Потриместровый подход к назначению витаминно-минеральных комплексов на основе систематического анализа биологической значимости витаминов и микроэлементов в системе мать-плацента-плод

Комментарии Опубликовано в журнале:
«Гинекология » 2010 №6 стр. 24-34

В. Н. Серов, О. А. Громова, И. Ю. Торшин
ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И, Кулакова
Минздравсоцразвития РФ Российский сателлитный центр Международного института микроэлементов
ЮНЕСКО ГОУВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ


Потребности системы «мать-плацента-плод» в эссенциальных микронутриентах меняются в зависимости от срока гестации. Накопленные данные мировой научной литературы по изменению уровня витаминов и минералов при нормально протекающей беременности указывают на возможность дифференцированного подхода к назначению витаминов и минералов для беременных по триместрам. В работе проведен систематический анализ данных по фундаментальной медицине и биологии развития с целью установления физиологических и молекулярных механизмов, определяющих различия в потребностях нутриентов в разные сроки гестации. Витаминно-минеральные комплексы (ВМК), разработанные с учетом этих механизмов и данных доказательной медицины, могут быть значительно более эффективны и безопасны для поддержания здоровой беременности и родов.

Введение

Беременность - динамичный и изменчивый во времени процесс, так что потребности систем «мать-плод» и «мать-плацента-плод» в эссенциальных микронутриентах (витамины, макро- и микроэлементы, витаминоподобные вещества) изменяются в зависимости от срока гестации [1,2,3,4,5,6]. Сложившаяся догматическая точка зрения о «скачкообразном» возрастании потребности беременной и плода абсолютно во всех микронутриентах в последние годы существенно пересматривается. Накопленные данные мировой научной литературы по биологическим функциям микронутриентов и изменению их уровня при нормально протекающей беременности указывают на целесообразность дифференцированного подхода к назначению витаминов и минералов по триместрам [7,8,9,10].

Так как в ходе беременности плод интенсивно набирает массу, можно, казалось бы, предположить, что потребность во всех витаминах и минералах одинаково возрастает с увеличением срока гестации. Например, в 50-60х гг. прошлого века дозировки каждого витамина при беременности просто увеличивались в ~1.5 раза. Однако к 2000 году, по мере проведения многочисленных исследований по отдельным микронутриентам, наметился более дифференцированный и взвешенный подход к их дозированию. При этом подходе степень увеличения потребности в каждом из микронутриентов отличается друг от друга. К примеру, в соответствии с нормами физиологических потребностей, установленными в РФ, у женщин во второй половине беременности суточная потребность в железе возрастает в 1,8 раза (от 18 мг/сут до 33 мг/сут), а потребность в витамине С - всего в 1,1 раза (от 90 мг/сут до 100 мг/сут).

Более того, недавние исследования позволяют предположить, что потребности в некоторых микронутриентах могут оставаться неизменными или даже снижаться во время беременности. Отчасти это обусловлено возможностью развития определенных гипервитаминозов при регулярном приеме фиксированных доз того или иного микронутриента. Это касается, например, дозировки синтетической фолиевой кислоты. Потребность в синтетической фолиевой кислоте может несколько снижаться по мере развития беременности [11, 12], что коррелирует с понижением уровня гомоцистеина и возрастанием уровня фолатов от первого к третьему триместру [13] (возможно, это обусловлено накоплением фолатов после продолжительной нутриентной поддержки во время 1-го и 2-го триместров [14]). Потребность в йоде также наиболее высока во время первого триместра, что связано с увеличенной экскрецией йода в этот период [15].

Особое внимание следует уделить потриместровой дозировке витамина А - сильнодействующего витамина с гормоноподобным действием. Витамин А участвует во многих процессах обмена веществ, обладая анаболическим действием, и его дефицит может приводить к развитию гипотрофии плода. Ретинол участвует в формировании скелета плода, обеспечивает обновление клеток эпителия кожи и слизистых оболочек, необходим для роста и развития клеток, так что нормализация уровня витамина А в организме способствует снижению риска врожденных дефектов. Однако завышенные дозы витамина А в первом триместре могут оказывать тератогенное действие, что может проявляться возникновением полидактилии, поликистоза почек, нарушениями формирования ушной раковины у новорожденных [16]. Поэтому дозировка витамина А должна быть минимальна в первом триместре (когда риск тератогенного воздействия ретинола максимален). В то же время, во 2 и 3 триместре потребность в витамине А возрастает, а риск тератогенного воздействия снижается, что делает возможным назначение более высоких доз витамина. Важно помнить, что при низком потреблении витамина А во 2 и 3 триместре повышается риск развития гипотрофии плода, болезни гиалиновых мембран, нарушения барьерных функций слизистых дыхательных путей [17].

Следует отметить, что несмотря на достаточно распространенное употребление витаминно-минеральных комплексов (ВМК) во время беременности, в настоящее время частота дефицита некоторых микронутриентов продолжает оставаться достаточно высокой. Показательными в этом отношении являются данные, полученные при наблюдении за 563 беременными женщинами, которые находились на сбалансированной диете и регулярно принимали ВМК [18]. Полученные результаты показали наличие ряда гипервитаминозов - по фолатам, биотину, пантотенату и рибофлавину во всех трех триместрах. В то же время, как это ни парадоксально, у пациенток наблюдался дефицит витамина А, пиридоксина, ниацина, тиамина и цианкобаламина.

Таким образом, стандартный подход, заключающийся в монотонном назначении всех микронутриентов, неприемлем в условиях динамически меняющегося состояния женщины и плода во время беременности. Такой подход неизбежно приводит к избытку одних витаминов и, в то же время, к недостаточной компенсации дефицита других витаминов. В настоящей работе проведена систематизация имеющихся данных доказательной медицины на основе фундаментальных особенностей физиологии системы мать-плацента-плод.

Основные отличия физиологии триместров беременности

Наиболее рациональным методом исследования вопроса о потриместровых различиях в потребностях микронутриентов представляется систематический анализ физиологических различий между триместрами. В акушерстве триместр означает один из четко очерченных периодов времени (1-13, 14-27, 28-40 недели развития). В то же время, не следует забывать, что реальное значение имеет не период времени сам по себе, а те принципиально различные физиологические процессы, характерные для каждого из триместров. Например, именно во 2-3 триместрах значительно возрастает нагрузка на печень беременной - что позволяет предположить, что для поддержания оптимального функционирования печени дозировки микронутриентов, поддерживающих функции этого органа, также должны возрастать. Это касается, прежде всего, цианкобаламина (витамин В12) - дефицит этого витамина часто встречается даже при регулярном приеме ВМК [18].

