Причины бронхиальной обструкции у детей и направления терапии
Статьи Опубликовано в журнале:РМЖ ПЕДИАТРИЯ »» № 22 2011
Н.А. Геппе, Н.А. Селиверстова, В.С. Малышев*, Н.Г. Машукова, Н.Г. Колосова
1 МГМУ имени И.М. Сеченова, *Московский энергетический институт
Нарушение бронхиальной проходимости является одной их наиболее частых проблем в педиатрической практике. Причины разнообразны, но наиболее часто бронхиальная обструкция возникает при острых респираторных вирусных инфекциях. При этом необходимо учитывать факторы, предрасполагающие к возникновению нарушений бронхиальной проходимости.
Описано несколько фенотипов бронхиальной обструкции, возникающей у детей, имеющих как клиническое, так и прогностическое значение. Выделяют фенотип транзиторной обструкции (обструкция только в первые три года жизни), персистирующей обструкции (обструкция в течение первых 6 лет жизни) и обструкции с поздним началом (после 3 лет). Также у детей с обструкцией после 3 лет выделяют атопический и неатопический фенотип, сочетающийся с атопий и без атопии. Представляет интерес длительное наблюдение за детьми, в котором показано, что у детей с транзиторной обструкцией есть изменения легочной функции с рождения, еще до первого эпизода обструкции [1]. Дети с персистирующей обструкцией (высокий риск развития бронхиальной астмы) имеют нормальную функцию легких при рождении, но к 4-6 годам у них формируются обструктивные нарушения. Таким образом, один из существенных факторов, предрасполагающий к вирус-индуцированным симптомам в первые годы жизни - это уменьшение просвета дыхательных путей вследствие антенатальных проблем.
Обструктивные заболевания легких у недоношенных детей обычно связывают с комбинацией незрелости легких, оксигенотерапией и вентиляторной поддержкой. Особенно это касается детей с низкой массой при рождении и тяжелым неонатальным респираторным заболеванием. Однако недоношенные дети с изначальным отсутствием неонатального заболевания также имеют сниженную респираторную функцию при обследовании в более позднем возрасте. Предполагается, что у недоношенных детей может быть склонность к «обструктивному паттерну». Тестирование на втором году здоровых недоношенных показывает, что у этих детей не нормализуется функция легких в раннем возрасте, в период наибольшего роста легких. Механизм персистирующего снижения функции дыхательных путей детей, родившихся недоношенными, не детерминирован, и может быть результатом более мелкого размера дыхательных путей и снижения эластичности легочной ткани, вторично к изменению альвеоляризации легочной паренхимы.
Респираторные вирусные инфекции в раннем возрасте могут быть значительно более важным фактором риска бронхиальной обструкции, чем атопия. Тяжелые случаи бронхиолита в первые годы жизни нередко вызываются респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ) в зимние месяцы и имеет типичный сезонный характер. Тяжелый бронхиолит сочетается в 30-40% случаев с вероятностью астмы. Риновирус (РВ) - следующий по частоте вызывающий бронхиолит. С клиникой бронхиолита протекают и другие вирусы, такие как человеческий метапневмовирус, человеческий бокавирус, энтеровирус, аденовирус, вирус гриппа, человеческий коронавирус и вирус парагриппа.
Новые технологии определения респираторных вирусов показали, что вирусы (особенно риновирусы) сочетаются с большим процентом обструктивных нарушений. Риновирус, как и РСВ, у детей повышает риск развития астмы, когда протекает с умеренной или тяжелой инфекцией нижних дыхательных путей. РСВ вызывает более тяжелые заболевания, особенно при сочетании РСВ и человеческого бокавируса [2,3]. Бронхиолит при РВ инфекции протекает в более легкой форме, чем при РСВ.
У новорожденных с риском атопии показано, что умеренные/тяжелые обструкции при РВ заболевании - более значимый фактор риска не только для развития повторных эпизодов обструкции к 3 годам, но также к развитию астмы к 6 годам [4,5]. Главным фактором риска рецидивирующей бронхиальной обструкции после острого бронхиолита была РВ инфекция и положительная наследственность по астме. У детей с РВ инфекцией, которые получали оральную КС терапию, вероятность развития рецидивирующей обструкции, в последующем была существенно меньше [6]. Исследование баланса между Th1 и 2 типами иммунного ответа показало, что у детей с атопией периферические мононуклеарные клетки, инкубированные с РВ вирусом, продуцируют IL-10, тогда как у неатопических субъектов IFN-с и IL-12 [7]. Сниженая способность мононуклеарных клеток крови к продукции гамма-интерферона (INF-α) и IL-12 уменьшает вирусный клиренс и может приводить к развитию обострения астмы путем поддержки Th2 типа воспаления и недостаточности 1 типа антивирусного иммунного ответа. На сегодняшний день обсуждаются два важных механизма: ведет ли рецидивирующая инфекция дыхательных путей к повреждению и таким образом к астме или дети предрасположены к астме, так как у них измененный уровень INF или другой цитокиновый ответ.
За последние 20 лет увеличилось количество генетических вариаций, которые сочетаются с астмой. Эти исследования показывают, что фенотип астмы тесно связан с атопией. Полиморфизм в генах относящихся к Th-2 ответу сочетается с ухудшением продукции специфических антител и цитокиновым ответом.
Для лучшего понимания постнатальных событий имеет важное значение информация об антенатальном периоде развития. Ветвление дыхательных путей происходит в первой половине беременности, и поэтому особенности течения антенатального периода могут влиять на калибр дыхательных путей. Наиболее хорошо изучен ген ADAM33, который важен для антенатального развития легких и особенно в морфогенезе разветвления и калибра дыхательных путей в 3- и 5-летнем возрасте [8,9].
Курение матери оказывает прямое действие на калибр дыхательных путей, развивающихся у плода, что сказывается на легких (особенно в уменьшении развития альвеол) [10]. Таким образом, важны взаимодействия генетической составляющей и окружающих факторов. Атопия у матери также сочетается с ухудшением легочной функции у новорожденных, хотя точный механизм пока не известен. У детей от матерей с преэклампсией и гипертензией, а также с диабетом повышен риск транзиторной ранней обструкции, персистирующей обструкции и более поздней обструкции [11]. Назначение антибиотиков во время родов сочетается как с ранней транзиторной обструкцией, так и с персистирующей обструкцией [11].
Курение матери ведет к снижению IL-4 и INF-γ в пуповинной крови и повышает пролиферацию мононуклеарных клеток в пуповинной крови на домашнюю пыль. Другие исследования клеток пуповиной крови показывают, что курение матери сочетается с увеличением IL-13 и уменьшением INF-γ mRNA-ответа после стимуляции, а также продукцией TNF-α. Эпидемиологические исследования показывают, что материнское курение и атопия сочетаются с последующим бронхиолитом у детей первого года жизни. Фетальная иммунология показывает, что в пуповинной крови IL-12 и sCD30 ниже у детей, у которых развивается бронхиолит, что, возможно, обусловлено предшествующей бронхиолиту бронхиальной обструкцией. Таким образом, курение матери оказывает большое влияние на иммунный ответ у новорожденных, как и на анатомические особенности.
РСВ бронхиолит сочетается с увеличением экспрессии цитокинов Th2 паттерна или, что также возможно, снижением Th1, что делает привлекательной гипотезу, что РСВ вызывает астму. Бронхиальная гиперреактивность после бронхиолита сохраняется длительно и может объяснить предрасположенность к бронхиальной обструкции в более позднем возрасте. С другой стороны, специфические РСВ IgE, найденные у детей с бронхиолитом, показывает, что результатом ранней РСВ инфекции у отдельных пациентов может быть Th2 иммунный ответ, таким образом предрасполагая к развитию у этих детей бронхиальной астмы [12,13].
Генетические исследования показывают, что полиморфизм, например, IL-8, IL-10, и TLR генов сочетается с тяжестью РСВ инфекции. Предполагается, что не сама РСВ ведет к астме у ребенка, не имеющего отклонений. Возможное влияние РСВ бронхиолита на развитие астмы обусловлено предшествующими генетическими факторами и антенатальными воздействиями. Это позволяет рассматривать бронхиолит, как маркер данных проблем, а не причину последующих нарушений, и присоединение вирусных инфекций у таких детей будет протекать с большим числом проблем и более тяжелыми появлениями обструкции дыхательный путей, которые требуют быстрого и адекватного терапевтического вмешательства.
С другой стороны, есть точка зрения, что ранняя экспозиция вирусных инфекций может защищать против возникновения астмы в более позднем возрасте. Начало посещения ребенком организованного учреждения в раннем возрасте сочетается с более частой обструкцией, но реже формированием астмы к 6 годам.
Хорошо известно, что большинство обострений астмы сочетаются с вирусными инфекциями. В раннем возрасте диагноз астмы представляет большие трудности в связи с вариабельностью и неспецифичностью клинических проявлений, а также трудностями функциональной диагностики. У детей дошкольного возраста и школьников отмечается взаимодействие между экспозицией аллергенов, сенсибилизацией к аллергенам и вирусными инфекциями.
Неатопический фенотип бронхиальной обструкции создает наибольшие трудности для диагностики и понимания. Известно, что тяжелая аденовирусная инфекция может вести к длительной бронхиальной обструкции у ранее здорового ребенка. Респираторные вирусы, включая риновирус, РСВ, метапневмовирус, грипп, влияют на респираторный эпителий нижних дыхательных путей и провоцируют местную иммунологическую реакцию, как и протективный противовирусный ответ с продукцией интерферонов, хемотаксисом и активацией NK-клеток. Эпителий дыхательных путей является ключевым компонентом в респираторных нарушениях. Респираторные вирусы повреждают мерцательный эпителий слизистой оболочки дыхательного тракта, увеличивают ее проницаемость для аллергенов, токсических веществ и чувствительность рецепторов подслизистого слоя бронхов, что вызывает повышение бронхиальной гиперреактивности и возникновение обструктивных проявлений у детей. Бронхиальный эпителий может продуцировать и отвечать на сигналы иммунных клеток, которые вовлечены в инициацию и созревание врожденного и адаптивного иммунного ответа, включая воспалительный ответ к патогенам, Th2 ответ, структурные изменения дыхательных путей и ангиогенез.
С учетом разнообразия клинических симптомов и их выраженности при лечении детей с острыми респираторными заболеваниями используются препараты, воздействующие на различные компоненты патологического процесса. При наличии бронхиальной обструкции независимо от причин возникновения основными симптоматическими препаратами для лечения являются ß2-агонисты короткого действия, которые могут назначаться в ингаляционной форме или внутрь. К современным тенденциям относится применение комбинированных препаратов разнонаправленного, но взаимодополняющего действия. У детей раннего возраста при тяжелой и среднетяжелой обструкции показана эффективность ингаляционного применения комбинации бронхолитика и муколитика [14]. Возможно добавление к этой комбинации ингаляционного глюкокортикостероида. Сходный принцип использован при нетяжелых проявлениях бронхиальной обструкции во время ОРВИ, при появлении кашля. Для эффективного отхождения мокроты и улучшения бронхиальной проходимости при острых респираторных вирусных инфекциях положительный эффект может быть достигнут при сочетанном назначении муколитиков и бронхолитиков.
Аскорил экспекторант является комбинированным препаратом, в состав которого входят сальбутамол, бромгексин гидрохлорид, гвайфенезин, рацементол. Компоненты препарата оказывают бронхолитическое и отхаркивающее действие. Сальбутамол - селективный ß2-агонист короткого действия с выраженным быстрым бронхолитическим действием. Он также влияет на мукоцилиарный клиренс (стимулирует секрецию слизи и активность реснитчатого эпителия) [15].
Сальбутамол традиционно используется для ингаляционной терапии, имеется ограниченное количество этого препарата для энтерального применения. Бромгексин гидрохлорид с его активным метаболитом амброксолом обладает выраженным муколитическим и отхаркивающим действием посредством деполимеризации и разрушения мукопротеинов и мукополисахаридов, входящих в состав мокроты. Он также стимулирует деятельность секреторных клеток слизистых оболочек бронхов, продуцирующих сурфактант. Гвайфенезин стимулирует секрецию жидкой части бронхиальной слизи, уменьшает поверхностное натяжение и адгезивные свойства мокроты [16]. Ментол (рацементол) оказывает мягкое спазмолитическое действие, обладает слабыми антисептическими свойствами. По нашим данным, применение Аскорила экспекторанта у детей в возрасте от 2 до 10 лет с легким или среднетяжелым течением ОРЗ, оказывает выраженное положительное влияние на течение заболевания у детей по оценке врачей, а также по результатам анкетирования родителей. Острые респираторные заболевания у детей протекали с кашлем вследствие вовлечения в воспалительный процесс различных отделов респираторного тракта (ларингит, фарингит, трахеит, бронхит). У детей до 6 лет Аскорил экспекторант назначали по 5 мл (1 чайная ложка) 3 раза в сутки, детям от 6 до 10 лет - по 5-10 мл (1-2 чайные ложки) 3 раза в сутки. Результаты улучшаются при раннем начале лечения (с первых суток от начала заболевания). Продолжительность лечения составила 7-10 дней в зависимости от динамики состояния пациентов. Клинические симптомы (симптомы ОРЗ, затруднения при откашливании мокроты, выраженность одышки) оценивались в баллах (0 - не выражены, 1 - слабо выражены, 2 - умеренно выражены, 3 - сильно выражены).
У детей старше 6 лет оценивались функция внешнего дыхания по данным спирографии (ФЖЕЛ, ОФВ1, ПСВ, минимальную объемную скорость на уровне 25%, 50%, 75% ЖЕЛ). У всех детей, в том числе раннего возраста, для исследования функции вешнего дыхания проводилась бронхофонография [17]. Метод бронхофонографии позволяет зафиксировать звуковые характеристики паттерна дыхания в частотном диапазоне от 200 Гц до 12 600 Гц. Мы анализировали акустический компонент работы дыхания (АКРД), который вычисляется, как площадь под кривыми (4 блока по 25 кривых) в определенном частотном диапазоне в единицу времени и выражается в мкдж. Изменения в диапазонах, превышающих 1200 Гц, отражают наличие бронхиальной обструкции.
В течение всего периода наблюдения проводился мониторинг нежелательных эффектов, связанных с использованием препарата, измерялись также частота сердечных сокращений, систолическое и диастолическое давление до приема препарата, через 20 и 60 минут после приема в первый день лечения и на 7-10-й день терапии, у детей 2-5 лет одновременно оценивались показатели ЭКГ.
Из клинических проявлений наиболее выражен был кашель. Клинические признаки бронхиальной обструкции характеризовались кратковременными эпизодами одышки, приступами малопродуктивного кашля, небольшим количеством хрипов в легких у 15% детей. По данным функциональных исследований отклонения на спирограмме отмечались из общего числа обследованных у 57% детей в виде легких и умеренных проявлений бронхиальной обструкции. Наиболее информативные данные получены по данным бронхофонографии, которая проводилась у всех детей. Отклонения в высокочастотной части спектра (более 5000 Гц) отмечены у 62% детей, что свидетельствовало о нарушении бронхиальной проходимости, при отсутствии клинических симптомов. По сравнению с детьми с бронхиальной астмой [14] эти изменения при респираторных вирусных инфекциях были существенно меньше, но превышали возрастную норму в несколько раз.
У детей, получавших комбинированный препарат (сальбутамол + муколитики), по сравнению с контрольной группой детей, получавших только муколитик (бромгексин), наблюдалась более быстрая положительная динамика. Ко 2-3-му дню лечения кашель становился влажным, наблюдалось облегчение отхождения мокроты, к 6-7-му дню терапии у большинства детей симптомы исчезли (p<0,05). В группе сравнения выздоровление у большинства детей отмечалось к 9-10-му дню терапии. У детей, получавших Аскорил экспекторант, исчезновение симптомов кашля отмечалось на 3-4 дня раньше, чем у больных в группе сравнения (p<0,05). Важным является факт исчезновения симптомов ночного кашля на 1-2 дня быстрее (к 5-6-му дню лечения, в группе сравнения - к 8-10-му дню (p<0,05), чем симптомов дневного кашля (к 6-7-му дню наблюдения, в группе сравнения - к 9-10-му дню (p<0,05). Снижение выраженности симптомов кашля сопровождалось улучшением сна, увеличением активности детей, улучшением их эмоционального состояния. Суммарная балльная оценка клинических симптомов на фоне лечения показала более быстрый эффект Аскорила экспекторанта по сравнению с группой сравнения.
Положительная динамика клинических симптомов сопровождалось достоверным улучшением показателей бронхофонографии и спирографии, свидетельствующих о нормализации бронхиальной проходимости. Бронхофонография, проведенная у детей через 20-30 минут после приема комбинированного препарата, показала улучшение бронхиальной проходимости. Это связано с наличием в препарате бронхолитика короткого действия, с взаимодополняющим действием с муколитиком (амброксол), а также седативным и противовоспалительным действием других компонентов. Переносимость комбинированного препарата была хорошей. У 1 ребенка наблюдалась аллергическая реакция на препарат в виде сыпи. У остальных детей побочных эффектов и нежелательных реакций не отмечено. 4% детей, получавших комбинированный препарат, и 10% детей, получавших только муколитик (p<0,05), в связи с недостаточной эффективностью лечения была добавлена антибактериальная терапия.
Таким образом, назначение Аскорила экспекторанта у детей снижает длительность респираторных вирусных заболеваний, уменьшает проявления бронхиальной обструкции, способствует более быстрому клиническому выздоровлению.
Список использованной литературы
