты антагонистов кальция

Нифедипин

Дилтмазом

Be рапа мил

Коронарные сосуды

Тонус

-

-

-

Просвет

+++

++

++

Дилатация периферических сосудов

+++

+

++

Частота сердечных сокращений

++

-

-

Сократимость

0/+

0/-

0/-

Атриовентрикулярная проводимость

0

-

-

Эффективный рефрактерный период атриовентрикулярного узла

0

-

-

+ увеличение уменьшение
0 отсутствие влияния

Таблица 2
Основные показания к применению антагонистов кальция первого поколения

Bepaпамил

Нифедипин

Дилтиазем

Стенокардия Принцметала

+++

+++

+++

Вариантная стенокардия

+++

+++

+++

Пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия

+++

-

++

Мерцательная аритмия

++

-

++

Артериальная гипертония

+++

+

Количество
(+) означает частоту применения;
(-) не используется

Таблица 3.
Противопоказания для антагонистов кальция первого поколения

Дилтиазем

Нифедипин

Верапамил

Аортальный стеноз

+

+

+

Нарушения атриовентрикулярной проводимости

+

-

+

Недостаточность кровообращ ения

+

+

+

Гипотензия

+

+

+

Синдром слабости синусового узла

+

-

+

Синусовая брадикардия

+

-

+

Таблица 4
Клинические эффекты антагонистов кальция

Острые эффекты

Эффекты при длительной терапии

ЧСС

Сократимость

ЧСС

Сократимость

Уровень катехоламинов в плазме крови

Верапамил

↓↓

↓↓

↓↓

Дилтиазем

↓↓

↓↓

Галлопамил

↓↓

↓↓

Нифедипин

↑↑

↑(?)

Нитрендипин

↑↑

↑(?)

Никардипин

↑↑

↑(?)

Исрадипин

↑↑

Фелодипин

Амлодипин

Относительная избирательность дигидропиридинов в отношении сосудов обусловливает их сосудистые и сосудорасширяющие побочные эффекты, такие как приливы крови, головная боль, периферические отеки и рефлекторная тахикардия. Недигидропиридиновые средства, с их преимущественным действием на ткань синусового и атриовентрикулярного узлов, значительно реже индуцируют тахикардию в ответ на расширение сосудов, зато обладают гораздо более мощным отрицательным инотропным действием на функцию левого желудочка.

Дигидропиридины второго поколения (например, амлодипин и фелодипин) являются более мощными сосудорасширяющими средствами чем аналогичные препараты первого поколения и характеризуются высокой степенью избирательного действия на сосуды. Имеющиеся в настоящее время антагонисты кальция взаимодействуют только с потенциал-зависимыми каналами клеточных мембран L-типа. Новый препарат мибефрадил избирательно ингибирует потенциал-зависимые каналы клеточных мембран Т-типа и обладает уникальным профилем фармакологической активности. Хотя по своей химической структуре мибефрадил относится к группе не-дигидропиридиновых соединений, он, подобно дигидропиридинам, обладает избирательностью в отношении сосудов, но в то же время не оказывает отрицательного инотропного действия, характерного для верапамила.

Показания к применению антагонистов кальция при сердечно-сосудистых заболеваниях

Бессимптомная ишемия

Все антагонисты кальция оказывают благотворное терапевтическое действие, устраняя эпизоды бессимптомной ишемии миокарда при амбулаторном ЭКГ-мониторировании. Некоторые исследования продемонстрировали более высокую, чем у дигидропиридинов эффективность не-дигидропиридиновых препаратов или бета-блокаторов при лечении бессимптомной ишемии (3-6). Медленно высвобождающийся нифедипин оказался более мощным средством нежели препараты короткого действия при лечении бессимптомной ишемии (7). Он в меньшей степени индуцирует про ишемические явления, опосредуемые через рефлекторную тахикардию. В исследовании ACIP было установлено, что медленно высвобождающийся нифедипин с атенололом и дилтиазем с динитратом изосорбида подавляет бессимптомную ишемию (8). Точно также, хороший эффект при бессимптомной ишемии дают мибефрадил и амлодипин (3,9).

Вазоспастическая стенокардия

Все антагонисты кальция, в том числе нифедипин, имеют важное значение в терапии нарушений вазомоторной функции коронарных сосудов, особенно при вариантной стенокардии или стенокардии Принцметала (10). Все блокаторы кальциевых каналов первого поколения обладают сходным терапевтическим действием, снижая количество ишемических приступов при вариантной стенокардии (11,12). Дигидропиридиновые антагонисты кальция оказываются эффективными у больных с хронической стабильной стенокардией, в основе которой лежат вазомоторные нарушения (депрессия сегмента ST при гипервентиляции) (13,14). Кроме того, большинство кардиологов при проведении инвазивных методик используют блокаторы кальциевых каналов для предупреждения спазма сосудов до, во время и после коронарной ангиопластики. Все более широкое применение находит внутривенное введение верапамила при манипуляциях на коронарных сосудах, в частности при ротационной атерэктомии.

Стабильная стенокардия

Все антагонисты кальция, включая нифедипин, дают хороший эффект при назначении больным с хронической стабильной стенокардией. Они не только снижают тяжесть клинической симптоматики, но и улучшают объективные показатели ишемии при тестировании на бегущей дорожке, уменьшают изменения сегмента ST при ЭКГ-мониторировании, усиливают кровоток в коронарных артериях и улучшают нарушенную вследствие ишемии функцию желудочков (15-22), а при использовании не-дигидропиридиновых препаратов снижают частоту сердечных сокращений. Для устранения ишемических симптомов редко используется монотерапия. Обычно антагонисты кальция применяют в сочетании с другими лекарственными средствами, такими как бета-блокаторы и нитраты. Сравнительная эффективность антагонистов кальция при стабильной стенокардии оценивалась в исследованиях TIBET и APSIS (23,24). В исследовании TIBET проводилось сопоставление эффективности длительно действующей формы нифедипина и атенолола при терапии в течение 6 недель. В исследовании APSIS верапамил сравнивали с метопрололом при длительности наблюдения на протяжении более 3 лет. В обоих случаях эффективность, безопасность и переносимость блокаторов кальциевых каналов и бета-блокаторов оказались одинаковыми. В исследовании TIBET не наблюдалось сколько-нибудь выраженного синергетического действия использовавшихся препаратов. Ни одно из исследований по изучению блокаторов кальциевых каналов или бета-блокаторов в лечении стабильной стенокардии, не выявило их заметного влияния на смертность больных как и на другие оценивавшиеся конечные точки наблюдения, такие как бессимптомная ишемия, также как и не определило преимуществ той или иной формы медикаментозной терапии (23).