Потриместровые потребности в витаминах, результаты клинических исследований

Витамин А (ретинол) - фактор роста и дифференциации клеток. В соответствии с результатами анализа (Таблица 2), нет необходимости в увеличении потребления витамина А в 1 триместре. Более того, повышенное потребление витамина А в этот период опасно вследствие тератогенного эффекта при применении доз выше 8000-10000 ME. Потребность в витамине А несколько нарастает к концу беременности, вследствие интенсивного роста плода и формирования барьеров (в первую очередь иммунологического). Хотя дефицит витамина А может встречаться на любом сроке беременности даже при регулярном приеме ВМК [18] (вероятно, вследствие нарушения его усвоения), передозировка витамина А в первом и начале второго триместра может приводить к образованию дефектов конечностей, лица, глаз, нервной системы вследствие гиперактивации ретиноевых рецепторов [21,22]. На более поздних сроках гестации потребность в витамине А - возрастает и у матери, и у плода [23,24,25], так как начинаются бурный набор массы и процессы созревания тканей плода, в которых витамин А играет исключительно важную роль. Витамин А необходим для развития легочной ткани плода, так как биологическая функция поверхностно-активных белков (в частности, SFTPA1, SFTPA2, SFTPB, SFTPC, и SFTPD) регулируется ретинолами [26]. Эти поверхностно-активные белки присутствуют в альвеолах и модулируют свойства поверхностно-активных липидов альвеол, которые принципиально важны для нормального газового обмена в легких и возможности самостоятельного внешнего дыхания при рождении. Также в 3 триместре повышается риск инфекционных заболеваний, особенно со стороны мочеполовой системы (пиелонефрит беременных); а витамин А участвует в формировании барьерного (местного) иммунитета и повышает устойчивость к инфекционным агентам [27].

Витамин В1 (тиамин). Фосфат-производные тиамина являются необходимыми кофакторами ряда ферментов, в частности, ферментов, вовлеченных в катаболизм углеводов и жиров. Даже при нормальном течении беременности часто отмечается рост уровня глюкозы в крови, в связи с необходимостью обеспечения потребностей плода. При этом возрастает риск гестационного диабета, особенно на фоне избыточного потребления углеводов и гиподинамии. В связи с этим, потребление витамина В1 следует увеличивать во 2 и 3 триместрах (Таблица 2) с целью интенсификации процессов усвоения Сахаров. По данным клинических исследований, уровень тиамина снижается на 16%-27% от первого к третьему триместру, что указывает на возрастающий дефицит витамина [18] и, следовательно, возрастающую потребность в витамине В1 к концу беременности, сохраняющуюся в период лактации [28,29]. Именно в эти периоды особенно важно увеличить поступление тиамина для профилактики гестационного диабета и избыточного набора массы тела беременной женщины.

Витамин В2 (рибофлавин) необходим для возрастающих во время беременности потребностей в синтезе важнейших кофакторов флавинмононуклеотида (ФМН) и флавинадениндинуклеотида (ФАД). Во время беременности эти кофакторы активно вовлечены в реакции метаболизма углеводов, жиров и белков в организме и матери и плода. Витамин В2 имеет большое значение для формирования плаценты. Проведенный анализ имеющихся данных показал увеличение потребности в витамине В2 к 3 триместру (Таблицы 1, 2). Однако наблюдения, проведенные в США за беременными, регулярно принимавшими витаминно-минеральные добавки [18], показали существование значительного гипервитаминоза по рибофлавину. Эти данные могут указывать на существование особого режима экономного использования рибофлавина при беременности. Поэтому дозирование в диапазоне физиологического суточного потребления исключает возможность гипервитаминоза у беременных. Особенностью витамина В2 является быстрое выведение почками. Так как уже ко 2-му триместру скорость клубочковой фильтрации возрастает как минимум на 50% и остается повышенной в течение 3-го триместра, представляется целесообразным некоторое увеличение дозировки витамина В2 во 2-м и 3-м триместрах. При лактации повышенная потребность в витамине В2 сохраняется на уровне 3-го триместра; при недостаточном потреблении витамина В2 при лактации чаще возникает мацерация сосково-ареолярной области молочных желез и возникает угроза мастита [30].

Таблица 1. Основные отличия в физиологии триместров и соответствующие изменения потребностей в микронутриентах.

ТРИМЕСТР
1 2 3
Плацента отсутствует или неполностью сформирована (опасен избыток вит. А, С, Fe, Сu) Плацента полностью сформирована и продолжает расти, плод более защищен Трансформация мышечного слоя спиралевидных сосудов плаценты (необходим баланс между Mg и Са, Na и К)
Крайне малая масса эмбриона/плода (<20г) Интенсивный набор массы плода (до 1000 г), энергетический метаболизм (I, вит. В, липоевая к-та) Масса плода достигает нормы (-3400 г), рост жировой ткани, энергетический метаболизм (I, вит. В, липоевая к-та)
Энергетические потребности малы -малая масса эмбриона/плода Энергетические потребности повышаются, нарастание уровней глюкозы и липидов в крови матери, профилактика гестационного диабета - необходимы вит. В1, В12, В2, Cr, Zn
Формирование основных элементов эмбриона/плода (нервной трубки и др. - вит. Bc, В12, Zn) Интенсивная детализация внешних структур (дифференциация тканей, необходимы вит. А, В6, Bc, В12, Zn) Интенсивная детализация внутренних структур (вит. А, В6, Bc, В12, Zn)
Эмбрион - нежизнеспособен (во внешних условиях) Плод нежизнеспособен без специальной поддержки жизнеобеспечения (незрелые системы кроветворения, иммунитета, сурфактантов и др.) Плод жизнеспособен, готов к родам; вит. Е, С, и Zn необходимы для оптимального развития
Системы элиминации плода развиваются, но еще не функциональны Формирование выделительных систем плода Активация выделительных систем плода - возрастание токсической нагрузки на печень матери, необходимы гепатопротекторы вит. В12, Bc, Е, С, Se, цистеин, холин
Отток желчи у беременной женщины не изменен Отток желчи у беременной женщины не изменен Горизонтальное положение желчного пузыря, застой желчи, риск формирования камней - гепатопротекторы, Mg, ω3-ПНЖК
Нагрузка на почки беременной возрастает незначительно Скорость клубочковой фильтрации у беременной возрастает на 50% Дилатация мочеточников вследствие сдавления, увеличение уровня прогестерона (необходимы Mg, Zn, вит. А, Вс, В6, В12)
Развитие ствола и общей архитектуры мозга Интенсивное развитие белого вещества Интенсивное развитие цитоархитектоники коры - необходимы вит. В1, В6, РР, рутозид, Е, Se, Мn, ω3-ПНЖК (ДГНГ)
Гемопоэз преимущественно в стенках желточного мешка, появление печеночного гемопоэза Гемопоэз преимущественно в печени и селезенке плода, переход к костномозговому кроветворению Гемопоэз в костной ткани плода и селезенке
Рост тканей сердца Функционирование сердца Зарастание овального отверстия - Mg, Сu, вит. С
Появление лимфатической системы Появление лимфоузлов и развитие лимфатической системы - необходимы Zn, вит. С, Е, А
Уровень эстрогенов наименьший за весь период беременности Рост уровня эстрогенов в организме матери. Эстрогены - «антивитамины» В (прежде всего вит. Вс, В6)
Прогестерон - наименьший уровень за весь период беременности Постепенный рост уровня прогестерона - необходимы Se, вит. Е, лютеин
Начало формирования хряща и костной ткани Интенсивный рост хрящевой и костной ткани - необходимы вит. D, А, В6, Mg, Zn, Сu
Примечание. Витамины обозначены заглавными литерами латинского алфавита, микроэлементы - символами химических элементов.

