Нейрохимические механизмы модулирующего действия Ноотропила (Пирацетама)
СтатьиЗаседание Консультативного Совета по неврологии Москва, 22 февраля 2008
Ковалев Георгий Иванович
ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН
В настоящее время классификация ноотропов носит достаточно условный характер, что в основном обусловлено разнородностью данной группы веществ как по их химическому строению, так и по механизму действия, к тому же в связи с внедрением в практику современных нейрохимических методов исследования любая классификация из ныне существующих может подвергнуться сомнению и критике. Условно все ноотропные препараты можно разделить на две больших группы: препараты с прямым ноотропным эффектом - "истинные" ноотропы (к которым относится и Ноотропил®), для которых способность улучшать интеллектуально-мнестические функции является основным эффектом и группу ноотропных препаратов смешанного действия, у которых данный эффект может возникать как вторичный, например, вследствие положительного влияния на мозговое кровообращение, противогипоксического или антистрессорного действия.
Классификация препаратов, обладающих ноотропным действием
| Группа | МНН | Торговое название | |
| Прямое ноотропное действие | Производные пирролидона | пирацетам | Ноотропил®, пирацетамы РФ |
| Холинэргические препараты | холина альфосцерат | Глиатилин | |
| ГАМК-эргические препараты | ГАМК | Аминалон | |
| Глутаматэргические препараты | ГОПК | Пантогам | |
| никотиноил-ГАМК | Пикамилон | ||
| γ-амино-β-ФМК HCl | Фенибут | ||
| аминоуксусная к-та | Глицин | ||
| мемантин | Акатинол Мемантин |
||
| Косвенное ноотропное действие | Антиоксиданты и мембранопротекторы | этил-метил-гидроксипиридин сукцинат | Мексидол |
| пиритинол | Энцефабол | ||
| Нейропептиды и аналоги | гептапептид (фрагмент АКТГ) | Семакс | |
| экстракт коры ГМ свиней и телят | Кортексин | ||
| пептиды ГМ свиньи | Церебролизин | ||
| Гинкго Билоба | гинкго билоба | Танакан, Билобил и др. | |
| Блокаторы Са++ каналов | циннаризин | Стугерон, циннаризины РФ | |
| нимодипин | Нимотоп | ||
| Церебральные вазодилататоры | винпоцетин | Кавинтон, винпоцетины РФ | |
| ницерголин | Сермион, ницерголины РФ | ||
| Комбинированные препараты | Инстенон, Винпотропил, Фезам |
Ноотропил® оказывает влияние на нейротрансмиссию, которое не ограничивается каким-то одним типом нейромедиатора. Рядом авторов показано действие пирацетама на ацетилхолин-, серотонин-, норадрен- и глютаматергическую системы. В связи с этим у Ноотропила не было выявлено собственных участков связывания и не обнаружен аффинитет к большинству известных рецепторов (адренорецепторам, мускариновым, серотониновым, опиатным, дофаминовым, аденозиновым и бензодиазепиновым). Модулирование этих систем является следствием непрямого рецепторного агонизма или антагонизма Ноотропила. Вместе с тем, препарат в больших концентрациях проявил связывание с глютаматными рецепторами, усиливая сопряжение между ними и фосфолипазой С. В наших исследованиях мы изучали влияние Ноотропила в широких диапазонах концентраций на связывание глютамата с глютаматными рецепторами и получили схожие с зарубежными данными результаты, подтверждающие стимуляцию этого процесса на мембранах нейронов коры. Подтверждением этого служит также полное нивелирование данного эффекта при введении антагониста глютаматных рецепторов.
Ноотропил® двухфазно изменяет число глютаматных рецепторов
При дальнейшем изучении характера связывания нами было установлено, что Ноотропил® неконкурентно связывается с глютаматными рецепторами, т.е. опосредованно, через изменение структуры и свойств "ближайшего окружения" (мембранные липиды) этих рецепторов, изменяя в конечном счете функции последних. Проверялось изменение свойств искусственных мембран (бислойные липидные мембраны), общих липидов нейронов и фракции аннулярных липидов, находящихся в непосредственной близости от предполагаемых мест связывания с рецептором. Было установлено отсутствие влияния Ноотропила на первые два липидных компонента и значительное увеличение (красная кривая на графике) вязкости аннулярных липидов. Введение антагониста глютаматных рецепторов приводит к возвращению параметров вязкости до исходного уровня (синяя кривая на графике). В то же время зарубежными исследованиями показано непосредственное влияние Ноотропила на фосфолипиды клеточных мембран. При окружении полярных головных групп фосфолипидов в результате получаются подвижные лекарственно-липидные комплексы, которые вызывают реорганизацию липидов, что может влиять на текучесть мембран и функцию клетки (Peuvot J., Schank A. et al, 1995). Таким образом, вопрос о точном механизме действия Ноотропила остается открытым, равно как и фундаментальный механизм так называемого белково-липидного взаимодействия, играющий важную роль в модуляции рецепторов.
Ноотропил® двухфазно изменяет микровязкость аннулярных липидов мембран мозга in vitro
Одним из важных свойств ноотропов, в том числе и Ноотропила, является улучшение процессов обучения и памяти у хорошо или плохо обучающихся интактных животных при использовании стандартных условнорефлекторных методов, лабиринтов и оперантного поведения. В нашем исследовании мы изучали влияние Ноотропила на поведение мышей в крестообразном лабиринте. Данный неинвазивный метод основан на использовании врожденных индивидуальных способностей животных по пространственной ориентации в новой обстановке без предшествующего обучения. Предполагается, что данное поведение моделирует так называемый "флюидный" интеллект, тогда как условно-рефлекторные методы отражают так называемый "кристаллизованный" интеллект, в значительной мере связанный с приобретенным опытом (обучением). Данный тест способен выявлять положительный эффект психотропных препаратов на когнитивную активность (Salimov 1988, Salimov et al., 1995), а также влияние препаратов на тревожность, вызванную новизной обстановки (Salimov, 1999).
Изучение исследовательско-ориентировочной активности в крестообразном лабиринте
"Хорошо обучаемый" (1432431234213)
"Плохо обучаемый" (1241412314321)
В ходе наших исследований было установлено, что Ноотропил® избирательно улучшает поведение и адаптацию в лабиринте у мышей с низкоэффективным исследовательским поведением (НЭИП) и фактически доводит до уровня особей с высокоэффективным исследовательским поведением (ВЭИП), в тоже время, не влияя на поведенческие характеристики хорошо обучаемых мышей.
Ноотропил® избирательно оптимизирует поведение исходно низкоэффективных мышей
Для выяснения механизмов влияния Ноотропила на поведенческие функции и процессы обучения у обеих групп мышей были сделаны препараты срезов фронтальной коры и гиппокампа - структур, ответственных за процессы обучения, памяти и накопления опыта. При исследовании состояния нейромедиаторных систем в этих структурах, в частности глутаматных NMDA- и никотиновых холинэргических рецепторов, непосредственно участвующих в запоминании и обучении, было установлено, что число NMDA-рецепторов почти на 40% меньше у мышей с НЭИП, а наоборот, число никотиновых рецепторов в этой группе выше, чем в группе мышей с ВЭИП.
Содержание глутаматных и никотиновых рецепторов у разных групп мышей
Ноотропил®, вводимый в течение 5 дней в дозе 200 мг/кг в сравнении с плацебо увеличивал на 70% количество NMDA-рецепторов в гиппокампе в группе мышей с НЭИП. У особей с ВЭИП заметных изменений обнаружено не было. Эти данные корреспондируют с результатами исследования Muller WE. и соавт., в котором 14-дневное введение Ноотропила значимо увеличило плотность NMDA-рецепторов в переднем мозге старых мышей примерно на 20%, не влияя на их количество у молодых особей. Таким образом, Ноотропил® представляет собой крайне интересный препарат, открывающий новые возможности как в исследовательском (более глубокое изучение механизмов действия), так и в практическом плане (более широкое использование в клинической практике с учетом открытия новых механизмов действия и эффектов).
Влияние Ноотропила® на плотность глютаматных NMDA- и никотиновых холинорецепторов у мышей с разными типами исследовательского поведения
Ноотропил® повышал плотность NMDA рецепторов в гиппокампе на 70% у мышей с НЭИП, в другой группе особей заметных изменений обнаружено не было
Действие Ноотропила на эффективность исследовательского поведения может быть связана с уровнями NMDA-рецепторов в гиппокампе и н-холинорецепторов в коре мозга
Г.И. Ковалев и соавт., 2008