Нестабильная стенокардия

Недавно проведенные испытания антагонистов кальция при нестабильной стенокардии дали противоречивые результаты (25). Большинство антагонистов кальция, в том числе нифедипин, дилтиазем, верапамил, амлодипин и фелодипин, оказались эффективными средствами лечения нестабильной стенокардии (25). Muller с соавторами показали, что терапия нифедипином не имеет преимуществ перед другими обычными способами лечения нестабильной стенокардии (26). В исследовании методом двойного слепого контроля с использованием плацебо, которое проводилось Gersteinblith и соавт. (27), было отмечено меньше случаев внезапной смерти, инфаркта миокарда и хирургических операций аорто-коронарного шунтирования у больных с нестабильной стенокардией, которые получали нифедипин в сочетании с бета-блокаторами и нитратами (27).

Точно также, комбинация бета-блокатора и нифедипина уменьшала вероятность инфаркта миокарда и рецидивирующей ишемии в крупномасштабном исследовании больных, поступивших в клинику с диагнозом нестабильная стенокардия (28). В то же время есть сведения, что монотерапия нифедипином повышает риск острого инфаркта миокарда (28). Еще два небольших исследования показали, что монотерапия дилтиаземом или пропранололом оказывает одинаковое действие, проявляющееся в уменьшении частоты неприятных ощущений в области грудины у больных нестабильной стенокардией (29,30). Применение сочетанной терапии (бета-блокаторы с антагонистами кальция или нитратами) оказалось вполне оправданным, так как позволяет достигнуть желаемого терапевтического результата при нестабильной стенокардии, а именно: уменьшить тяжесть клинических симптомов и предотвратить дальнейшее прогрессирование ишемии миокарда.

Инфаркт миокарда

Результаты применения антагонистов кальция после перенесенного инфаркта миокарда зависят от типа того или иного препарата, сроков его введения и типа инфаркта. Кальциевые антагонисты относительно противопоказаны при остром инфаркте миокарда, и их следует назначать только при наличии совершенно определенных показаний к применению (например, для контроля частоты сердечных сокращений при мерцательной аритмии дилтиаземом).

Muller с соавт. (31) впервые установили, что применение нифедипина в капсулах не приводит к уменьшению размера инфаркта миокарда и не спасает больных с угрозой инфаркта от его возникновения (31). У больных, получавших эту коротко действующую лекарственную форму нифедипина по поводу острого инфаркта миокарда, смертность на протяжении 2 недель была выше чем среди больных в группе плацебо (соответственно 7,5 и 2,3%), хотя смертность на протяжении 6 месяцев среди больных, получавших нифедипин (10,8%) и в контрольной группе (11,4%) была примерно одинаковой. Другие исследования (TRENT, SPRINT и Norwegian Nifedipine Multicenter Trial) также показали повышение смертности среди получавших этот препарат больных независимо от состояния функции левого желудочка (32-34).

В исследованиях MDPIT и DAVIT II лечение больных, перенесших инфаркт миокарда при отсутствии сердечной недостаточности, не-дигидропиридиновыми препаратами (дилтиазем и верапамил) позволило снизить частоту смертности и не фатальных повторных инфарктов (35,36). Правда, терапия дилтиаземом повышала число сердечных расстройств и смерти у больных с нарушенной систолической функцией левого желудочка (35). В отличие от этого, верапамил не влиял на частоту возникновения кардиальных симптомов и смертности у больных с сердечной недостаточностью (36,37).

Gibson и соавт. установили, что раннее лечение дилтиаземом в течение трех дней после инфаркта миокарда без изменения зубца Q на 51% понижало частоту ранних инфарктов и на 50% - частоту постинфарктной стенокардии (38). В другом исследовании частота смерти и повторных не фатальных инфарктов в течение года после начала терапии дилтиаземом уменьшалась на 40% (39). Более целенаправленное исследование CRIS не выявило существенных различий в уровне общей смертности и частоте повторных инфарктов между контрольной группой и группой получавшей лечение верапамилом на протяжении, двухлетнего периода наблюдения (40).

Гипертония

Многочисленные исследования показали, что блокаторы кальциевых каналов обладают анти-гипертензивной активностью и не вызывают многие побочные эффекты, которыми сопровождается действие диуретиков и бета-блокаторов. Тесная связь между гипертонией и гипертрофией желудочков, а также последствия этих расстройств (инфаркт миокарда и сердечная недостаточность) объясняют упорные попытки снизить систолическое и диастолическое давление и заставляют рассматривать если не устранение, то стабилизацию гипертрофии левого желудочка как конечную цель терапии. Все используемые в настоящее время блокаторы кальциевых каналов понижают систолическое и диастолическое давление. Кроме того, при применении на протяжении достаточно длительного периода эти препараты уменьшают массу миокарда левого желудочка (51).

Заслуживает особого упоминания метаболическая инертность этих лекарственных средств, которые не влияют на липиды и не оказывают нежелательного действия на обмен электролитов. Существующие в настоящее время разногласия относительно терапевтической ценности антагонистов кальция в качестве антигипертензивных средств касаются преларатов короткого действия.

Все длительно действующие препараты, такие как дилтиазем, нифедипин, верапамил, амлодипин, фелодипин и мибефрадил успешно применяются для снижения артериального давления (38,52). Предназначенные для однократного приема, они всегда действуют лучше других антигипертензивных средств. Как дигидропиридиновые, так и не-дигидропиридиновые соединения превосходят диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и бета-блокаторы по эффективности контроля кровяного давления, низкой частоте побочных эффектов и простоте выполнения больными предписанного режима терапии (53,54). Эти свойства способствовали расширению сферы их применения: они показаны пациентам с нарушенной функцией левого желудочка и с коронарными синдромами. В последнее время высказывались противоречивые мнения о целесообразности использования антагонистов кальция для лечения гипертонии и ишемической болезни сердца, которые вылились в бурную дискуссию в печати. Проводящиеся в настоящее время исследования призваны дать ответ на вопрос о безопасности этих лекарственных средств.

Атеросклеротический процесс

Применение нифедипина, верапамила, дилтиазема и фелодипина на холестериновой модели атеросклероза у лабораторных животных сопровождалось подавлением образования атеросклеротических бляшек (41-44). В исследовании INTACT было четко показано, что у больных с легкой формой ишемической болезни сердца (ИБС), получавших нифедипин, вероятность развития новых стенозов была ниже чем при использовании нитратов или бета-блокаторов (45). В ходе двухлетнего наблюдения за больными, перенесшими пересадку сердца, было установлено, что дилтиазем предотвращает развитие ИБС (46). С другой стороны, ни один из изученных антагонистов кальция не дал ожидаемого эффекта в условиях регрессивных испытаний, отчасти потому, что эти средства не обеспечивали поддержание устойчивого артериального давления на всем протяжении суток; кроме того, все эти препараты вызывали реактивную кардиоакселерацию на фоне кажущегося "steady-state" состояния (47).

Из сказанного выше следует, что разумным объяснением повышенной частоты нежелательных эффектов в регрессивных исследованиях служит тот факт, что лекарственные средства, провоцирующие контрарегуляторные реакции с кардиоакселерацией, могут индуцировать ишемию у больных с уже имеющейся ИБС. Напротив, препараты, обеспечивающие состояние "steady-state" (например, нифедипин GITS, амлодипин или лацидипин), не вызывают проишемических реакций и поэтому могут не провоцировать нежелательных эффектов (48). Для проверки данной гипотезы были предприняты два исследования (PREVENT и ELSA), в которых больные получали амлодипин и лацидипин.

Установлено также благотворное действие блокаторов кальциевых каналов при наличии процессов рестенозирования после хирургического вмешательства на коронарных сосудах. Обобщенные данные пяти испытаний с использованием плацебо (в трех из них применялся дилтиазем, в одном нифедипин и еще в одном верапамил) свидетельствуют о благоприятной тенденции в изменении состояния больных в четырех изученных группах (в одном из трех исследований с применением дилтиазема терапевтический эффект отсутствовал) (49).

Метаанализ пяти указанных работ свидетельствует о значительном уменьшении риска рестенозирования у больных, получавших блокаторы кальциевых каналов, по сравнению с пациентами контрольной группы (49). Сходные результаты были получены еще в одном исследовании, которое проводилось с целью оценки терапевтической эффективности никардипина (50).

Нарушение диастолической функции

Поток ионов кальция через клетки миокарда может играть роль в ухудшении наполнения в фазе диастолы, изменениях чувствительности и расслаблении левого желудочка у пациентов с ишемическим синдром (55). Наибольшей эффективностью при лечении нарушений диастолической функции обладает верапамил, благодаря его отрицательному инотропному и хронотропному действию (55). Дилтиазем, по-видимому, также может давать хороший эффект. Больные с тяжелыми формами диастолической дисфункции, которая имеет место, например, при гипертрофической кардиомиопатии, реагируют на терапию верапамилом в сочетании с дизопирамидом и бета-блокаторами (56). Верапамил в значительно большей степени чем никардипин улучшает показатели диастолического наполнения левого желудочка у больных с хронической стабильной стенокардией (55). Нисолдипин не оказал какого-либо значимого влияния на параметры диастолического наполнения (55).

Нарушения систолической функции

Дигидропиридины первого поколения не оказывают видимого благотворного действия при сердечной недостаточности. С другой стороны, больным с умеренной и тяжелой формами сердечной недостаточности противопоказаны не-дигидропиридиновые препараты, а дилтиазем усугубляет состояние больных с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда (35). В то же время исследование DiDi показало, что терапия дилтиазвмом на протяжении 24 месяцев не оказывала отрицательного действия на выживаемость больных, одновременно улучшала функции сердца, переносимость физических нагрузок и субъективное состояние пациентов по сравнению с больными контрольной группы (57). В настоящее время проводится оценка терапевтической эффективности и влияния на смертность блокаторов кальциевых каналов второго поколения.

Результаты исследования PRAISE свидетельствует о том, что амлодипин уменьшает частоту внезапной смерти, а также частоту летальных исходов у больных с нарушением насосной функции сердца при неишемической кардиомиопатии, но не оказывает существенного положительного или отрицательного действия у больных с ИБС (58,59). Точно также, не наблюдался сколько-нибудь заметный положительный или отрицательный эффект терапии фелодипином на течение сердечной недостаточности в исследовании VHEFT III (60). Нейрогуморальная активация при сердечной недостаточности приводила к ухудшению клинического состояния больных.

Ни фелодипин, ни амлодипин не усиливали нейрогуморальную активацию (59,60). Из числа не-дигидропиридиновых препаратов, изучавшихся в исследовании DiDi, только дилтиазем не вызывал нежелательного усиления нейрогуморальной активации в сравнении с "плацебо" группой (57). Результаты достаточно продолжительных наблюдений свидетельствуют о безопасности применения дигидропиридинов второго поколения амлодипина и фелодипина у больных с хронической сердечной недостаточностью не ишемической этиологии. Однако, до сих пор не выработаны строгие показания к применению этих лекарственных средств для сердечной недостаточности per se.

Дополнительные показания к применению антагонистов кальция

Недостаточность аортального клапана

Показано, что коротко действующие формы нифедипина уменьшают частоту или позволяют отложить операцию протезирования аортального клапана у больных с тяжелой его недостаточностью, с минимальными симптомами и хорошо сохранившейся функцией левого желудочка (61).

Первичная легочная гипертензия

Терапия вазодилататорами с целью снижения давления в легочной артерии и уменьшения резистентности легочных сосудов составляет основу лечения первичной легочной гипертензии и служит подготовительным этапом к пересадке сердца и легких. Высокие дозы нифедипина или дилтиазема значительно уменьшают тяжесть клинической симптоматики и повышают выживаемость больных. У 26% больных, реагирующих на терапию высокими дозами этих лекарственных средств, вероятность выживания на протяжении 5 лет сосоставила 95% (62,63).

Недавно было установлено, что амлодипин оказывает положительное быстрое действие на состояние легочных сосудов (64). Однако необходимо провести длительное исследование терапевтической эффективности амлодипина для получения отдаленных результатов.

Болезнь Рейно

От 30 до 90% пациентов с этим заболеванием хорошо поддаются лечению при ежедневном приеме нифедипина в дозах 30-60 мг. При первичном заболевании эта реакция выражена сильнее чем при вторичном (65-67). В дополнение к сказанному следует упомянуть, что нифедипин, дилтиазем и верапамил применяются для лечения многих других некардиологических расстройств (табл. 5 и 6).

Таблица 5
Дополнительное и возможное применение антагонистов кальция при сердечнососудистых заболеваниях

Атеросклероз

Кардиоплегия

Ишемия мозга (локальная)

Ишемия мозга (глобальная)

Застойная сердечная недостаточность

Гипертрофическая кардиомиопатия

Мигрень

Инфаркт миокарда

Болезни периферических сосудов

Легочная гипертензия

Субарахноидальное кровотечение

Таблица 6
Дополнительное и возможное применение антагонистов кальция при некардиальной патологии

1

Ахалазия

2

Резистентные формы астмы

3

Дисменорея

4

Эклампсия

5

Спазм пищевода

6

Гиперкинезия кишечника

7

Обструктивные заболевания легких

8

Преждевременные роды

9

Недержание мочи

10

Альдостеронизм

11

Противомалярийный препарат

12

Химиотерапия опухолей (резистентность к препаратам)

13

Эпилепсия

14

Глаукома

15

Маниакальный синдром

16

Укачивание

17

Повреждения спинного мозга

18

Шум в ушах

19

Головокружение

Разногласия по применению антагонистов кальция - место нифедипина сегодня

Введение

Год 1996 оказался очень беспокойным в истории лечения гипертонии и ишемической болезни сердца. Он был отмечен бурными дебатами о безопасности применения антагонистов кальция, особенно препаратов дигидропиридинового ряда - нифедипина. Широко освещавшееся исследование, включавшее контрольную группу больных, показало, что терапия гипертонии коротко действующими антагонистами кальция ассоциировалась с более высоким риском инфаркта миокарда, чем при лечении диуретиками и бета-блокаторами, причем этот эффект зависел от дозы (68). В другом исследовании основное внимание было сосредоточено на клинической оценке эффективности нифедипина у больных, у которых изначально имелись симптомы острой ишемии миокарда. Метаанализ полученных результатов выявил увеличение риска летального исхода, связанное с применением коротко действующих форм нифедипина в дозах 80 мг/день или выше (69,70). Наконец, еще одно обстоятельство добавило беспокойства по поводу потенциального риска применения нифедипина короткого действия. Pahor с соавторами показали, что среди пациентов в возрасте более 70 лет с повышенным артериальным давлением, которые получали коротко действующий нифедипин, уровень смертности был выше, чем при лечении бета-блокаторами (70).

Эти результаты были тотчас же широко распространены средствами массовой информации и вызвали панику среди больных, применявших указанные препараты. Публикации не сопровождались исчерпывающим анализом поднятой в них проблемы, и непроверенные отрывочные материалы, попавшие в руки журналистов, были сделаны достоянием общественности без малейшего представления о возможных последствиях такой акции. Это достойное сожаления и породившее панику событие привело к тому, что многие больные прекратили прием предписанных им лекарств и тем самым подвергли себя опасности рецидива исходного заболевания. Из-за недостатка информации в трудном положении оказалось и медицинское сообщество. В этой ситуации .средства массовой информации действовали безответственно, без должного внимания к интересам безопасности больных людей.

Научные данные

Данные за и против применения антагонистов кальция следует обсуждать исключительно на основании их научной ценности. В связи с этим, прежде чем делать какие-либо выводы, необходимо разъяснить целый ряд вопросов.

Безопасность антагонистов кальция при лечении гипертонии

Расхождения во мнениях относительно безопасности антагонистов кальция были вполне естественны, однако вызванная ими паника не имеет под собой никаких оснований. Несмотря на высокий уровень осведомленности и значительное увеличение числа больных, получающих лечение по поводу гипертонии, только у 24% больных в Соединенных Штатах и у 37% больных в Европе удалось добиться желаемого снижения артериального давления, тогда как у большинства остальных сохраняется некомпенсированная гипертония со всеми ее последствиями (71,72). Одним из многих объяснений этому поразительному факту служит недостаточно строгое выполнение больными врачебных предписаний; теперь к этому добавился необоснованный страх перед использованием антагонистов кальция, вызванный сообщениями средств массовой информации.

В то же время, наиболее часто больные тщательно выполняют предписанный им режим применения блокаторов кальциевых каналов благодаря хорошей переносимости этих лекарственных средств и отсутствию их побочного действия (54). В одном из исследований было установлено, что на протяжении 7 лет относительная вероятность прекращения антигипертензивной терапии была максимальной у больных, которым были предписаны бета-блокаторы, и минимальной при использовании блокаторов кальциевых каналов, включая нифедипин (73). Если удастся обеспечить контроль артериального давления у большего числа больных, мы сможем более успешно бороться с заболеваемостью и смертностью, связанными с такой важной проблемой общественного здравоохранения, какой является гипертония. Это диктует необходимость совместных усилий в деле разъяснения больным с высоким артериальным давлением важности выполнения врачебных предписаний и реализации этих рекомендаций на практике.

Коротко действующие и длительно действующие нифедипины

Все вышесказанное касалось нифедипинов короткого действия и не относится к его длительно действующим формам. Известно, что разные формы одного и того же химического соединения могут обладать совершенно различными гемодинамическими и нейро-гуморальным действиями. Прием короткодействующего нифедипина сопровождается быстрым увеличением его концентрации в крови на протяжении часа, после чего она также быстро понижается. В отличие от этого, концентрация в крови длительно действующих препаратов нифедипина (GITS) нарастает медленно и достигает максимальной величины примерно через 6 часов после введения, но затем сохраняется на относительно постоянном уровне в течение 24 часов и более. Стабильная концентрация нифедипина в крови позволяет избежать активации ренин-ангиотензиновой и симпатической нервной систем (47). В исследовании, в котором сравнивался гипотензивный эффект различных способов введения препаратов для достижения эффективной концентрации в плазме крови (от болюсного до постепенного повышения), было установлено, что болюсное введение и экспоненциальная инфузия не позволяют существенно понизить артериальное давление из-за сопутствующего усиления адренергической активности и значительного увеличения частоты сердечных сокращений. С другой стороны, постепенное повышение концентрации нифедипина до такого же уровня вызывало длительное устойчивое снижение артериального давления (74).

Для изучения изменений адренергической активности Frohlich с соавторами сравнивали эффекты коротко действующего нифедипина (применявшегося трижды в день) и нифедипина системы GITS и определяли концентрацию норадреналина в плазме крови. Минимальная концентрации норадреналина в крови больных, получавших нифедипин GITS, была практически такой же, как у пациентов, получавших плацебо (75). По сравнению с ними минимальная концентрация норадреналина у больных, которым вводили коротко действующий нифедипин, была значительно выше (75).

Вполне вероятно, что благодаря нейрогуморальной стимуляции нифедипины короткого действия способствуют возникновению предполагаемых побочных эффектов и, возможно, неблагоприятному исходу. Parmley с соавт. показали, что у больных, получавших препараты GITS, частота сердечных сокращений повышалась всего на 1,6 удара в минуту (7). Постепенное начало и прекращение антигипертензивного эффекта длительно действующих дигидропиридинов является дополнительным преимуществом, так как у больных гипертонией изменчивость артериального давления, независимо от его абсолютной величины, коррелирует со степенью поражения органов-мишеней. Было показано, что их поражение зависит как от среднесуточного артериального давления, так и от амплитуды его колебаний на протяжении суток (76,77).

Блокаторы кальциевых каналов обладают минимальными побочными эффектами и не влияют на обменные процессы, поэтому они хорошо переносятся больными. Длительно действующие антагонисты кальция должны оставаться краеугольным камнем терапевтической стратегии у больных с повышенным артериальным давлением.

Из сказанного выше следует, что нифедипины короткого действия, вызывающие значительные колебания артериального давления, не всегда предотвращают поражение органов-мишеней и не снижают смертность больных. Помимо прочего, это объясняет отсутствие лимитирующего действия на развитие атеро-склеротического процесса (исследование INTACT). Одной из предполагаемых причин повышенной смертности являются про аритмические эффекты. Однако эта гипотеза остается недоказанной из-за отсутствия в литературе соответствующих научных данных.

При метаанализе, проводившемся Furberg и Psaty (69), авторы пытались объяснить повышение частоты инфарктов миокарда под воздействием нифедипина связью про ишемических эффектов с "коронарным обкрадыванием". Существует, однако, большое число данных, несовместимых с этой гипотезой. Malakoff и соавт. использовали позитронную эмиссионную томографию с ксеноном-133 и показали, что нифедипин улучшает регионарный кровоток в ишемических сегментах миокарда (78). Kygiyaum с соавт. с использованием радиоизотопного исследования сердца (таллий-201) показали, что происходит увеличение продолжительности физических нагрузок при одновременном уменьшении дефекта перфузии под влиянием нифедипина. После введения бета-блокаторов наблюдалась совершенно противоположная картина (79). В ряде других исследований также отсутствовало отрицательное воздействие нифедипина на перфузию коронарных сосудов (80,81). По мнению некоторых авторов, нифедипин улучшает нарушенную при ишемии функцию левого желудочка, что противоречит гипотезе "коронарного обкрадывания" (82).

В одном из новейших исследований больных с хронической стабильной стенокардией Parmaley и соавт. показали, что препараты нифедипина GITS уменьшали количество приступов стенокардии в течение недели, а также ишемические изменения при проведении суточного мониторирования ЭКГ (7). Указанное действие проявлялось на протяжении 48-часов при применении нифедипинов или при их сочетании с бета-блокаторами. В описанном исследовании не наблюдались про-ишемические явления. Многие другие исследования также не выявили феномена "коронарного обкрадывания" при оценке перфузии коронарных сосудов на фоне терапии нифедипином. Большинство авторов считают, что нифедипин оказывает положительное действие на перфузию коронарных сосудов у человека (83-85).

Зависимость между дозой и эффектом

Антагонистам кальция присущ дозозависимый эффект. Контролируемые исследования и метаанализ не показали достоверного увеличение риска при использовании низких доз антагонистов кальция (68,69). Риск смерти значительно повышался только при использовании нифедипинов в больших дозах в исследовании на большом количестве пациентов. Эти данные совпадают с результатами другого исследования, включавшего больных с артериальной гипертонией, которые получали тиазидовые диуретики. В этом случае их применение в высоких дозах сопровождалось увеличением риска остановки сердца в 3,5 раза по сравнению с низкими дозами (86). Очевидно, что не сам препарат, а его доза определяет риск сердечнососудистых расстройств.

Риск инфаркта миокарда

Psaty с соавторами изучали риск возникновения инфаркта миокарда (68). Наиболее важным итогом этого исследования является вывод о том, что высокие дозы антагонистов кальция повышают риск развития инфаркта миокарда. Тем не менее, такое заключение вызывает серьезные сомнения из-за явных ограничений данного исследования:

  • как и всякое контролируемое исследование оно характеризовалось неоднозначностью показаний к применению нифедипина;
  • применение коротко действующих форм нифедипина и дилтиазема не было одобрено Управлением по контролю медикаментов, пищевых продуктов и косметических средств (FDA) для лечения гипертонии в США;
  • большинство больных принимали указанные лекарственные средства только один или два раза в день.

Риск смерти

Furberg и соавт. (69) предприняли метаанализ с целью определения риска смерти при использовании коротко действующей формы нифедипина. Результаты анализа свидетельствуют о том, что риск смерти возрастает с увеличением дозы препарата. При дозе 30-50 мг/день он составлял 1,06; при 60 мг - 1,18; а при дозе 80 мг/день достигал 2,83. Данное исследование тоже имело ряд ограничений, в связи с чем возникает ряд серьезных вопросов и сомнений:

  • в анализ были включены некоторые исследования, исключавшиеся из прежних метаанализов; другие исследования, включенное в данный метаанализ, были исключены из предшествующего анализа;
  • анализировались гетерогенные и несопоставимые популяции; сравнивались пациенты с разной степенью риска (исследование INTACT);
  • неправильно цитировались исходные данные некоторых оригинальных исследований;
  • отсутствовал анализ результатов исследований с применением высоких доз нифедипина (например, исследования Muller et a/., 31); в двух из включенных в анализ исследований оценивалась смертность больных только в течение двух недель после окончания терапии, но не включалось наблюдение на протяжении шестимесячного периода;
  • даже при использовании неправильных данных метаанализ не отвечал критериям приемлемой статистической достоверности, как отмечалось авторами в предыдущем сообщении.

Заключение

Если бы в метаанализ были включены результаты наблюдений в течение 6 месяцев после рандомизации Mueller и соавт., если бы были правильно представлены использовавшиеся в этом исследовании дозы нифедипина или если бы было исключено исследование INTACT, анализ не выявил бы существенных различий риска смерти у больных, получавших высокие дозы нифедипина и пациентов контрольной группы (р = 0,13).

Новейшие данные, свидетельствующие о безопасности блока/поров кальциевых каналов:

  • Шанхайское исследование по применению нифедипина у пациентов пожилого возраста показало, что медленно высвобождающийся нифедипин приводит к статистически высокодостоверному (р < 0,0001) уменьшению общего числа патологических явлений (инсульта, сердечной недостаточности, уремии, инфаркта миокарда, стенокардии, тяжелой аритмии и других серьезных заболеваний, требующих госпитализации, а также смертности по сравнению с больными, получавшими плацебо) (87).
  • Braun и соавт. провели оценку относительного риска смерти среди жителей Израиля с подтвержденным диагнозом коронарной болезни, которым назначались блокаторы кальциевых каналов, в том числе нифедипины. После внесения поправки на тяжесть заболевания повышения риска смерти обнаружено не было (88).
  • Aursnes и соавт. показали, что относительный риск возникновения инфаркта миокарда при использовании антагонистов кальция был значительно ниже, чем при терапии другими антигипертензивными средствами. Скорректированный относительный риск составлял 0,6 у больных, получавших антагонисты кальция; 1,66 при применении диуретиков и бета-блокаторов; 0,93 при использовании альфа-блокаторов и 0,88 у пациентов, которым назначали ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (89).
  • Jick и соавт. определили риск возникновения инфаркта миокарда у больных с эссенциальной гипертонией равным 0,75 при лечении блокаторами кальциевых каналов и 0,5 при использовании антагонистов кальция в сочетании с диуретиками. Аналогичный показатель для больных, принимающих бета-блокаторы, по данным этих авторов составляет 1,0. Различия между приведенными величинами статистически недостоверны, однако отражают сравнительно высокую безопасность терапии блокаторами кальциевых каналов (90).
  • Предварительный анализ результатов двух самых крупномасштабных испытаний антигипертензивной терапии нифедипином GITS и амлодипином свидетельствует об отсутствии случаев смерти и такой же частоте инфарктов миокарда как при использовании диуретиков и бета-блокаторов (91).
  • Анализ итогов еще одного исследования (Framing-ham Heart Study), в котором продолжительность отдаленных наблюдений за 3547 пациентами с артериальной гипертонией достигала 12,7 лет, не выявил повышенного риска смерти в результате применения антагонистов кальция (92).
  • Leader и соавт. проводили исследование на большой группе больных с гипертонией, которым назначали длительно действующие антигипертензивные средства, включая нифедипин. Относительный риск развития инфаркта миокарда среди больных, принимавших антагонисты кальция, по сравнению с использовавшими диуретики составлял 0,59. Это различие было статистически недостоверно из-за небольшого количества развившихся инфарктов миокарда (93). Тем не менее, оно свидетельствует о тенденции к снижению риска смерти при терапии длительно действующими антагонистами кальция.
  • Если бы в анализ были включены результаты наблюдений Mueller с соавт. на протяжении 6 месяцев после рандомизации, если бы правильно цитировались использовавшиеся в этом исследовании дозы нифедипина или если бы было исключено исследование INTACT, то метаанализ Furberg и соавт. не выявил бы существенных различий риска смерти у больных, получавших высокие дозы нифедипина, и пациентов контрольной группы (р = 0,13) (94).
  • В начале 1996 г. Управление по контролю медикаментов, пищевых продуктов и косметических средств (FDA) опубликовало заявление относительно безопасности блокаторов кальциевых каналов на основании обзора имеющихся данных (95). Согласно этому документу следует прекратить применение короткодействующих дигидропиридинов для лечения гипертонии. В то же время нет оснований сомневаться в безопасности длительно действующих блокаторов кальциевых каналов.