Таблица 2. Качественные изменения потриместровых дозировок микронутриентов

МИКРОНУТРИЕНТ ТРИМЕСТР
1 2 3
Витамин А ФП + +
Витамин В1 ФП + ++
Витамин В2 ФП + ++
Витамин РР (В3) ФП + +
Пантотеновая к-та (В5) ФП + ++
Витамин В6 + ФП ФП
Фолиевая к-та (вит. Вс, В9) + ФП ФП
Витамин В12 ++ + +
Витамин С ФП + ++
Витамин D ФП + ++
Витамин Е ФП + +
Липоевая к-та ФП + +
Рутозид ФП ФП ФП
Холин ФП ++ +++
Цистеин ФП ++ +++
I (йод) + ФП ФП
Fe (железо) ФП + ++
Мg (магний) + + ФП
Мn (марганец) ФП + ++
Сu (медь) ФП + ++
Se (селен) ФП + +
Сr (хром) ФП + +
Zn (цинк) ФП + +
Примечание, на основании результатов проведенного систематического анализа, (таблица 1). Знак «ФП» означает физиологическую потребность в микронутриенте в соответствии с нормами физиологических потребностей, установленными в РФ для небеременных женщин детородного возраста, знак «+» - увеличение дозировки.

Витамин РР (никотинамид, ниацин, витамин Вз) является исходным материалом для синтеза ферментных кофакторов группы НАД: никотинамидаденин-нуклеотида (НАД), протонированной формы НАД (НАД-Н) и фосфорилированного НАД (НАДФ). НАД-кофакторы участвуют в окислительно-восстановительных реакциях - таких, как, например, детоксикация ксенобиотиков, репарация ДНК, энергетический метаболизм и синтез стероидных гормонов. У беременных, ниацин особенно важен для дилатации тонких сосудистых сетей на уровне артериол и венул. Во время инвазии трофобласта дилатация мельчайших сосудов матки в месте инвазии крайне необходима для успешного начала беременности. Во втором триместре формируется гигантская разветвленная сеть мельчайших сосудов плаценты, и витамин РР еще более необходим. Наконец, в третьем триместре идет тонкая дифференцировка сосудистых систем плода (головной мозг, формирование гломерул почек, печеночной сосудистой сети и др.), что тоже повышает потребность в витамине. В целом, отмечается повышение потребности в витамине РР в ходе беременности (Таблица 2). Более того, оценка уровня витаминов у беременных, регулярно принимавших витаминно-минеральные добавки, показала, что из всех оценивавшихся витаминов, наиболее выраженным был дефицит ниацина, который прогрессировал от первого к третьему триместру [18]. При включении витамина РР в состав ВМК для беременных желательно избегать использование в виде никотиновой кислоты, т.к. у многих женщин во время беременности несколько повышена дегрануляция тучных клеток, уровень гистамина и его либераторов [31-34] - более предпочтительным является использование ниацина.

Витамин В5 (пантотеновая кислота) необходим для синтеза кофермента-А (коА), который участвует в метаболизме углеводов, жиров и белков. Пантотеновая кислота важна для быстрого заживления ран, особенно для быстрого восстановления эпителия матки после родов и профилактики мастита. Проведенный анализ литературных данных показал возрастание потребности в витамине после 1-го триместра (Таблица 2). Несмотря на название (ведь пантотеновая кислота получила свое название от греческого «пантотен», что означает «повсюду»), при отсутствии диетарной компенсации происходит снижение уровня пантотеновой кислоты в плазме крови во время беременности [35], так что беременным и кормящим женщинам необходимо потребление большего количества пантотеновой кислоты. Однако необходимо отметить, что в случае, если пантотеновая кислота назначается монотонно в достаточно высоких дозах в 1, 2, 3 триместрах в ВМК для беременных, к 3-му триместру может развиваться гипервитаминоз. Поэтому важно не передозировать витамин В5 в 1-ом и 2-ом триместрах и покрыть повышающуюся потребность в витамине перед родами. Такой режим назначения В5 позволяет избежать гипервитаминоза и обеспечить успешную послеродовую реабилитацию.

Витамин В6(пиридоксин). Биологически активной формой витамина В6 является пиридоксаль фосфат, который необходим как кофактор для ферментов метаболизма аминокислот (в частности, для ферментов, трансаминирующих, дезаминирующих и декарбоксилирующих аминокислоты). Во время беременности существуют критические периоды, связанные с возрастающей потребностью в пиридоксине. Витамин Be, совместно с витамином В12 и фолатами, необходим для профилактики дефектов нервной трубки плода и других пороков развития. Кроме этого, у многих беременных с тошнотой и упорной рвотой в 1-ом триместре отмечается повышенная потребность в пиридоксине, в подобных случаях применение препаратов пиридоксина (обычно в дозе 10 мг/сут) уменьшает выраженность тошноты и рвоты. Если женщина до беременности принимала лекарственные препараты, ухудшающие всасывание пиридоксина (прежде всего, оральные контрацептивы, некоторые антибиотики), то доза пиридоксина должна назначаться индивидуально. В 1 триместре при критически низких значениях пиридоксина снижается усвоение магния, а также уменьшается концентрация пиридоксина в слюне, что может стать причиной развития быстротекущего кариеса зубов [36]. Как показал анализ имеющихся данных (Таблица 2), потребность в пиридоксине увеличивается ко 2-3 триместру. Однако в связи с тем, что его дефицит чаще наблюдается в 1 -м триместре беременности, на ранних этапах гестации, как правило, целесообразно назначать более высокие дозы пиридоксина, чем в более поздние сроки.

Витамин Вс (фолиевая кислота). Производные фолиевой кислоты (фолаты) задействованы в фундаментальном биосинтетическом процессе - метилировании, т.е. удлинении углеродных скелетов молекул метаболитов путем наращивания группы - СН3. В частности, различные формы фолатов необходимы для метилирования молекулы ДНК, что оказывает значительное влияние на интенсивность роста и дифференциации клеток плода. Общеизвестно, что недостаток фолатов приводит к значительному увеличению риска врожденных дефектов: пороков сердца, расщелины верхнего неба, дефектов нервной трубки и т.д., которые, собственно, и обусловлены нарушениями метилирования ДНК плода при дефиците фолатов. Анализ данных показывает, что фолаты наиболее необходимы в периконцепции и первом триместре как ядро комплексной программы профилактики врожденных дефектов плода. Дефицит фолатов во 2-ом и 3-ем триместрах менее опасен для плода, но может проявляться анемией беременных, а в ряде случаев - гипергомоцистеинемией. Однако необходимо отметить, что у беременных, регулярно принимающих ВМК, часто наблюдается фолатный гипервитаминоз, что в большинстве случаев связано с завышенным содержанием фолиевой кислоты в составе ВМК [18]. Также в тех случаях, когда дефицит фолатов был устранен в преконцепции и во время первого триместра, дозировка препаратов фолиевой кислоты в последующих триместрах может быть снижена - во избежание гипервитаминоза.

Для незначительного процента беременных (2-6%) сохраняется потребность в высоких дозах фолатов, пиридоксина и витамина В12 в течение не только всей беременности, но и всей жизни. Это пациентки с врожденными патологиями обмена фолатов и гипергомоцистеинемией, которые могут быть обусловлены, например, редкими генетическими дефектами гена метилентетрагидрофолатредуктазы (встречающимися реже чем 1:5000 у населения) или же гомозиготной формой т.н. «термолабильной» метилтетрагидрофолатредуктазы (677 ТТ, встречается менее чем у 10% населения в европейских популяциях). Дефекты этого и других генов фолатного метаболизма отрицательно сказываются на метилировании ДНК, что соответствует функциональному дефициту фолатов. Поэтому высокие дозы фолатов (>1000 мкг/сут), особенно в форме синтетической фолиевой кислоты, оправданы исключительно у пациенток с патологией гемостаза, сопровождающейся подтвержденной лабораторными исследованиями гипергомоцистеинемией (>12 мкмоль/л) или же при крайне сниженных уровнях фолатов в крови (<6 нг/мл, норма 7.2-15.4 нг/мл). Поголовное назначение высоких доз синтетической фолиевой кислоты абсолютно безграмотно и категорически не рекомендуется, так как избыток фолиевой кислоты может приводить к избыточному метилированию ДНК и повышению вероятности возникновения онкологических заболеваний как у матери, так и у плода [37].

Витамин В12 (цианокобаламин) - кобальт-содержащий кофактор двух ферментов: метилмалонил кофермент-А мутазы (ген MUT), вовлеченной в катаболизм ряда аминокислот, жирных кислот и нуклеотидов, а также метионинсинтазы (ген MTR), конвертирующей гомоцистеин в метионин. Проявления дефицита витамина В12 при беременности схожи с проявлениями дефицита фолатов вследствие ярко выраженного негативного влияния на интенсивность роста клеток. Проведенный анализ данных указывает на повышение потребности в витамине после первого триместра беременности (Таблица 2). При недостатке витамина В12 его запасы расходуются в первом триместре, что приводит к возрастанию уровня гомоцистеина во втором и третьем триместрах [9]. Нагрузка на печень возрастает от триместра к триместру, так что витамин В12 необходим хотя бы как гепатопротектор. Изучение уровня витаминов у беременных, регулярно принимавших витаминно-минеральные комплексы, показало, что дефицит В12 усиливается к концу беременности [18]. Все это указывает на вероятную целесообразность повышения дозировки витамина В12 к 3-му триместру.

Таким образом, с физиологической точки зрения дозировки витамина В12 следует повышать к 3-му триместру. Однако, следует учитывать уникальные особенности фармакокинетики препаратов витамина В12. Во-первых, усвоение витамина В12 в значительной степени зависит от белкового состава пищи. Наилучшее усвоение наблюдается на фоне употребления печени и мяса (баранина, телятина). Значительный дефицит В12, наблюдавшийся в исследовании [18] к концу беременности, может быть объяснен особенностями диеты беременных в таких странах, как США (соблюдение т.н. «строгого» вегетарианства во время беременности, высокое содержание в питании глютена, блокирующего усвоение витамина В12). Также, назначение антацидов приводит к снижению кислотности желудка, что замедляет высасывание витамина [17].

Во-вторых, витамин В12 подвергается значительной кишечно-печёночной рециркуляции. Средний период полувыведения витамина В12 (Т½) гораздо продолжительнее, чем у любого другого витамина группы В - более 6 дней. Таким образом, вследствие сравнительно длительного Т½ витамина В12, адекватное обеспечение беременной и плода данным витамином может осуществляться сравнительно малыми дозами витамина при условии приема в течение длительного времени (т.е. в течение преконцепции и всей беременности). Такой режим дозирования позволяет избежать гипервитаминоза и связанной с ним избыточной пролиферации быстро делящихся клеток, таких как лейкоциты и эпителиоциты слизистой ЖКТ. Поэтому длительный прием сравнительно небольших доз витамина В12 позволяет профилактировать риск развития лейкоцитоза (который и так довольно часто наблюдается у беременных в 3-ем триместре) и аденоматоза кишечника.

Витамин С (аскорбиновая кислота) является одним из самых важных антиоксидантов, участвующих в таких процессах, как гидроксилирование коллагена, синтез карнитина, допамина и тирозина. Аскорбиновая кислота максимально концентрируется в надпочечниках, а также в гипофизе, тимусе, желтом теле, щитовидной железе и поэтому необходима для поддержки всей эндокринной системы. Нагрузка на эндокринную систему повышается от триместра к триместру, так что аскорбиновая кислота необходима в возрастающих количествах (Таблица 2).

Хорошо известно, что надпочечники особо нуждаются в адекватном обеспечении витамином С во 2-ом и 3-ем триместре. Надпочечники активно секретируют нарастающие количества глюкокортикоидов, необходимых для нормального течения беременности. При недостатке аскорбиновой кислоты происходит гиперстимуляция надпочечников адренокортикотропным гормоном (АКТГ) гипофиза. АКТГ может взаимодействовать с меланокортиновыми рецепторами меланоцитов, что приводит к усилению синтеза пигмента меланина [38]. Клинически это проявляется усилением пигментации гормоно-зависимых зон кожи у беременных с дефицитом витамина С.

Избыток витамина С не менее опасен для протекания беременности, чем его недостаток. Известно, что в середине 20-го века мегадозы аскорбиновой кислоты (~3..5 г/ сут и более) использовались для совершения нелегальных абортов. Чрезмерное увлечение мегадозами витамина С, которые до сих пор пропагандируются в некоторых странах как «средство для защиты от гриппа», может приводить к отслойке плаценты и прерыванию беременности.

Во время беременности следует избегать дозировок витамина С свыше 500 мг/сут - это может вызывать повышение уровня эстрадиола [40]. Хотя при нормальном течении беременности уровень эстрадиола поэтапно повышается, его избыток может приводить к патологии беременности [41]. Суточные дозы витамина С 1000 мг и более повышают риск раннего разрыва мембран [39].

Более того, при беременности следует избегать даже незначительного гипервитаминоза С. Рекомендуемая в РФ суточная дозировка витамина С для беременных - 100 мг/сут. Поступление витамина С уже более 200 мг/ сут приводит к неферментативному гидролитическому расщеплению аскорбиновой кислоты с образованием 2,3-дикето-L-гулоновой кислоты, а при ее распаде образуется щавелевая кислота, что приводит к развитию оксалатурии и оксапатной формы уролитиаза. Снижение питьевой нагрузки до 0.8-1.5 л в день у беременных с отеками приводит к повышению концентрации мочи и значительно повышает риск уролитиазиса. Дозы витамина С более 200 мг/сут также противопоказаны при гестационном диабете и при глюкозотолерантности.

Следует отметить, что доза в 200 мг/сут часто достигается при суммации диетарного витамина С и аскорбиновой кислоты, поступающей из ВМК. Многие беременные потребляют большие количества фруктов, витаминизированных соков и получают 100 мг/сут без дополнительного назначения ВМК. Поэтому для долговременной комплексной витаминопрофилактики следует применять ВМК, содержащие неполные суточные дозы витамина С.

Витамин D (холекальциферол). Биологически активной формой холекальциферола является кальцитриол, который образуется после воздействия ультрафиолетового излучения солнца на предшественник витамина. Кальцитриол увеличивает адсорбцию кальция и фосфатов из ЖКТ и почек у беременной (тем самым увеличивая концентрацию кальция в крови как у беременной, так и у плода) и ингибирует секрецию паратгормона. Так как кальций наиболее необходим для роста костей плода, потребность в витамине D увеличивается во 2-3 триместрах (Таблица 2). Низкие уровни витамина связаны с задержкой развития скелета плода, уменьшением веса при рождении и более высоким риска рахита у детей. Дефицит витамина ассоциирован с повышенным риском внутриутробных инфекций и гестозов [42, 43]. Степень дефицита зависит от времени года и обратно пропорциональна количеству солнечных дней [44].

Обследование 928 беременных женщин показало широкую распространенность (70% обследованных) маргинального дефицита витамина (25(OH)D <75 нмоль/л), особенно во время первого триместра [45]. Другие исследования приводят схожие величины: 60% беременных в первом триместре, 48% во втором и 47% - в третьем имеют пониженный уровень витамина [44, 46].

Следует отметить, что часто встречающееся мнение о том, что витамин D способствует преждевременному закрытию родничков, не имеет под собой оснований. В базе биомедицинских публикаций MEDLINE, содержащей более 20 млн публикаций, около 1000 источников затрагивают вопросы, связанные с состоянием родничков. За последние 40 лет не было зарегистрировано ни одного клинического наблюдения, связывающего прием витамина D с преждевременным закрытием родничков. В единственном экспериментальном исследовании, проведенном на беременных мышах с применением ультра-мега-доз витамина D (50000 ME ежедневно в течение первого триместра), было обнаружено некоторое повышение риска мальформаций плода [47]. Однако необходимо отметить, что использовавшиеся дозировки в 70000-90000 раз превышали терапевтическую дозу для человека. В описанном в литературе случае отравления семьи из 4 человек - пострадавшие принимали витамин D в дозе более 2 млн МЕ/сут в течение 1.5 месяцев, что привело к развитию абдоминального синдрома, гиперкальцемии, тяжелой астении, нефропатии, но без летальных исходов [48].

Таким образом, имеющиеся в литературе ограниченные данные указывают на опасность применения только мегадоз витамина D, которые превышают терапевтическую дозировку витамина в 5000 и более раз. Тем не менее, следует оценивать суммарную дозу витамина D, поступающую в организм беременной с пищей, ВМК и препаратами кальция в комплексе с витамином D. В России разрешены только витамино-минеральные комплексы для беременных с дозой витамина D, не превышающей 12.5 мкг/сут (500 МЕ/сут). Поскольку ведение беременных практически всегда включает курсы препаратов кальция в комбинации с витамином D, то при потриместровом назначении микронутриентов, принимаемых в течение всей беременности, целесообразно включать незначительные дозы витамина D (~25% от суточной нормы).

Витамин Е (альфа-токоферол) считается одним из самых важных жирорастворимых антиоксидантных витаминов; он оказывает огромное значение на развитие беременности. В самом деле, само название витамина, в переводе с греческого, звучит буквально как «роды-несущий»: в ходе экспериментальных исследований было установлено, что беременность невозможна на фоне глубокого дефицита витамина Е [49] .При нормальном протекании беременности содержание витамина Е в жировой ткани плода наиболее сильно увеличивается в третьем триместре [26]. Это в определенной степени обуславливает возрастающую потребность в витамине Е к концу беременности (Таблица 2). Кроме того, провоспапительный эффект повышенного уровня изопростановых и простангландиновых метаболитов, возникающих под действием свободно-радикальных процессов в третьем триместре [50], может быть компенсирован посредством антиоксидантных свойств витамина Е.

При потриместровом назначении витамина Е следует учитывать по меньшей мере два фактора. Во-первых, в рекомендуемом для беременных рационе (проростки пшеницы, печень, жирные сорта рыбы, икра, желток яйца, хлеб с отрубями, гречка, сливочное масло) содержится достаточное количество витамина Е (40%-50% от рекомендуемой потребности). Поэтому в ВМК для беременных нет необходимости включать дозу, соответствующую суточной потребности в витамине. Во-вторых, повышенная нагрузка витамином Е может приводить к вытеснению витамина К, что увеличивает риск кровотечений. Значительный избыток витамина Е также повышает риск инфекции у беременной и атеросклероза плаценты [17]. Таким образом, современный подход предусматривает щадящее дозирование витамина Е; при потриместровом назначении доза витамина Е умеренно нарастает от 1 -го к 3-му триместру.

Витамин Р (рутозид, рутин) является флавоноидным антиоксидантом растительного происхождения; суточная потребность в рутине составляет 30-50 мг/сут в разных странах. Высокое содержание рутина характерно для цитрусовых (апельсин, лимон, грейпфрут), применение которых во время беременности часто стараются ограничивать в связи с риском развития в будущем аллергических реакций у ребенка. Антиоксидантный эффект рутина во многом обуславливает и его противовоспалительное действие. Диета, богатая рутином и другими биофлавоноидами, улучшает функционирование лейкоцитов [51]. Рутин оказывает ангиопротекторное действие: уменьшает скорость фильтрации воды в капиллярах и их проницаемость для белков. Стимулируя синтез внеклеточных структур, рутин предотвращает попадание вирусных частиц внутрь клетки [52]. Антигистаминное действие рутозида важно в 1 триместре, капилляропротекторное и антивирусное действие - начиная с образования плаценты (2 триместр) [32]. Рутозид необходим для развития коры мозга, наиболее интенсивное развитие которой приходится на 2-ой и 3-ий триместры (Таблицы 1, 2). В связи с вышесказанным, при потриместровом назначении можно рекомендовать применение витамина Р в примерно одинаковой дозе.

Лютеин (от лат. «luteus», т.е. «желтый») - каротиноид, необходимый для нормального функционирования сетчатки глаза. Также является основой для синтеза зеаксантина, второго каротиноида, необходимого для защиты фоторецепторов клеток от кислородных радикалов, индуцированных светом. Лютеин и зеаксантин, входящие в состав и сетчатки и хрусталика, экранируют синий свет от центральной зоны сетчатки, где световой поток максимально сфокусирован. Количество лютеина и зеаксантина в желтом пятне (macula lutea), расположенном в центре сетчатки глаза, определяет его плотность и, как следствие, возможность глаза сопротивляться неблагоприятным факторам. В центре желтого пятна находится центральная ямка, имеющая наибольшую концентрацию фоторецепторов. Центральная ямка обеспечивает центральное зрение, необходимое для чтения и любой активности, требующей высокой точности зрения.

Значение лютеина для здорового течения беременности и развития плода интенсивно изучается. Современная проблема снижения остроты зрения у новорожденных и детей раннего возраста обусловлена дефицитами различных микронутриентов. Исследования указывают на необходимость достаточного поступления лютеина для нужд формирующейся сетчатки плода во втором, и особенно 3 триместре [49]. Недостаточная нутритивная поддержка - важнейший фактор риска снижения остроты зрения будущей матери во время беременности. Во многих исследованиях было показано, что применение лютеина уменьшает риск дегенерации макулы [53] [54] [55]. Это позволяет предположить, что прием лютеина может способствовать снижению риска повреждения сетчатки при гестозе, гипертонии беременных, эклампсии, а также у беременных, работающих на компьютере или проживающих в условиях повышенной инсоляции. Особую группу составляют пациентки с хроническими заболеваниями органов зрения.

Крайне актуально применение лютеина для беременных женщин старше 30 лет, т.к. с возрастом отмечено существенное истощение запасов лютеина в желтом пятне [53]. Уровень лютеина в плазме определяет содержание лютеина в молоке во время лактации, так что расход лютеина возрастает с началом лактации [56]. В первые месяцы жизни макула новорожденного активно накапливает лютеин, поступающий с молоком матери. Поэтому во время лактации следует продолжать принимать комплексы с лютеином во избежание дефицита этого микро-нутриента и у матери, и у ребенка.

Суточная потребность в лютеине, по разным оценкам, может составлять от 2,5 до 10 мг/сут. У беременных следует избегать высокой дозировки лютеина (более 10 мг/сут), так как повышенный уровень лютеина в плазме может повышать риск преждевременного разрыва плодного пузыря [58]. Комплексы для беременных, содержащие лютеин, позволяют накопить этот микронутриент в организме беременной и защитить зрение и будущей матери, и плода.

Липоевая кислота - витаминоподобное вещество, являющееся кофактором пируват-дегидрогеназного комплекса - важной части цикла Кребса. Липоевая кислота повышает активность транспортеров глюкозы и, следовательно, внутриклеточного транспорта Сахаров [60]. Липоевая кислота способна проникать через ГЭБ и, являясь антиоксидантом, значительно уменьшать оксидантный стресс как у матери, так и у плода [61]. Потребность в липоевой кислоте предположительно повышена во втором и в третьем триместрах (Таблица 2), особенно у женщин с глюкозотолерантностью, у беременных с гестационным сахарным диабетом, а также у женщин с нарушениями диеты (углеводная диета на фоне дефицита микронутриентов). Липоевая кислота снижает риск преждевременного старения плаценты, так как является важным микронутриентом, защищающим от атеросклероза. Женщины с повышенной прибавкой массы тела во время беременности особо нуждаются в постоянных дотациях липоевой кислоты. Применение липоевой кислоты уменьшает образование холестерина и, таким образом, может использоваться в качестве профилактики избыточной прибавки массы тела во время беременности [34, 49, 60, 62].

Потриместровые потребности в микроэлементах, результаты клинических исследовании

Йод необходим для синтеза тиреоидных гормонов тироксина (Т4), трийодтиронина (ТЗ) и кальцитонина. Недостаток тиреиоидных гормонов и, в частности, тироксина, приводит к аномалиям и замедлению развития плода. Клетки головного мозга являются наиважнейшим объектом воздействия тиреоидных гормонов, и, соответственно, эти гормоны играют ключевую роль в развитии мозга плода, которое наиболее интенсивно происходит во втором-третьем триместре (Таблицы 1,2).

На популяционном уровне дефицит йода характеризуется снижением фертильности, повышением числа мертворождений и перинатальной смертности, снижением степени физического и интеллекуального развития детей и подростков. При недостаточном потреблении йода концентрация свободного тироксина (свТ4) находится на нижней границе нормы примерно у каждой третьей женщины, даже при условии маргинального дефицита йода. Ежедневный прием беременной женщиной 150-200 мкг йода позволяет предотвратить гестационный зобогенез. Однако, для надежного предотвращения гестационной гипотироксинемии, беременным женщинам в 1 триместре необходимо принимать не менее 200-250 мкг йода в сутки [63, 64].

Потребность в йоде для профилактики кретинизма и нарушений развития плода [64] максимальна в 1 -м и 2-м триместрах (до 24 недели беременности), так как щитовидная железа плода формируется именно в эти сроки [65]. Также в этот период происходит формирование запасов йода у плода. При хроническом недостатке йода в рационе женщины его запасы часто расходуются на создание депо в течение первого триместра беременности [23, 63]. Далее в 3 триместре в связи с возрастающей аутоиммунной нагрузкой у женщин высокие дозы йода способствуют аутоимунным осложнениям со стороны щитовидной железы [66], поэтому применение высоких доз йода нежелательно.

При потриместровом назначении йода следует принимать во внимание особенности его фармакокинетики. Из поступающего в организм йода только 15-20% усваивается щитовидной железой, остальной йод выводится с мочой. Однако период полувыведения тиреоидных гормонов, синтезируемых из всосавшегося йода, достаточно высок: Т½ для Т4 составляет около 7 суток, для ТЗ - около 1 суток. Более того, йод в щитовидной железе ковалентно связан с тиреоглобулином, и период полувыведения этого микроэлемента из щитовидной железы составляет 120 дней. Поэтому при адекватном снабжении организма йодом, начиная с первого триместра, его дозировка может быть уменьшена во втором и третьем триместрах беременности.

Железо. В России у 20-25 % женщин выявляется латентный дефицит железа. На фоне неадекватного питания во время беременности дефицит железа усугубляется, так как железо необходимо для развития плода (Таблица 2). Расход элемента повышается уже в начале второго триместра (16-20 недели), когда начинается костномозговое кроветворение плода. Интенсивность всасывания железа на протяжении беременности постепенно усиливается: в 1 триместре потребность в железе не превышает потребность в нем до беременности и составляет 0,6-0,8 мг/сут; во 2 триместре увеличивается до 2-4 мг; в 3 триместре возрастает до 10-12 мг/сут [67]. К концу беременности неизбежно наступает обеднение депо железа в организме матери в связи с депонированием железа в фетоплацентарном комплексе (около 450 мг), увеличением объёма циркулирующей крови (около 500 мг). За весь гестационный период на кроветворение расходуется 500 мг железа, из них на потребности плода-280-290 мг, плаценты-25-100мг[68]. В послеродовом периоде депо железа обедняется за счет физиологической кровопотери в период родов и в период лактации. Суммарная потеря железа к окончанию беременности и лактации составляет 1200-1400 мг [69], и для восстановления запасов железа, потраченного в период беременности, родов и лактации, требуется не менее 2-3 лет.

Однако, несмотря на повышенную потребность железа во время беременности, следует крайне осторожно относится к назначению доз, превышающих физиологические, при отсутствии доказанной железодефицитной анемии, особенно в 1 триместре. Раннее введение железа беременным до начала формирования кровеносной системы плода повышает риск возникновения гемосидерозов. Поэтому дозировку железа следует увеличивать от 1-го к 3-му триместру [70]. При таком дозировании полностью исключена интоксикация железом и поражение плаценты и печени.

Магний - кофактор более 500 белков, в т.ч. ферментов энергетического метаболизма. Магний имеет важное значение для поддержания функций около 100 плацентарных белков [71], принимает участие в формировании мышечной и костной тканей, а также в синтезе белка. Восполнение дефицита магния, часто возникающего во время беременности, позволяет снизить риск возникновения повышенного тонуса матки, самопроизвольного аборта, задержки внутриутробного развития плода. В то же время, перед родами следует избегать избытка магния для обеспечения нормальной сократимости маточной мускулатуры [73]. По данным мета-анализа плацебо-контролируемых исследований, изучавших применение препаратов органического магния, подтверждена безопасность и высокая эффективность применения лактата магния во время беременности [74].

Марганец является кофактором более 50 ферментов и, прежде всего, Mn-зависимых супероксиддисмутаз. Будучи необходим для поддержания активности этих ферментов, марганец тем самым поддерживает кроветворение, иммунитет (стимуляция пролиферации Т- и В-лимфоцитов), метаболизм катехоламинови энергетический метаболизм. Марганец необходим для поддержания многочисленных биологических функций железа [75] и развития коры головного мозга, так что потребность в магнии нарастает к 3-му триместру (Таблица 2). Марганец необходим для полимеризации хондроитина - важнейшего компонента соединительной ткани [76]. Во время беременности Мn-супероксиддисмутаза плазмы крови играет важную роль в обезвреживании пероксид и надоксид (супероксид) анионов, тем самым способствуя уменьшению риска гестозов [77]. Нарушение баланса марганца в фетоплацентарной системе у беременных приводит к нарушению процессов окостенения у плода, что ведет к внутриутробной задержке его роста и отставанию в физическом развитии детей в течение первого года жизни. При нормальном протекании беременности потребность в марганце возрастает от первого к третьему триместру [78].

Медь. Недостаточность меди в организме беременной приводит к снижению всасывания железа, что, в свою очередь, ведет к микроцитарной и гипохромной анемии, ослаблению деятельности ряда ферментов, нарушению биосинтеза фосфолипидов, метаболизма соединительной ткани и остеогенеза [79]. При нормальном течении беременности уровень меди в крови повышается от первого к третьему триместру [80]. При развитии дефицита меди, часто возникающего на поздних сроках гестации, во 2-м и особенно в 3-ем триместре, повышается риск развития железодефицитной анемии, некоторых вариантов синдрома дисплазии соединительной ткани у плода (например, по типу дисплазии Элерса-Данло). Также к третьему триместру возрастает потребность в антиоксидантной защите; активация Сu, Zn-супероксид дисмутазы ионами меди и цинка способствует антиаксидантной защите [81].

Селен входит в каталитический центр глутатионпероксидазы, обеспечивающей инактивацию свободных форм кислорода, и является мощным антиоксидантом. Селен также входит в состав других 20 важных белков, связанных с противовирусной, иммунологической защитой и детоксикацией. Во время беременности недостаток селена может приводить к повышению риска развития холестаза [82]. Регулярное потребление селена повышает активность глутатионпероксидазы и стабилизирует уровни селена в плазме крови [83]. Селен участвует в регуляции обратной связи, регулирующей продукцию тиреотропного гормона (ТТГ), т.к. входит в состав ферментов йодитиринин дейодиназ [84]. Селен также повышает реакцию лимфоцитов на различные митогены, повышает продукцию интерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-2, потенцирует клеточный и гуморальный ответы и обеспечивает нормальный маточно-плацентарный кровоток.

Использование селен-содержащих препаратов способствует улучшению фертильности, поэтому использование препаратов селена важно не только во время беременности, но и в период преконцепции. У беременных дефицит селена встречается чаще, чем у небеременных женщин репродуктивного возраста, также необходимо отметить, что недостаток селена коррелирует с возрастанием уровня провоспалительного С-реактивного белка [85]. При этом риск дефицита селена нарастает с увеличением срока гестации [86]. Первые три месяца после родов у лактирующих женщин уровень селена в крови постепенно повышается, достигая нормальных значений к 7 месяцу после родов [87].

Цинк играет исключительно важную роль как в период преконцепции, так и во время беременности, и особенно важен для нормального развития плода [3, 88] (Таблицы 1,2). Дело в том, что цинк обеспечивает контроль экспрессии практически всех генов человека, без чего невозможно нормальное развитие плода, поэтому достаточное потребление цинка важно в периоды преконцепции и 1 триместра беременности. В настоящее время известно 3000 разновидностей цинк-связывающих белков, цинк необходим для работы более 500 ферментов.

Повышенная потребность в цинке отмечается в период активного роста плода во втором и третьем триместрах. При нормальном течении беременности у соматически здоровых женщин содержание цинка в крови выше во втором триместре, чем в первом и третьем триместрах [89]. Умеренная недостаточность цинка ассоциируется с карликовостью и низкорослостью, с нарушениями работы иммунной системы [90]. Даже пограничная цинковая недостаточность и нарушение метаболизма цинка могут иметь значимые неблагоприятные последствия для здоровья матери [88]. При большинстве аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитных состояний у беременных обнаруживается дефицит цинка той или иной степени выраженности. Применение цинк-содержащих витаминно-минеральных комплексов у беременных может оказаться полезным в период беременности как для снижения риска развития дефектов нервной трубки плода, так и для профилактики гестационного сахарного диабета [91]. Потребность в цинке возрастает от 1-го триместра к 3-му в связи с интенсивными процессами развития ЦНС, иммунной системы, ЖКТ и других систем плода.

Несмотря на то, что дефицит цинка оказывает неблагоприятное воздействие на течение беременности, избыточное поступление цинка с фармпрепаратами также опасно. В эксперименте с гипердозами хлорида цинка было показано снижение фертильности и выживаемости в двух поколениях животных [92]. Подобно витамину А цинк является важнейшим фактором, влияющим на рост и выживание клеток. Избыток цинка тормозит естественное течение апоптоза (т.е. программированную гибель клеток), что нарушает программу дифференцировки клеток и образования структур плода. Поэтому дозировка цинка в ВМК для беременных должна проводиться с учетом диетарного цинка и не должна превышать рекомендованную суточную дозу для беременных (15 мг/сут).

Заключение

Основная задача микронутриентной поддержки в периоды преконцепции, 1-3 триместрах беременности и лактации заключается в том, чтобы не только обеспечить оптимальный статус питания у беременной, но и не допустить развития нежелательных эффектов (в том числе тератогенных) вследствие избыточного поступления витаминов и микроэлементов. В настоящей работе была проведена систематизация данных о биологических функциях основных микронутриентов и изменении потребности в их поступлении в течение беременности. Потребность в большинстве микронутриентов увеличивается от первого триместра к третьему. Однако данные клинических исследований указывают на необходимость уменьшения дозировки некоторых микронутриентов (прежде всего фолатов, биотина, пиридоксина, йода) по мере увеличения срока гестации. Таким образом, накопленные факты об изменяющейся потребности в витаминах и микроэлементах во время беременности стали основой для разработки линии витаминно-минеральных комплексов нового поколения КОМПЛИВИТ® ТРИМЕСТРУМ.
Линия препаратов КОМПЛИВИТ® ТРИМЕСТРУМ состоит из трех витаминно-минеральных комплексов, каждый из которых содержит по 22 наиболее важных витамина и минерала в специальных дозах, которые соответствуют потребностям организма матери и плода в 1, 2 и 3 триместрах беременности. Препараты линии КОМПЛИВИТ® ТРИМЕСТРУМ отвечают основным принципам клинической фармакологии-безопасности и эффективности.

Литература

  1. Куркова В. И., Обеспеченность витаминами беременных женщин и кормящих матерей- 1995(Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. Т.40. N°2. С. 54-55).
  2. Воронцов И. М.,Педиатрические аспекты пищевого обеспечения женщин при подготовке к беременности и при ее врачебном мониторинге. Лекция, 1999, Педиатрия. N°5. С. 87-92
  3. Чувакова Т.К., Незаменимые микроэлементы, их роль в развитии плода и новорожденного ребенка- 1998 (Педиатрия и дет. хирургия Казахстана. №1-2. С. 50-55)
  4. Плясовская С. В.,Обеспеченность отдельными витаминами организма здоровых беременных женщин г. Караганды-1998, Медицина и экология. №4. С. 7-11
  5. Спиричев В.Б., Коденцова В.М., Вржесинская O.A.. Методы оценки витаминной обеспеченности населения, //уч. мет. пособие, ГУ НИИ питания РАМН МЗ РФ, М„ - 2001, С. 68.
  6. Серов ВН., Баранов ИИ. Применение витаминных комплексов при беременности и лактации. РМЖ -2005, №7, С. 476-478
  7. Menard МК. Vitamin and mineral supplement prior to and during pregnancy, Obstet Gynecol Clin North Am. 1997;24(3):479-498.
  8. Committee for Nutrition. [Vitamin D supplementation in pregnancy: a necessity. Committee for Nutrition] Arch Pediatr. 1995;2(4)373-376.
  9. Chery C, Barbe F, Lequere C, Abdelmouttaleb I, Gerard P, Barbarino P, Boutroy JL, Gueant JL. Hyperhomocysteinemia is related to a decreased blood level of vitamin B,2in the second and third trimester of normal pregnancy. Clin Chem Lab Med. 2002:40(11):1105-1108.
  10. Ortega RM, Quintas ME, Martinez RM, Andres P, LopezSobaler AM, Requejo AM. Riboflavin levels In maternal milk: the influence of vitamin В 2 status during the third trimester of pregnancy. J Am Coll Nutr. 1999;18(4)324-329.
  11. RonfaniL, MarchettiE, Bortolus R, DAndrea N, Taccardi R, Annona C, GhiottiP, Mastroiacovo P, Tamburlini G.[Periconceptionat supplementation with folic acid for the primary prevention of congenital malformations] Pediatr Med Chir. 2004:26(2):105-111.
  12. Takimoto H, Mito N, Umegaki K, Ishiwaki A, Kusama K, Abe S, YamawakiM, Fukuoka H, Ohta C, Yoshiike N. Relationship between dietary folate intakes, maternal plasma total homocysteine and B-vitamins during pregnancy and fetal growth in Japan. Eur J Nutr. 2007;46(5):300-6 Epub 2007Jul.
  13. Glorimar R, Pereira SE, Tnjgo NM. Longitudinal change in plasma total homocysteine during pregnancy and postpartum in Brazilian women and its relation with folate status and other factors. IntJ Vitam Nutr Res. 2004;74(2):95-101.
  14. Holmes I'A, Wallace JM, Alexander HD, Gilmore WS. Bradbury I, Ward M, Scott JM, McFaul P, McNulty H. Homocysteine is lower in the third trimester of pregnancy in women with enhanced folate status from continued folic acid supplementation. Clin Chem. 2005:51(3):629-34 Epub 2004 De.
  15. Bonet-Manso MP, Atienzar-Martinez MB, Fuentes-Gomez Ml, Plaza-Vicente C. [Iodine levels and intake in a population of healthy pregnant women] Enferm Clin. 2007:17(6):293-9; quiz 300-1.
  16. Громова OA., Торшин И.Ю., Спиричев В.Б. Дозирование витамина А при беременности: между Сциллой и Харибдой. Гинекология, 2010, N° 5.
  17. Ребров В.Г., Громова O.A.. Витамины, макро- и микроэлементы. Гзотар, М., 2008.
  18. Baker Н, DeAngelis В, Holland В, Gittens-Williams L, Barrett Т Jr. Vitamin profile of 563 gravidas during trimesters of pregnancy. J Am Coll Nutr. 2002:21(1):33-37.
  19. Персианинов Л.С., Ильин И.В.. Справочник по акушерству и гинекологии (второе изд.) Москва. 1978:
  20. Сидельникова В. М.. Эндокринология беременности в норме и при патологии. - Изд-во: МЕДпресс-информ, 2007. ISBN 5-98322-302-Х
  21. Дурнев А.Д., Серединин С.Б.. Мутагены (скрининги фармакологическая профилактика воздействий). - М.: Медицина. - 1998; - 328 С.
  22. Карпов О.И., Зайцев А.А. Риск применения лекарственных препаратов при беременности и лактации, СПб, - 2003, - 376 С.
  23. Baikova D, Markov D, Markov P, Ivanov S. [Modem medico-biological nutritional requirements for pregnant women] Akush Ginekol (Sofiia). 2007;46(6):27-31.
  24. Meram I, Bozkurt At, Kilincer S, Ozcirpici B, Ozgur S. Vitamin A and beta-carotene levels during pregnancy in Gaziantep, Turkey. Acta Medica (Hradec Kralove). 2004:47(3):189-193.
  25. Radhika MS, Bhaskaram P, Balakrishna N, Ramalakshmi BA, Devi S, Kumar BS. Effects of vitamin A deficiency during pregnancy on maternal and child health. BJOG. 2002;109(6):689-693.
Полный список литературы предоставляется по запросу.

30 ноября 2014 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика