Нимесулид – первый представитель селективных ингибиторов ЦОГ-2. Анальгетическая эффективность и спектр безопасности

Опубликовано в журнале:
Справочник поликлинического врача №6 / 2009

О.В.Воробьева ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова, кафедра нервных болезней ФППОВ

Среди анальгетиков бесспорно лидирующим классом являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Класс НПВП отличается многообразием оригинальных представителей и множеством генериковых препаратов, что, безусловно, свидетельствует о высокой эффективности и коммерческом успехе класса. В настоящее время насчитывается около 50 лекарственных форм, относящихся к НПВП. Трудно представить себе взрослого человека, который ни разу в жизни не прибегал к помощи НПВП для лечения воспалительных состояний и/или купирования боли. Многие люди используют НПВП часто и весьма длительными курсами.

Механизм действия НПВП

Первый реальный прогресс в нашем понимании механизма действия НПВП произошел 30 лет тому назад, когда было выяснено, что эти многочисленные химически различные вещества редуцируют продукцию простагландинов. Основные эффекты НПВП ассоциированы с блокадой циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, который превращает арахидоновую кислоту (обязательный компонент мембраны любой клетки) в предшественник простагландинов (ПГ). Идентифицированы две формы ЦОГ. Постоянно продуцируемая форма фермента ЦОГ-1 – один из основных ферментов организма, ответственный за физиологическую активность ПГ и, соответственно, за многие физиологические процессы. Напротив, форма ЦОГ-2 продуцируется главным образом под воздействием повреждающего фактора, приводящего к воспалению, и ответственна за патологические ПГ, которые вызывают боль и лихорадку. Открытие и изучение характеристик ЦОГ-2 в начале 90-х годов XX в. привело к многочисленным исследованиям, направленным на поиск селективных ингибиторов этой изоформы фермента. Давно используемые в медицине НПВП были протестированы на способность блокировать каждую изоформу фермента ЦОГ. Благодаря новому пониманию механизмов действия ЦОГ была создана новая классификация НПВП, выстроенная в зависимости от степени ингибиции препаратом изоформ ЦОГ (табл. 1). Селективные ингибиторы ЦОГ-2 демонстрируют эквивалентные терапевтические эффекты классическим НПВП, но более узкий спектр побочных эффектов, особенно в отношении желудочно-кишечной переносимости.

Нимесулид – химически уникальный противовоспалительный агент, первый представитель нового класса селективных ингибиторов ЦОГ-2 из доступных на мировом рынке. Нимесулид используется в клинической практике с 1985 г. Таким образом, у клиницистов накоплен колоссальный опыт работы с нимесулидом.

Анальгетический эффект НПВП

Анальгетический эффект НПВП подтвержден колоссальным историческим опытом, ежедневным опытом клиницистов и серьезной доказательной базой. Обычно ненаркотические анальгетики используют для купирования боли незначительной или средней интенсивности. В связи с этим у клиницистов сложилось устойчивое мнение об НПВП как анальгетиках со средней степенью обезболивающего эффекта. В то же время сравнительные исследования отдельных представителей класса НПВП с опиоидами на некоторых моделях боли демонстрируют в ряде случаев их эквивалентный эффект. Наконец, серьезные метаанализы с включением большого количества клинических исследований, проведенных на различных моделях боли, также свидетельствуют, что анальгетический эффект НПВП в средних терапевтических дозах сравним с эффектом «легких» синтетических опиоидов. Согласно стандартам обезболивания в неврологии, НПВП рассматриваются как препараты первой очереди выбора для купирования острой боли практически независимо от ее интенсивности. Несмотря на многолетний опыт применения НПВП, при индивидуальном подборе препарата врач испытывает определенные трудности, связанные как с широким ассортиментом лекарственных препаратов, так и с существенным колебанием эффективности одного и того же лекарственного средства у отдельных больных со схожей формой заболевания. Сравнительные исследования эффективности НПВП весьма многочисленны. Однако в связи с дозозависимостью эффектов НПВП, применением их на различных клинических моделях, отсутствием единого стандарта оценки эффективности задача ранжирования НПВП по выраженности анальгетического эффекта крайне сложна. Помимо дозозависимости, анальгетическая эффективность НПВП зависит от фармакодинамических и фармакокинетических характеристик, например, периода полувыведения, существования различных энантиомерных форм НПВП, способности НПВП связываться с белками и других особенностей.

Основным фактором, влияющим на степень болеутоляющего эффекта, является доза НПВП. К сожалению, степень токсического эффекта также в первую очередь зависит от дозы препарата. Поэтому увеличение дозы «стандартных» НПВП внутри терапевтического диапазона приводит к нарастанию эффективности, но и одновременно к увеличению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Причем, учитывая быстрое достижение равновесного связывания с альбумином, уровень НПВП в кровяном русле в меньшей степени влияет на эффективность, чем на токсичность. Это касается и преимущественно селективных ингибиторов ЦОГ-2, прием которых в высоких дозах ведет к потере селективности в отношении ингибиции ЦОГ-2.

В большой степени анальгетический эффект НПВП связан с ингибированием ЦОГ-2. Традиционно считается, что ЦОГ- зависимый анальгетический эффект реализуется на периферическом уровне. Как известно, ПГ вызывают гипералгезию за счет повышения чувствительности ноцицепторов к химическим (медиаторы воспаления: брадикинин, гистамин и др.) и механическим стимулам. Поэтому угнетение синтеза ПГ (ПГЕ2, ПГF2a ПГI2) предупреждает развитие гипералгезии. Порог чувствительности к болевым стимулам при этом повышается.

Однако центральный компонент в болеутоляющем действии НПВП не исключен. Центральный механизм также связан с угнетением синтеза ПГ, которые образуются в ЦНС. Спустя несколько часов после локализованного периферического повреждения ткани ЦОГ-2 начинает ускоренно синтезироваться в нейронах ЦНС. В результате повышается уровень простагландина Е2, обладающего пресинаптическим и постсинаптическим действием, облегчающим синаптическую трансмиссию и повышающим возбудимость нейрона. В целом, это способствует пролонгированию и распространению на большее число нейронов фазы центральной сенситизации. Центральная сенситизация – основной механизм хронизации боли. Распространение центральной индукции ЦОГ-2 способствует генерализации боли, нарушению аппетита, сна, снижению фона настроения – симптомам, характерным для воспалительных заболеваний. Следовательно, ингибирование центральной индукции ЦОГ-2 может рассматриваться как значимый компонент анальгетической активности НПВП.

В настоящее время имеется несколько убедительных доказательств участия ЦОГ в центральном звене формирования болевой реакции. M.Burian и соавт., (2003 г.) на холодовой модели кожной гипералгезии (free selesion) наглядно показали центральный анальгетический эффект НПВП. Испытуемым после нанесения раздражителя проводилось перекрестное обезболивание таблетированной и эмульгелевой формами НПВП с последующим измерением механического порога боли и микродиализа локальных концентраций НПВП в тканях и крови. НПВП-эмульгель через 1 ч после нанесения был более эффективен в отношении уменьшения боли, чем плацебо и таблетированный НПВП, при этом тканевая концентрация препарата после эмульгеля составляла 46,1 нг/мл против 11,4 нг/мл при приеме препарата внутрь. Но через 3 ч после приема препарата внутрь анальгетический эффект в 1,7 раз превысил эффект локальной формы. При этом концентрация препарата в микродиализной пробе при обоих способах поступления препарата внутрь почти не менялась, что свидетельствует о главенствующей роли центральных механизмов развития гипералгезии и, соответственно, анальгезии. Очевидно, при этом нарушается только проведение болевых стимулов в афферентных путях без влияния на психический компонент боли и ее оценку. Изучение характеристик ЦОГ-2 показало, что эта изоформа фермента синтезируется в ЦНС в постоянном режиме. Исследования на животных показали повышение концентрации ЦОГ-2 и ПГ в ЦНС при периферическом воспалении. Поскольку ЦОГ-2 играет значительно более важную роль в ЦНС, чем ЦОГ-1, высока вероятность, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают большим влиянием на центральное звено боли, чем традиционные НПВП. Считается, что центральная сенситизация связана с феноменами, пролонгирующими боль, в том числе с концентрацией ЦОГ- 2 в ЦНС. Следовательно, концентрация НПВП в цереброспинальной жидкости может иметь значение для реализации центральной анальгезии. По крайней мере, блокада ЦОГ-2-активности в ЦНС, очевидно, зависит от концентрации НПВП в ликворе.

Обсуждаются дополнительные механизмы анальгетической активности НПВП, не связанные с ингибицией ЦОГ: подавление функции нейтрофилов и взаимодействия лейкоцитов с эндотелием сосудов, ингибирование активации фактора транскрипции NF-kВ, регулирующего синтез провоспалительных медиаторов, или, даже, опиоидные эффекты. Конечно, нельзя преувеличивать роль ЦОГ-независимого анальгетического эффекта в реализации клинических эффектов НПВП. Научные исследования показывают, что ЦОГ-независимый анальгетический эффект скорее особенность всего класса, а не отдельных его представителей. Нет никаких оснований считать, что селективность НПВП приводит к утрате ЦОГ- независимого анальгетического эффекта.

Например, нимесулид влияет на продукцию/действие окислительных радикалов и других компонентов нейтрофильной активации, что может усилить противовоспалительный и анальгетический эффект и потенциально редуцировать вероятность гастроинтестинальной ульцерогенности.

Преимущество нимесулида – в его высокой эффективности, превосходящей плацебо и другие НПВП, в частности, за счет быстрого развития анальгетического действия. В среднем через 20–30 мин развивается анальгетический эффект, что подтверждено в ряде исследований. Быстрое обезболивающее действие особенно выражено у гранулированной формы нимесулида. Нимесулид, как минимум, столь же эффективен, как и классические НПВП в отношении большинства болевых синдромов, включая скелетно-мышечные боли в спине, миофасциальные болевые синдромы, ревматоидный артрит, остеоартроз, послеоперационные боли, дисменорею, зубную боль и воспалительные состояния.

Целевые показания к назначению НПВП для лечения боли в спине

Независимо от причинного фактора боли в спине в комплексном обезболивании обязательно используют НПВП. В первую очередь это обусловлено тем, что боль в спине практически всегда либо полностью обусловлена ноцицептивной болью, либо содержит ноцицептивный компонент (табл. 2). НПВП являются препаратами первой очереди выбора (целевыми препаратами) для купирования ноцицептивной боли. Основной характеристикой ноцицептивной персистирующей боли является периферическая сенситизация (гиперсенситивность болевых рецепторов). Синтез простагландинов в месте повреждения ткани – главный элемент воспалительной реакции, которая приводит к активации периферических болевых рецепторов. Периферическая сенситизация снижает порог высокопороговых и молчащих ноцицепторов и играет главную роль в пролонгировании боли. Блокируя ЦОГ-2 – ключевой фермент синтеза ПГ в зоне повреждения – НПВП реализуют свой анальгетический эффект на периферии.

Центральная сенситизация наблюдается при многих болевых синдромах, например: постоперационной боли, мигрени, нейропатической боли, фибромиалгии. В случае превалирования нейропатической боли при болевых синдромах, локализованных в области спины и конечностей, НПВП могут рассматриваться как дополнительные препараты, частично воздействующие на центральную сенситизацию, в составе комплексного обезболивания. Таким образом, НПВП практически всегда используют для купирования боли в спине либо в качестве препарата первой линии, либо как дополнительный препарат в комплексном обезболивании.

Побочные эффекты НПВП

Большинство НПВП блокирует обе ЦОГ, в результате чего критично нарушается продукция ПГ, выполняющих защитную функцию в отношении слизистой оболочки желудка и почек, результатом чего являются клинически значимые побочные реакции, среди которых особое внимание заслуживает риск гастротоксичности. Проблема безопасного применения НПВП особенно актуальна для лиц пожилого возраста и лиц, страдающих разнообразными сопутствующими заболеваниями и вынужденных принимать большое число лекарственных средств, увеличивающих риск побочных эффектов НПВП. Наиболее серьезные и частые побочные эффекты являются класс-специфичными. Они напрямую связаны с основным механизмом действия НПВП, а именно подавлением ЦОГ-1 зависимого синтеза ПГ. К этим побочным эффектам относятся поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения.

Гастропатии

Самым частым побочным эффектом НПВП являются диспептические явления. Так, довольно часты тошнота и рвота. Объясняется это, в основном, центральным влиянием этого класса препаратов (на хеморецепторы пусковой зоны рвотного центра) и частично – раздражением слизистой оболочки желудка.

НПВП-гастропатия определяется как патология верхних отделов ЖКТ, возникающая в связи с приемом НПВП и характеризующаяся повреждением слизистой оболочки (развитие эрозий, язв и их осложнений – желудочно-кишечное кровотечение, перфорация и нарушение проходимости ЖКТ). Увеличивает риск гастропатии возраст, наличие в анамнезе язвенной болезни, желудочно-кишечного кровотечения, прием стероидов. Это чрезвычайно опасный побочный эффект, который может привести к фатальным осложнениям (перфоративные язвы, желудочные кровотечения). Бытует крайне опасное заблуждение, что короткие курсы НПВП не вызывают гастропатий, и гастропатии предшествуют диспептические жалобы. Коварство НПВП-гастропатий – в их «молчании», нет прямой корреляции между язвообразованием и диспепсией. Примерно у 40% больных с эрозивным гастритом отсутствуют какие-либо симптомы диспепсии, а у 50% больных с диспепсией при эндоскопии не обнаруживается патологических изменений. Эндоскопические исследования свидетельствуют, что спустя неделю приема НПВП у 19% в популяции обнаруживаются признаки гастропатии. По данным систематического анализа 43 клинических исследований НПВП, в которые были включены 1,3 млн. пациентов, у 1 из 150 принимавших НПВП по крайней мере в течение 2-х мес развивались желудочные кровотечения, которые у 1 из 1200 заканчивались смертельным исходом. С учетом того, что НПВП принимает каждый третий житель планеты, НПВП-гастропатии наносят огромный урон. Факторы повреждения гастроинтестинальной стенки включают: микроваскулярные аспекты, нейротрофильную инфильтрацию, мукозальные ПГ, гастроинтестинальную секрецию и бактерии. Упрощенно механизм НПВП-индуцированных гастропатий складывается из локальных и системных эффектов ингибирования ЦОГ-1. Преимущества ЦОГ-2-селективных препаратов заключается не только в сохранности эффектов ЦОГ-1, но также потому, что ЦОГ-2-селективные агенты обладают слабыми кислотными свойствами, поэтому они не аккумулируются в слизистой оболочке желудка и кишечника. Большинство традиционных НПВП по химической структуре представляет собой кислоты, которые повышают проницаемость тонкого кишечника. Это является дополнительным, не связанным с подавлением синтеза ПГ, механизмом гастропатии. Нимесулид обладает чрезвычайно слабыми кислотными свойствами. Таким образом, гастроинтестинальная безопасность нимесулида обеспечивается отсутствием ингибирования ЦОГ-1 и химическими свойствами препарата.

Проведено множество клинических исследований и их метаанализов, которые с высокой степенью доказательности свидетельствуют, что гастроинтестинальные побочные эффекты нимесулида встречаются значительно реже, чем при использовании традиционных НПВП. Переносимость нимесулида со стороны ЖКТ была оценена у пациентов также после субхронического и хронического лечения, в том числе с использованием метода эндоскопии. Толерантность препарата была оценена как превосходная, встречаемость гастроинтестинальных побочных эффектов отмечена значительно реже, чем при использовании традиционных НПВП.

Кардиоваскулярный риск

Особое внимание в настоящее время привлечено к потенциальному кардиоваскулярному риску, связанному с НПВП, в особенности с селективными препаратами. Сразу оговоримся, что НПВП-индуцированный кардиоваскулярный риск имеет значение только для лиц, страдающих кардиоваскулярными заболеваниями и по фатальным последствиям значительно ниже гастроинтестинального риска. В настоящее время получены убедительные клинические данные о том, что умеренное увеличение риска кардиоваскулярных осложнений является класс-специфическим эффектом НПВП, не зависящим от их селективности к ЦОГ-2.

Гепатотоксические эффекты

Повышение печеночных ферментов является класс-зависимым побочным эффектом НПВП. Но в целом риск гепатопатий среди пациентов, принимающих НПВП, крайне мал. Подсчитано, что риск серьезных гастродуоденальных осложнений (кровотечение и перфорация) в 10 раз выше, чем гепатотоксичность.

В большинстве случаев повышение печеночных ферментов возникает у пожилых пациентов или пациентов, имеющих в анамнезе нарушения со стороны печени. Первый всесторонний сравнительный анализ, включающий рандомизированные и постмаркетинговые клинические исследования побочных реакций со стороны печени, индуцированных нимесулидом и неселективными НПВП, показал, что нимесулид вызывает повышение печеночных ферментов как минимум не чаще, чем традиционные НПВП. Анализ спонтанных извещений о случаях гепатотоксических реакций, зафиксированных по 2003 г., на основе базы данных по безопасности FDA (FDA/FOI) и Всемирной организации здравоохранения (WHO/UMC) также свидетельствует, что профили гепатотоксической безопасности селективных и неселективных НПВП между собой не различаются. С 1985 по 2000 г. для нимесулида было зафиксировано всего 192 значимых осложнения со стороны печени, причем серьезным был признан лишь 81 эпизод. Учитывая, что к этому времени нимесулидом были пролечены 280 млн больных, суммарная частота опасных гепатотоксических реакций составляет 0,1 на 100 тыс. курсов терапии. В одном крупном исследовании по изучению гепатотоксических реакций, возникающих на фоне приема НПВП (G.Traversa и соавт. [BMJ 2003; 327: 18–22]), была оценена частота данных осложнений с 1997 по 2001 г., которая составила 29,8 на 100 тыс. пациентолет. Относительный риск развития патологии печени составил 1,4 по сравнению с таковым у пациентов, не принимавших НПВП более 12 мес. Частота гепатотоксических реакций, связанных с приемом нимесулида, составила 35,3 на 100 тыс. человеколет, что было ниже, чем на фоне приема диклофенака, кеторолака и ибупрофена (39,2; 66,8; 44,6 на 100 тыс. пациентолет соответственно). У пациентов, получающих НПВП, в том числе нимесулид, рекомендуется проводить лабораторное мониторирование трансаминаз (АСТ, АЛТ). Снижение дозировки или отмену нимесулида производят, если повышение какого-либо из печеночных ферментов превышает верхнюю границу нормы в 3 или более раз. Кроме того, не следует комбинировать НПВП с другими препаратами, способными индуцировать повышение трансаминаз.

Гиперсенситивные реакции

Непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВП является значительной клинической проблемой. Наиболее известной гиперсенситивной реакцией является респираторный тип реакции (бронхоспазм). Гиперсенситивность к ацетилсалициловой кислоте (АСК) встречается у 5–20% пациентов, страдающих астмой. У этих пациентов, как правило, могут развиваться перекрестные реакции с другими НПВП, по химической структуре отличающиеся от АСК, но в значительной степени блокирующих ЦОГ-1 (например, индометоцин, напроксен, кетопрофен). В значительной степени гиперсенситивные реакции, в первую очередь кожные реакции, связаны с ЦОГ-1 ингибицией. Альтернативным противовоспалительным и анальгетическим лекарством у этой категории больных является парацетамол, используемый в низких или средних дозировках (

Принципы индивидуального выбора НПВП

Назначению любого препарата предшествует тщательный анализ соотношения пользы/риска от применения препарата. Польза от купирования боли эмоционально понятна каждому человеку. Боль чрезвычайно нарушает качество жизни, но также боль является независимым фактором риска смертности. Эпидемиологическое исследование Т.Sok-ka и Т.Pincus (2005 г.) показало, что боль, превышающая по интенсивности 40 баллов (по 100-балльной визуальной аналоговой шкале), является независимым от возраста, пола и наличия угрожающего жизни заболевания предиктором смертности в 5-летний период. Нет сомнений в необходимости проведения качественного обезболивания. Безусловно, в отношении ноцицептивной боли и, в частности, острой боли в спине НПВП-аналгезия является наиболее адекватным решением проблемы. При выборе анальгетика решающая роль должна принадлежать оценке индивидуальных рисков конкретного пациента, учета принимаемой им постоянной терапии. Необходимо также использовать все возможности рациональной мультимодальной анальгезии, позволяющей сократить сроки лечения и уменьшить дозировки анальгетиков.

Профиль безопасности нимесулида характеризуется низким спектром гастроинтестинальных побочных эффектов. Базируясь на доступных доказательствах, нимесулид можно характеризовать как эффективное и безопасное средство для лечения различных болевых синдромов, преимуществом которого является быстрое развитие анальгетического действия и позитивный профиль переносимости. Оптимальная доза нимесулида – 100 мг 2 раза в день, именно в этом терапевтическом диапазоне препарат демонстрирует высокую эффективность и хорошую переносимость.

Комментарии