Заключение

Принимая во внимание рассмотренные в настоящем обзоре данные, а также чрезвычайно высокую эффективность антагонистов кальция при лечении повышенного артериального давления и стенокардии практикующие врачи и их пациенты могут быть уверены в безопасности применения длительно действующих форм антагонистов кальция для лечения сердечнососудистых заболеваний (96).

Литература
1. Epstein M. Calcium antagonists and renal protection: current status and future prospective. Arch Intern Med 1992; 152:1573-1584.
2. Messerli FH, McLaughlin M. Cardiac effects of calcium antagonists in hypertension, in: Epstein M, ed. Calcium antagonists in clinical medicine. Philadelphia, Hanley and Belfus 1992:137-150.
3. Braun S, van der Wall E, Emanuelsson H, Kobrin I. Effects of a new calcium antagonist, miberfadil (Ro 40-5967), on silent ischemia in patients with stable chronic angina pectoris: a multicenter placebo-controlled study. The Mibefradil International Study Group. J Am Coll Cardiol 1996; 27 (2): 317-322.
4. Subramanian VB, Bowles MJ, Khurmi NS et al. Rationale for the choice of calcium antagonists in chronic stable angina: an objective double-blind, placebo-controlled comparison of nifedipine and verapamil. Am J Cardiol 1982; 50: 1173-1179.
5. Frishman W, Chartap S, Kimmel В et al. Dilitazem, nifedipinde, and their combination in patients with stable angina pectoris: effects on angina, exercise tolerance, and the ambulatory
electrocardiographic ST-segment. Circulation 1988; 77: 774-786.
6. Deedwania PC, Carbajal EV, Nelson JR et al. Anti-ischemic effects of atenolol versus nifedipine in patients with coronary artery disease and ambulatory silent ischemia. J Am Coll Cardioi 1991; 17: 963-969.
7. Parmley WW, Nesto RW, Singh BN etal. Attenuation of trie circadian patterns of myocardial ischemia with nifedipine GITS in patients with chronic stable angina. J Am Coll Cardiol 1992; 19:1380-1389.
8. Rogers WJ, Bourassa MG, Andrews TC et al. Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot (ACIP) study: outcome at 1 year for patients with asymptomatic cardiac ischemia randomized to medical therapy or revascularization. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 594-605.
9. Tzivoni D, Braun S, Schelling A. Results of the Mibefradil Ischemia Suppression Trial (MIST). (Abstr.) J Am Coll Cardiol 1996; 27 (suppl A): 185A.
10. Pepine CJ. Effect of calcium antagonists in variant or Prinzmetall's angina. Can J Cardiol 1995; 11: 952-956.
H.TurittoG, PezzelaA, Prati PL. Diltiazem in spontaneous angina: comparison with nifedipine and verapamil. J Ital Cardiol 1985; 15: 1019-1084.
12. Prida XE, Gelman JS, Feldman RL, Hill JA, Pepine CJ, Scott E. Comparison of diltiazem and nifedipine alone and in combination in patients with coronary artery spasm. J Am Coll Cardiol 1987; 9 (2): 412-419.
13. Specchia G, Ardissino D, Ghio S, Barberis P, Colombo ML, De Servi S. Increased coronary tone in exertional angina: the beneficial effects of calcium antagonists. Cardiovasc Drug Ther 1990; 4:893-898.
14. Ardissino D, DeServi S, Barberis P, Dinicheli G, Falcone C, Ochan M, Specchia G, Montemartini C. Significance of hyperventilation-induced ST-segment depression in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1990; 13:1-7.
15. Stone PH, Antman EM, Muller JE et al. Calcium channel blocking agents in the treatment of cardiovascular disorders. Part II: Hemodynamic effects and clinical applications. Ann Intern Med 1980; 93: 886-904.
16. Rice KR, Gervino E, Jarisch WR et al. Effects of nifedipine on myocardial perfusion during exercise in chronic stable angina. Am J Cardiol 1990; 65: 1097-1101.
17. Taylor SH. Usefulness of amlodipine for angina pectoris. Am J Cardiol 1994; 73:28A-33A.
18. Conn PF, Vetrovee GW, Nesto Ret al. The NifedipineTotal Ischemia Awareness Program: a national survey of painful and painless myocardial ischemia including results of anti-ischemic therapy. Am J Cardiol 1989; 63:534-539.
19. Stone DL, Stephens JD, Banim SO. Coronary haemodynamic effects of nifedipine: comparison with glyceryl trinitrate. Br Heart J 1983; 49:442-446.
20. Engel HJ, Liethlen PR. Beneficial enhancement of coronary blood flow by nifedipine: comparison with nitroglycerin and beta blocking agents. Am J Med 1981; 71: 658-665.
21. Rousseau MF, Vincent MF, Van Hoof F et al. Effects of nicardipine and nisoldipine on myocardial metabolism, coronary blood flow, and oxygen supply in angina pectoris. Am J Cardiol 1984; 54: 1189-1194.
22. Ferlinz J. Nifedipine in myocardial ischemia, systemic hypertension, and other cardiovascular disorders. Ann Intern Med 1986; 105:914-923.
23. Fox К, Mulkahy D, Findlay I . The Total Ischemic Burden Trial (TIBET). Eur Heart J 1996; 17: 96-103.
24. Rehuquist N, Hjeurdahl P, Billings E et al. The Angina Prognosis Study In Stockholm (APSIS). Eur HeartJ 1996; 17: 76-81.
25. Conti CR. Reexamining the clinical safety and roles of calcium antagonists in cardiovascular medicine. Am J Cardiol 1996; 78 (9A): 13-18.
26. Muller JE, Turi ZG, Pearte DL et al. Nifedipine and conventional therapy for unstable angina: a randomized double blind comparison. Circulation 1984; 69: 728-739.
27. Gerstenblith G, Ouyang P, Acheeff SC et al. Nifedipine in unstable angina: a double blind, randomized trial. N Engl J Med 1982; 306: 885-889.
28. Report of the Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial (HINT) Research Group. Early treatment of unstable agina in coronary care unit: a randomized, dobule blind, placebo controlled comparison of recurrent ischemia in patients treated with nifedipine ormetoprololorboth. BrHeartJ 1986; 56:400-413.
29. Theroux P, Tachymans Y, Morissette D et al. A randomized study comparing propranolol and diltiazem in the treatment of unstable angina. J Am Coll Cardiol 1985; 5: 717-722.
30. Andre-Fouet X, Uadin J P, Gayet С et al. Comparison of short-term efficacy of diltiazem and propranolol in unstable agina at rest: a randomized trial in 70 patients. Eur Heart J 1983; 4: 691-698.
31. Muller JE, Morrison J, Stone PH etal. Nifedipine therapy for patients with threatened and acute myocardial infarction: randomized, double blind, placebo-controlled comparison. Circulation 1984; 69:740-747.
32. Wilcox R, Hampton J, Banks S et al. Trial of early nifedipine in acute myocardial infarction. The TRENT study. BMJ 1986; 293: 1204.
33. The Israel SPRINT Study Group. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial (SPRINT). A randomized intervention trial of nifedipine in patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J 1988; 9: 354-364.
34. Simes PA, Overskeid K, Pedersen TRetal. Evolution of infarct size during the early use of nifedipine in patients with acute myocardial infarction. The Norwegian Nifedipine MulticenterTrial. Circulation 1984; 70: 638-644.
35. Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1988; 319: 385-392.
36. The Danish Study Group Verapamil in Myocardial Infarction. Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction. The Danish Verapamil Infarction Trial II - DAVIT-II. Am J Cardiol 1990; 66:779-785.
37. Yusuf S, Held P, Furberg C. Update of effects of calcium antagonists in myocardial infarction or angina in light of the second Danish Verapamil Infarction Trial (DAVIT-II) and other recent studies. (Editorial) Am J Cardiol 1991; 67:1295-1297.
38. Gibson RS, Boden WE, Theroux P et al. Diltiazem and reinfarction in patients with non-Q-wave myocardial infarction. N Engl J Med 1986; 315:423-429.
39. Boden WE, Krone RJ, Kleiger RE et al. Diltiazem reduces long-term cardiac event rate after non-Q-wave infarction. Circulation 1988; 78 (suppl II-4): II-96.
40. Rengo F, Carbonin P, Pahor M et al. Acontrolled trial of verapamil in patients after myocardial infarction. Results of the Calcium Antagonist Reinfarction Italian Study (CRIS). Am J Cardiol 1996; 77: 365-369.
41. Vesselinovitch D, Mallan JF, Wissler RW et al. Carotid athero-genesis inhibited by sympathectomy, propranolol, and nifedipine in rhesus monkeys. (Abstr.) Arteriosclerosis 1986; 6: 561 a.
42. Rouleau JL, Parmley WW, Stevens J et al. Verapamil suppresses atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. J Am Coll Cardiol 1983; 1: 1453-1460.
43. Blumlein SL, Sievers R, Kidd P et al. Mechanisms of protection from atherosclerosis by verapamil in the cholesterol-fed rabbit. Am J Cardiol 1984; 54: 884-889.
44. Sugano M, Nakashima Y, Matsuhma et al. Suppression of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits by diltiazem injection. Arteriosclerosis 1986; 6:237-241.
45. Lichtlen PR, Hugenholtz PG, Rafflenbeul W et al. Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine. Results of the Interventional Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy (INTACT). Lancet 1990; 335:1109-1113.
46. Schroeder JS, Gaos S-Z, Alderman EL etal. Preliminary study of diltiazem in the prevention of coronary artery disease in heart transplant receipients. N Engl J Med 1993; 328:164-170.
47. Ruzicka M, Leenen FH. Relevance of intermittent increases in sympathetic activity for adverse outcome on short-acting calcium antagonists. In: Laragh JH, Brenner BM (eds.) Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 2nd ed. New York. Raven Press 1995:2815-2825.
48. Murray E. Calcium antagonist controversery: the emerging importance of drug formulation as a determinat of risk. Am J Cardiol 1997; 79 (10a): 9-19.
49. CaliffR.TardiffB, PeiperRetal. Use of calcium channel antagonists in myocardial revascularization procedures. Am J Cardiol 1996; 77: 260-310.
50. Waters D, Lesperance J, Francetich M et al. A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel biocker on the progression of atherosclerosis. Circulation 1990; 82:1940 -1953.
51. Cruickshank J, Lewis J, Moore V et al. Reversibility of LVH by differing types of antihypertensive therapy. J Hum Hypertens 1992; 6:85.
52. Goldberg S, Reischek N, Wilson J et al. Nifedipine in the treatment of Prinzmetal's (variant) angina. Am J Cardiol 1979; 44: 804.
53. Materson B, Reda D, Cushman W etal. Single drug therapy for hypertension in men: a comparison of six antihypertensive agents with placebo. N Engl J Med 1993; 328: 914
54. Neaton J, Girmm R Jr, Prineas R et al. Treatment of mild hypertension study: final results. JAMA 1993; 270: 713-724.
55. Lahiri A, Rodrigues EA, Carboni GP et al. Effects of long-term treatment with calcium antagonists on left ventricular diastolic function in stable agnina and heart failure. Circulation 1990; 81 (suppl III): 111-130—111-138.
56. Bonow R, Ostrow H, Rosing D et al. Effects of verapamil on left ventricular systolic and diastolic function in patients with hypertrophic cardiomyopathy: pressure volume analysis with a non-imaging scintillation probe. Circulation 1983; 68:1062-1073.
57. Figulla H, Gietem F, ZeymerU etal. Diltiazem improves cardiac function and exercise capacity in patients with ideopathic dilated cardiomyopathy: results of the diltiazem in dilated cardiomyopathy trial. Circulation 1996; 94: 346-352.
58. Packer M, Nicod P, Bijoy R etal. Randomized multicenter, double blind placebo controlled evaluation of amlodipine in patients with mild to moderate heart failure. J Am Coll Cardiol 1991; 17:274A.
59. O'Connor CM, Belkin RN, Carson PE et al. Effect of amlodipine
on mode of death in severe chronic heart failure. The PRAISE trial. Circulation 1995; 92 (suppl I): 1-143.
60. Cohn JN, Ziesche SM, Loss LE et al. Effect of felodipine on short-term exercise and neurohormones, and long-term mortality in heart failure: results of VHEFT III. Circulation 1995; 92 (suppl I): 1-143.
61. Scognamiglio R, Rahimtoola M, Fasoli G et al. Nifedipine in asymptomatic patients with severe aortic regurgitation and normal left ventricular function. N Engl J Med 1994; 331: 689-694.
62. DeFeyter PJ, Kerkkamph HJ, DeJong JP et al. Sustained beneficial effect of nifedipine in primary pulmonary hypertension. Am Heart J 1983; 105: 333-334.
63. Kambara H, Fujimoto K, Wakabayashi A et al. Primary pulmonary hypertension: beneficial therapy with diltiazem. Am Heart J 198; 101:230-231.
64. Rich S, Kaufrnann E, Levy PS et al. The effect of high doses of calcium channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 76-81.
65. Smith CD, Mendry RJ. Controlled trial of nifedipine in the treatment of Raynaud's phenomenon. Lancet 1982, II: 1299-1301.
66. Rodeheffer RJ, Rommer JA, Wigley F et al. Controlled double-blind trial of nfedipine in the treatment of Raynaud's phenomenon. N Engl J Med 1983; 308: 880-883.
67. Corbin DO, Wood DA, Macintyre CA et al. A randomized double blind cross-over trial of nifedipine in the treatment of primary Raynaud's phenomenon. Eur Heart J 1986; 7: 165-170.
68. PsatyBM, HeckbertSR, KoepsellTDetal.Theriskofmyocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995; 274: 620-625.
69. Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995; 92: 1326-1331.
70. Pahor M, Gurinik JM, Corti MC et al. Long-term survival and use of antihypertensive medications in older persons. J Am Geriatr Soc1995;43: 1191-1197.
71. Burt VL, Whelton P, Roccella EJ et al. Prevalence of hypertension in the US adult population. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991. Hypertension 1995; 25: 305-313.
72. Cardiomonitor 1992. In: Hoise J, Wiklund I. Managing hypertension in general practice: can we do better? J Hum Hypertens 1995; 9 (supp 2): S15-S18.
73. Elliot WJ. Drug therapy and dropouts in a teritary hypertension clinic. (Abstr.) Am J Hypertens 1994, 7: 26A.
74. Kleinbloesem CH, van Brummelen P, Danlof M et al. Rate of increase in the plasma concentration of nifedipine as a major determinant of its hemodynamic effects in humans. Clin Pharmacol Ther 1987; 41: 26-30.
75. Frohlich ED, McLoughlin MJ, Losem CJ et al. Hemodynamic comparison of two nifedipine formulations in patients with essential hypertension. Am J Cardiol 1991; 68: 1346-1350.
76. Parati G, Pomidossi G, Albini F et al. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability to severity of target organ damage in hypertension. J Hypertens 1987; 5: 93-98.
77. Frattola A, Parati G, Cuspidi С et al. Prognostic value of 24-hour blood pressure variability. J Hypertens 1993,11:1133-1137.
78. Malakoff RF, Lorell BH, Mudge GH et al. Beneficial effects of nifedipine on regional myocardial blood flow in patients with
coronary artery disease. Circulation 1982; 65 (suppl I): I-32-I-37.
79. Kugiyama K, Yasue H, Horio Y et al. Effects of propranolol and nifedipine on exercise-induced attack in patients with variant angina: assessment by exercise Thallium-201 myocardial scintigraphy with quantitative rotational tomography. Circulation 1986; 74 (2): 374-380.
80. Bonaduce D, Muto P, Morgano G et al. Effect of nifedipine on dipyridamole Thallium-201 myocaridal scintigraphy. Clin Cardiol 1986; 9 (6): 285-288.
81. Hayward R, Hunter GJ, Swanton H et al. Effects of nifedipine on coronary perfusion: recent assessment by parametric digital subtraction. Eur Heart J 1987; 8 (suppl K): 1-7.
82. Nesto RW, White HD, Ganz P et al. Addition of nifedipine to maximal beta-blocker and nitrate therapy: effects on exercise capacity and global left ventricular performance at rest and during exercise. Am J CardioM985;55:3E-8E.
83. Myers MG, Raemsch KD etal. Comparative pharmcokinetics and antihypertensive effects of the nifedipine tablet and capsule. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 10 (suppl 10): S76-S78.
84. Swanson DR, Barclay BL, Wong PS et al. Nifedipine gastrointestinal therapeutic system. Am J Med 1987; 83 (suppl 6B): 3-9.
85. Chung M, Reitberg DP, Gafney M et al. Clinical pharmacokinetics of nifedipine gastrointestinal therapeutic system. A controlled release formulation of nifedipine. Am J Med 1987; 83 (suppl 6B): 10-14.
86. Siscovick DS, Raghunathan ТЕ, Psaty BM et al. Diuretic therapy for hypertension and the risk of primary cardiac arrest. NEJM 1994; 330:1852-1857.
87. Gong L, Zhang W, Zhu J et al. Shanghai Trial Of Nifedipine in the Elderly (STONE). J Hypertens 1996; 14:1237-1245.
88. Braun S, Boyko V, Behar S et al. Calcium antagonist and mortality in patients with coronary artery disease: a cohort study of 11,575 patients. J Am Coll Cardiol 1996; 28(1): 7-11.
89. Aursnes I, Lffleskare I, Froyland H etal. Association between various drugs used for hypertension and risk of acute myocardial infarction. Blood Pres 1995; 4:157-163.
90. Jick H, Gurewich V, Vasilakis C. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug treatment in persons with uncomplicated essential hypertension. Pharmacotherapy 1996; 16: 321-326.
91. Kloner RA, Vetrovec G. Long-acting calcium channel blockers nifedipine GITS and amlodipine in hypertensin. Rate of myocardial infarction. (Abstr.) J Am Coll Cardiol 1996; 27 (suppl A): 177A
92. Abascal VM, Larson MG, Evans JC et al. Calcium channel blocker use is not associated with increased mortality. (Abstr.) Circulation 1996; 64 (suppl I): 3383.
93. Leader SG, Mallick R, Briggs NC. Myocardial infarction in newly diagnosed hypertensive Medicaid patients free of coronary heart disease and treated with calcium channel blockers. Am J Med 1997; 102:150-157.
94. Messerii FH. Safety of calcium antagonists: dissecting the evidence. Am J Cardiol 1996; 78 (9A): 19-24.
95. Warwick D. FDA gives calcium channel blockers clean bill of health but warns of short-acting nifedipine hazards. JAMA 1996; 275:423-424.
96. Vagelos RH, Schroeder JS. New development in the use of calcium entry blocking drops in cardiovascular disease. Cardiology Clinics 1997; 1: 11-28.



1 июля 2005 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика