Парадигма подавления симпатической системы при хронической сердечной недостаточности

Опубликовано в журнале:
Международный Медицинский Журнал »» 3 / 2000

Айрин Гаврас, Атанасиос Дж. Манолис, Хараламбос Гаврас

Отдел гипертонии и атеросклероза, факультет терапии, Медицинская школа Университета Бостона, Бостон, Массачусетс, США

Значение какого-либо нового, внедряемого в практику терапевтического подхода определяется, главным образом, двумя факторами: 1) направлен ли он на лечение распространенной патологии, которая поражает многих людей и определяет их работоспособность и качество жизни в течение длительного времени; и 2) является ли эта методика лечения достаточно дешевой и легкодоступной для пациентов не только в индустриально развитых, но и в развивающихся странах, где живет большинство населения Земли. В последние годы растет смертность от сердечной недостаточности, в то время как смертность от других сердечно-сосудистых заболеваний снижается. В основе этой тенденции лежит несколько факторов, включая, как ни странно, успехи в лечении воспалительных и ишемических заболеваний сердца, гипертонии и других состояний, ведущих к сердечной недостаточности, а также увеличение продолжительности жизни. Действительно, в настоящее время от сердечной недостаточности в США страдает 5 млн. человек, из которых более 75% старше 65 лет [I]. Аналогичные тенденции наблюдаются во всем мире, частично в результате успешного осуществления различных программ здравоохранения, а также повышения жизненного уровня. Это означает, что в стареющем населении будет продолжать расти заболеваемость сердечно-сосудистой патологией и ее распространенность.

Как хроническое, неизбежно прогрессирующее заболевание, сердечная недостаточность требует пожизненного поддерживающего лечения несколькими лекарственными средствами. Даже при самой эффективной терапии, которая в настоящее время включает ингибиторы ангиотензин-превращающе го фермента (АПФ) со стандартными диуретиками и инотропными препаратами прошлого поколения или без них, от сердечной недостаточности умирает от 10 до 20% больных в первый год после постановки диагноза и 50% в течение 5 лет. Более того, оставшиеся годы жизни таких больных омрачаются изнуряющими проявлениями заболевания и побочными эффектами лекарственных препаратов. Разумеется, здесь имеется большое поле для деятельности по улучшению схем лечения, что стало очевидным как для ученых-исследователей, так и для фармацевтических фирм.

Интенсивные исследования, проведенные за последние несколько десятилетий по патогенезу сердечной недостаточности, постепенно изменили наши представления об этом патологическом состоянии. Прошлое поколение врачей рассматривало его, главным образом, как недостаточность насосной функции, ведущее к объемной перегрузке жидкостью, для лечения применяли дигиталис и диуретики. Kelly и соавт. [2] выдвинули несколько иную концепцию: для уменьшения недостаточности насосной функции и повышения перфузии тканей они предлагали снижать постнагрузку (afterload), a не преднагрузку (preload); в последующем Cohn [3] пропагандировал эту концепцию; однако, несмотря на это, сердечную недостаточность продолжали лечить преимущественно диуретиками и препаратами, стимулирующими инотропную функцию. Нет данных о том, что любая из этих двух методик терапии продлевает жизнь, но клинический опыт показывает, что такое лечение обеспечивает непосредственное облегчение симптомов. За несколько лет было испытано несколько вазодилататоров, но от их применения по различным причинам отказывались.

В настоящее время признано, что прогрессирующее ухудшение функции миокарда и его способности к восстановлению объясняется в значительной степени не гемодинамической перегрузкой самой по себе, а нейрогормональной активацией, сопровождающей гемодинамическую декомпенсацию. Показано, что влияние на миокард высоких уровней ангиотензина II и норадреналина вызывает обширные некрозы [4, 5], а активация симпатической системы представляется как причиной, так и маркером утяжеляющейся сердечной недостаточности [6, 7]. Как уже известно, в развитии так называемой нейрогормональной активации участвует много гуморальных факторов, например, такие физиологически активные вещества, как цитокины и фактор некроза опухолей. Однако клинически значимые результаты приносит обуздание двух главных прессорных систем, а именно - системы ренина-ангиотензина и симпатической нервной системы (СНС). Исследования последних лет показали, что их повреждающее влияние обусловлено не только системным прессорным эффектом, но также и их местным аутокринным/паракринным/интракринным действием (autocrine/paracrine/intracrine effect) на кардиомиоциты и окружающие ткани [8, 9].

В 1977 году [10] был впервые предложен метод лечения застойной сердечной недостаточности, заключающийся в подавлении ренин-ангиотензиновой системы с помощью саралазина ацетата (saralasin acetate) - антагониста рецепторов к ангиотензину II. Ценность такого подхода была затем убедительно подтверждена в клинических работах по применению парентеральных и оральных ингибиторов АПФ. Эти первые исследования носили преимущественно описательных характер, они включали регистрацию гемодинамических, электрокардиографических и других клинических параметров до и во время лечения ингибиторами АПФ. Результаты были неизменно положительными и поэтому привлекли внимание фармацевтических фирм, несколько из которых предложили свои собственные ингибиторы АПФ, при этом все компании были заинтересованы в использовании своих антигипертензивных препаратов в данной новой области. Это побудило их организовать для обмена информацией многочисленные конгрессы, специализированные симпозиумы, а также национальные и международные конференции и другие мероприятия. Они также были очень заинтересованы в организации и финансировании крупных конролированных многоцентровых исследований, чтобы подтвердить, что их продукция улучшает прогноз у больных с сердечной недостаточностью. Первая подобная работа - Северо-скандинавское кооперативное исследование влияния эналаприла на выживание [11] показала, что такое лечение способно уменьшить выраженность сердечной недостаточности и смертность от нее. Другие сравнительные исследования по лечению разнообразными ингибиторами АПФ в сравнении с инотропными, диуретическими и сосудорасширяющими препаратами привели к тому, что применение ингибиторов АПФ стало стандартной терапией дисфункции левого желудочка, особенно после инфаркта миокарда, причем их рекомендуют начинать принимать до наступления явной систолической недостаточности. Недавнее внедрение в практику оральных антагонистов рецепторов к ангиотензину II показало, что эти препараты могут быть, по крайней мере, столь же эффективными в улучшении гемодинамики, и даже, возможно, более действенными в предотвращении внезапной смерти [12] у таких больных. Это открытие вновь стимулировало интерес со стороны фармацевтической промышленности, организовавшей многочисленные конгрессы, симпозиумы и многоцентровые контролированные работы для изучения и распространения этого нового подхода к лечению. Несомненно, такая активная научная работа и распространение ее результатов помогли улучшить и продлить жизнь многих больных с сердечной недостаточностью.

Лечение сердечной недостаточности с помощью подавления СНС прошло несколько другой путь. Вначале с этой целью пытались применять ганглиоблокаторы [2] или альфа-адреноблокаторы [13]; обе эти группы препаратов рассматривались преимущественно как сосудорасширяющие средства. Но вскоре от такого лечения отказались по различным причинам, включая отсутствие длительного положительного эффекта. Затем попытались применять клонидин (clonidine) [14, 15], который также рассматривали как вазодилататор, но и от него отказались из-за опасений подавления сократимости миокарда, в то время как позитивные инотропные препараты все еще оставались стандартными средствами лечения недостаточности насосной функции миокарда. От применения бета-адреноблокаторов воздерживались многие годы из-за непосредственного подавления ими сократимости миокарда, хотя в некоторых работах была показано, что они положительно сказываются на экономии энергии миокарда в отдаленные сроки [16,17]. Тем не менее, накопление данных клинических и фундаментальных исследований постепенно привели к осознанию того, что осуществление бета-адреноблокады, на самом деле, может в большинстве случаев давать положительный эффект в отдаленные сроки, несмотря на риск раннего усиления гемодинамических нарушений. Как и в случае ингибиторов АПФ, эти обнадеживающие результаты привлекли внимание фармацевтических фирм, особенно тех, которые в 1990-х годах выпускали бета-адреноблокады 2 и 3 поколения - такие, как бисопролол (bisoprolol), буциндолола гидрохлорид (bucindolol hydrochloride) и карведилол (carvedilol). Эти фармацевтические компании финансировали крупные многоцентровые контролированные исследования [18, 19], организовали многочисленные научные конференции и специализированные симпозиумы, а также содействовали публикации достижений научных работ по данной проблематике в приложениях к журналам и в информационных письмах, обеспечивая широкое распространение этой информации. Хотя данные об исходах не всегда были положительными (например, результаты исследования в Австралии и в Новой Зеландии не выявили уменьшения смертности, как и более ранние работы по бисопрололу), эта деятельность вызвала большой энтузиазм, который в значительной степени представляется обоснованным. Однако некоторые опытные исследователи-клиницисты отмечают, что следует проявлять осторожность, особенно в отношении подбора больных, которым это лечение действительно показано [20].

Тем не менее, существует другой способ подавления СНС при сердечной недостаточности - центральное подавление СНС клонидином, которое позволяет восстановить анатомическое равновесие, и. возможно не представляет непосредственного риска подавления функции левого желудочка, наблюдаемого при бета-блокаде. За последние 3-4 года по инициативе самих клиницистов была проведена серия работ (среди них - и наше исследование) [21-26], причем некоторые из них носили только описательный характер, другие были контролированы по плацебо, в ряде из них применялись и ингибиторы АПФ; длительность данных работ составляла до нескольких месяцев. Результаты этих исследований были неизменно положительными: они показали, что клонидин улучшает функциональные возможности (на что указывает повышение толерантности к нагрузке), при этом различные другие гемодинамические показатели либо улучшаются, либо не изменяются. Что более важно, клонидин коррегирует анатомический дисбаланс и смягчает большинство индексов аритмогенного потенциала (например, изменчивость частоты сердечных сокращений и связанные с ней параметры при Холтеровском [Holter] мониторировании), и он действительно уменьшает частоту и тяжесть желудочковой эктопии, представляющей собой главную причину внезапной смерти при сердечной недостаточности. Все же, несмотря на многочисленные усилия, ни одна компания пока не проявила интерес в финансировании крупных контролированных исследований, направленных на то, чтобы показать значение таких изменений на исходы у больных в отделенные сроки [27]. Выявленное при клинических работах благоприятное действие клонидина при сердечной недостаточности известно узкому кругу ученых-кардиологов, но врачи общей практики, которые лечат 90% больных с хронической сердечной недостаточностью совсем не знают об этих достижениях.

20 или 30 лет назад журналы, предназначенные для широких кругов врачей-клиницистов, принимали рукописи от исследователей о результатах даже небольших клинических испытаний в том случае, если эти работы были правильно построены и отвечали строгим научным принципам. Сегодня эти журналы принимают только результаты крупных, двойных-слепых, конролированных по плацебо исследований, проведение которых требует больших финансовых затрат, возможных только при поддержке фармацевтических компаний. Но, естественно, компании финансируют только исследования по своей собственной запатентованной продукции, в результате которых они могут получить большие доходы. Партнерство между промышленностью и учеными стимулируется ожиданием прибыли. У клонидина же коммерческие перспективы невелики: это старый и дешевый препарат, срок его патента давно истек, но для него в настоящее время открывается новая область применения, которая, возможно, позволит облегчить и продлить жизнь многим больным. Это может представлять особый интерес для врачей в тех странах, где для широких слоев населения недоступны препараты, уже доказавшие свою эффективность у больных с сердечной недостаточностью: новейшие ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов к ангиотензину II и (бета-блокаторы. Однако не проводилось симпозиумов, не выпускались дополнительные номера журналов или информационные письма, которые бы позволили распространить эту информацию, и данное открытие не обладает столь броским, привлекательным для издателей образом достижения науки, как генная инженерия.

Как же разрешить эту проблему? История аспирина в роли антитромботического препарата или "возрождение" спиронолактона в качестве вспомогательного средства при подавлении АПФ у больных с сердечной недостаточностью показывают, что старый, недорогой, широкодоступный препарат, у которого открывается новая область применения, может все же вызывать достаточный интерес - если не у предпринимателей, то у людей, определяющих политику в здравоохранении, чтобы получить разрешение на его формальное испытание. С другой стороны, фармацевтические компании могут финансировать исследования по применению аналогичных лекарственных средств, патент на которые еще не истек, например, альфа2-агонистов, оказывающих центральное действие, подавляющее СНС -таких, как моксонидин (moxonidine) или рилменидин (rilmenidine), конечно, если они окажутся столь же эффективными, как и клонидин. По крайней мере, такие исследования позволят распространить касающуюся этого вопроса информацию, которую можно будет экстраполировать на все члены этого класса препаратов. Для страховых компаний или правительственных структур может представить интерес также финансирование исследований, предназначенных для оценки не только клинической эффективности, но и соотношения "стоимость-эффективность". Структуры, управляющие здравоохранением, обычно находятся под двойным давлением - с одной стороны, необходимости внедрения дорогих новых методик, с другой стороны - ограниченности бюджета [28].

Фармакоэкономическая оценка старого препарата с известной безопасностью и весьма вероятной способностью улучшить результаты лечения должна представлять особый интерес для таких организаций, поскольку как на непосредственную фазу клинического применения, так и на последующее наблюдение за больными затраты ниже, чем на испытание новых препаратов.

Литература

1. Morbidity and Mortality Chartbook on Cardiovascular, Lung and Blood Disease, 1990-1994. Bethesda, Md: National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute, US Dept of Health and Human Services; 1994.

2. Kelly RT, Freis ED, Higgins TH. The effects of hexamethoniumon certain manifestations of congestive heart failure. Circulation. 1953,7:169-174.

3. Cohn JN. Vasodilator therapy for heart failure. Circulation. 1973;48:5-8.

4. Gavras H, Brown JJ, Lever AF, Macadam RF, Robertson JIS. Acute renal failure, tubular necrosis and myocardial infarction induced in the rabbit by intravenous angiotensin II. Lancet. 1971;2:19-22.

5. Gavras H., Kremer D, Brown JJ, et al. Angiotensin and norepinephrine-induced myocardial lesions: experimental and clinical studies in rabbits and man. Am Heart J. 1975:89:321-332.

6. Cohn JN, Levine ТВ, Olivari MT et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med. 1984,311:819-823.

7. Bristow MR. The adrenergic nervous system in heart failure. N Engl J Med 984:311:850-851.

8. Dostal DE, Baker KM. Biochemistry, molecular biology, and potential roles of the cardiac reninangiotensin system. In: Dhalla MS, Takeda N, Nagano M, eds. The Failing Heart. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers; 1995:275-294.

9. Newling RP, Fletcher PJ, Coutis M, Shaw J. Noradrenaline and cardiac hypertrophy in the rat: changes in morphology, blood pressure and ventricular performance. J Hypertens. 1989:7:561-567.

10. Gavras H, FIessas A, Ryan TJ, Brunner HR, Faxon DP, Gavras I. Angiotensin II inhibition: treatment of congestive cardiac failure in a high-renin hypertension. JAMA. 1977;238:880-882.

11. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engi J Med. 1987;316:1429-1435.

12. Pitt B, Segal R, Martinez FA, et al. Randomized trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure. Lancet. 1997;349:747-752.

13. Packer M, Metier J, Gorlin R, Herman MV. Hemodynamic and clinical tachyphylaxis to prazosin-mediated afterload reduction in severe chronic congestive heart failure. Circulation. 1979:59:531-539.

14. Giles TD, Iteld BJ, Mautner RK, Rognoni PA, Dillenkoffer RL. Short-term effects of intravenous clonidine in congestive heart failure, Clin Pharmacol Ther. 1981:30:724-728.

15. Hermiller В, Magorien RD, Leithe ME, Unverferth DV, Leier CV. Glonidine in congestive heart failure: a vasodilator with negative inotropic effects. Am J Cardiol,1983;51:791-795.

16. Eichhom EJ, Bedotto JB, Malloy CR, et al. Effect ofbetaadrenergic blockade on myocardial function and energetics in congestive heart failure: improvements in hemodynamic, contractile and diastolic performance with bucindolol. Circulation. 1990;82:473-483.

17. Hjalmarson A, Waasgstein F. New therapeutic strategies in chronic heartfailure: challenge of long-term beta-blockade. Eur Heart J. 1991;12 (suppl F):63-69.

18. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure: the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (C161S). Circulation. 1994:90:1765-1773.

19. Packer M, Bristow MR, Cohn JM, et al. Effect of carvedilol on morbidity and mortality in chronic heart-failure. N Engl J Med. 1996:334:1349-1355. 20. Pfeffer MA, Stevenson LW. beta-Adrenergic blockers and survival in heart failure. N EnglJ Med. 1996;334:1396-1397.

21. Manolis AJ, Olympios C, Sifaki M, et al. Suppressing sympathetic activation in congestive heart failure. Hypertension. 1995:26:719-724.

22. Manolis AJ, Olympics C, Sifaki M, et al. Combined sympathetic suppression and angiotensin-converting enzyme inhibition in congestive heart failure. Hypertension, 1997;29 (pt 2):525-530.

23. Manolis AJ, Oiympios C, Sifaki M, et al. Chronic sympathetic suppression in the treatment of chronic congestive heartfailure. Clin Exp Hypertens. 1998: 20: 717-731.

24. You-hu Z, You-cheng S, Jun Z, Xian-qi Y. Sympathetic inhibition with clonidine improves auto-nomic balance in congestive heart failure. Int J Cardiol. 1997;59:139-144.

25. Lang CC, Rayos GH, Chomsky DB, Wood AJ, Wilson JR. Effect of sympathoinhibition on exercise performance in patients with heart failure. Circulation. 1997:96:238-245.

26. Girgis I, Ghakko S, de Marchena E, et al. Effect of clonidine on heart rate variability in congestive heart failure. Am J Cardiol. 1998:82:335-337.

27. Giles TD. Clonidine and heart failure [letter]. Hypertension. 1996:27:1187.

28. Szucs TD. Pharmacoeconomics of angiotensin converting enzyme inhibitors in heart failure. AmJ Hypeilens. 1997:10(suppl):275S-279S.

ARCH INTERN MED/VOL 159, DEC 13/27, 1999.

Комментарии