Атеросклероз - лечение, профилактика
СтатьиОпубликовано в журнале:
Медицинская картотека »» № 4'99
МЕДИКАМЕНТЫ И ФАРМПРЕПАРАТЫ Е.А. Прохорович,
профессор кафедры клинической фармакологии и внутренних болезней ММСИ
По материалам Первого медицинского научного форума "Кардиология-99"
Проблема атеросклероза - одна из ключевых в кардиологии. От ее решения зависят предупреждение и лечение инфаркта миокарда, инсульта, тромбозов и других заболеваний сердечно-сосудистой системы. Атеросклероз (А) это сложнейшее заболевание, в патогенезе которого принимают участие наследственность, нарушения липидного обмена, состояние сосудистой стенки, нарушение рецепторного аппарата. Изучение рецепторов к липопротеидам низкой плотности (ЛПНП) и генетически детерминированных изменений их функционирования, обусловленных мутаций генов, позволило выделить наследственные формы дислипидемий. И если при гетерозиготных формах уменьшается количество рецепторов к ЛПНП, то при гомозиготных, они полностью отсутствуют. Сегодня известны не только генные нарушения, связанные с дефектами рецепторов к ЛПНП, но и мутации генов, кодирующих апо белки. От апо белков, зависит транспортировка липидов, они меняются при А. При прогрессирование атеросклеротического процесса характерно уменьшение содержания аполипопротеина А и увеличение аполипопротеина В. Кроме апопротеинов А и В, сегодня выделены апопротеины Е, изоформа Е-2 осуществляет в норме транспортную функцию этих липопротеинов, а Е-4 - обладает атерогенным действием. Выделяют и липопротеины а, содержание которых повышается при прогрессировании А. Исследования, проведенные отечественными учеными показали изменения активности рецепторов ростового фактора и содержания бета-рецепторов при развитии А. Закономерен вопрос: почему А возникает при нормальных, и даже низких цифрах холестерина, почему есть области в сосудистой системе, которые наиболее к нему предрасположены. Оказалось, что в этих участках, в местах, где развивается липоидоз, меняются клеточные элементы. Можно наблюдать, как нормальные клетки постепенно меняются и с развитием А становятся крупными, многоядерными клетками. Изменяются и гладкомышечные клетки, они увеличиваются в объеме, в них накапливается коллаген, развивается межуточное вещество. Совместные работы отечественных и американских ученых показали, что в развитии А имеет значение воспаление. Был обнаружен внутриклеточно расположенный цитомегаловирус. Важно, что этот вирус находится как бы в затухшем состоянии и при определенных условиях происходит его реактивация. И это состояние является риск фактором к А. Другими словами любые токсические, воспалительные или инфекционные процессы, которые происходят в организме, могут отражаться на состоянии сосудистой стенки и предрасполагать к возникновению А. В настоящее время проведеные нашими учеными исследования с достоверностью не подтведили роли хламидийной инфекции в развитии А и мы категорически выступаем против того, чтобы использовать антибиотики, как это предлагалось некоторыми авторами, для его профилактики (Е.И. Чазов)
На основании наших знаний о липидном обмене выделен целый комплекс факторов, которые позволяют врачу судить о прогрессировании атеросклеротического процесса, его активности. Это гиперхолестеринемия, триглицеридемия, повышение содержания липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), очень низкой плотности (ЛПОНП), повышение содержания апобелков В, Е, а, понижение содержания ЛПВП (Е.И. Чазов).
Основной концепцией профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, как и других неинфекционных заболеваний, является концепция факторов риска. Эта концепция позволяет предсказать вероятность заболевания или смерти среди популяций - популяционный риск, а также для отдельного пациента - индивидуальный риск. В последнее время используется термин "глобальный или суммарный" риск, позволяющий количественно, в %, оценить вероятность заболеть и умереть от ИСБ в ближайшие 10 лет у человека имеющего два и более факторов риска. Существуют специальные таблицы для расчета этого показателя. Это дает возможность не только врачу, но и самому пациенту представить ситуацию и следить за эффективностью терапии. Все факторы риска для сердечно-сосудистых заболеваний могут быть разделены на две группы: немодифицируемые факторы - возраст, пол и семейная предрасположенность и модифицируемые факторы. Немодифицируемые факторы - как уже говорит само название - невозможно изменить, но они не бесполезны. Они дают возможность предсказывать риск заболеть данным конкретным заболеванием, т.е. важны для прогноза. Вторая группа факторов - модифицируемые - представляют больший интерес для профилактики, т.к. путем различных вмешательств можно их изменять, тем самым уменьшить риск сердечно-сосудистых заболеваний. Гиперхролестеринемия - главный фактор риска А. По данным полученным Институтом профилактической медицины в 80-х годах (сейчас ситуация изменилась, но не намного), в Москве, Электростали, Новосибирске 60% мужчин и женщин имели умеренно повышенный и высокий уровень холестерина и нуждались в коррекции показателей липидного обмена. Нормальным уровень считается уровень холестерина 5,0 ммоль/л, при гиперхолестеринемии легкой степени его содержание повышается до 6,5 ммоль/л, умеренной - до 7,8 ммоль/л и при высокой - выше этой величины. Уровень ЛПНП равный 3 ммоль/л, триглицеридов - 2 ммоль/л, ЛПВП - не менее 1 ммоль/л считается нормальным. Дополнительным маркером атерогенности, особенно при умеренном повышении содержания ХС, является коэффициент отношения ХС/ХС ЛПВП, который не должен превышать 5. При липид-коррегирующих вмешательствах у пациентов с дис- и гиперлипидемиями и у больных ИБС нужно стремиться к достижению этих нормальных уровней (Н.А. Грацианский, Р.Г. Оганов, Н.В. Перова).
Все больший и больший интерес вызывает у врачей так называемый метаболический синдром, ведущая роль в развитии которого принадлежит инсулинорезистентности и все компоненты которого (инсулинорезистентность, ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия) являются факторами риска ИБС и обуславливают его чрезвычайно высокую атерогенность. При метаболическом синдроме в 3-4 раза повышается риск смерта от ИБС, в 2-3 раза - мозгового инсульта, в 10-30 - окклюзионных поражений периферических артерий. Дислипидемия при метаболическом синдроме характеризуется гипертриглицеридемией и снижением уровня ЛПВП. Содержание ЛПНП остается нормальным или слегка повышается. При инсулинорезистентности развиваются катионный дисбаланс, гипертрофия гладкомышечных клеток артериальной стенки, дисфункция эндотелия, что так же имеет важное значение для развития А. Наблюдающийся у этих пациентов гиперкоагуляционный синдром, повышение уровня мочевой кислоты, микроальбуминурия способствуют прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний (Н.В.Перова). Другим ключевым фактором в развитии дисметаболического синдрома являетмя абдоминальный тип ожирения, накопление жира, преимущественно в сальнике и брыжейке. При любой стрессовой ситуации абдоминальный жир легко подвергается липолизу, избыток жирных кислот и глицерина поступает в печень, происходит усиление синтеза триглицеридов и глюкозы, увеличение клиренса инсулина в печени. В крови повышается содержание триглицеридов и глюкозы, на что в тканях развивается защитная реакция в виде снижения чувтвительности к инсулину, снижению активности липопротеидлипазы, а значит и снижение липолиза ЛПОНП уменьшение перехода их поверхностных фрагментов в ЛПВП, в связи с чем уровень последних снижается. Снижение активности рецепторов ЛПНП вследствие генетических особенностей или избыточного содержания насыщенных жирных кислот или особенностей строения самих липидных частиц ведет к повышению и уровня ЛПНП у пациентов с дисметаболическим синдромом (Н.В. Перова).
Еще один вариант дисметаболического синдрома, развивающийся как следствие дефицита эстрогенов, наблюдается у женщин в постменопаузе. Генетически обусловленное снижение выработки яичниками женских половых гормонов инициирует развитие взаимоотягощающих нарушений обмена веществ: липидного, углеводного, пуринового, кальций-фосфорного, а также повышение гемостатического потенциала крови. К 2000 году, согласно данным ВОЗ, женщины в пре- и постменопаузальном периоде будут составлять пятую часть населения в экономически развитых странах. Уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в России среди женщин (63%) превысил их долю среди среди причин смерти мужчин (53%). При обследовании 512 женщин в постменопаузе длительностью до 10 лет, были выявлены множественные нарушения различных видов обмена: гиперлипидемия у 76%, гипергликемия - у 42%, гиперурикемия - у 61%, нарушения кальций-фосфорного обмена - у 67%, частота выявления этих нарушений и степень их выраженности неуклонно прогрессировали с увеличением длительности постменопаузы. Одновременно в этой группе увеличивалась частота сердечно-сосудистых и обменных заболеваний: ИБС с 22% (5 лет после менопаузы) и до 82% (после 5 лет), АГ - с 40% до 82%, ИНСД - 23% до 57%, постменопаузальный остеопороз - с 15% до 64%.
Анализ липидного профиля крови в различные периоды постменопаузы установил достоверно более низкие значения ОХ С и ЛПВП и повышение содержания ТГ у женщин во втором пятилетие по сравнению с пациентками с длительностью постменопаузы до 5 лет. У пациенток с ИНСД и гиперурикемией отмечались достоверно более высокие значения ТГ и низкие показатели ЛПВП чем в среднем по группе и у пациенток остеопорозом. При этом во всех группах наблюдения наблюдались высокие показатели индекса атерогенности. Установлено, преобладание в первом пятилетие II а типа, во втором - II в и IV типа гиперлипидемии, характеризующихся повышенным уровнем ТГ. Число женщин с данными типами нарушений в позднем периоде постменопаузы превышало 60%. Важно отметить, что с увеличением времени после наступления менопаузы практически в три раза увеличивается частота изолированной гипоальфахолестеринемией (Л.Б. Лазебник, С.В. Маличенко).
В научных профилактических программах доказана возможность значительных успехов в задержке и даже регрессии как ангиографических проявлений атеросклероза так и клинического течения ИБС и других заболеваний, обусловленных атеросклерозом (частоты инфарктов миокарда и инсультов) при длительном лечении гиперлипидемий, у мужчин и женщин разного возраста. Это позволило группе экспертов нескольких научных обществ выработать единые нормативы, правила и приемы лечения атерогенных дислипидемий для мужчин и женщин молодого, среднего и пожилого возраста, максимально приближенные к условиям врачебной практики первичного здравоохранения.
При назначении лечения дислипидемий рекомендуются учитывать как ее вид и выраженность, так и общий (или суммарный) риск, который определяется у конкретного пациента суммарным действием всех имеющихся у него факторов риска ИБС и других атеросклеротических заболеваний. При этом чем старше человек, тем риск выше. Для оценки суммарного риска развития острых эпизодов атеросклеротических заболеваний у каждого конкретного пациента можно пользоваться специальными таблицами или компьютерными программами.
Во главу угла лечения дислипидемий поставлена задача - достигнуть в его результате тех уровней липидов, которые способствуют профилактике или даже обратному развитию атеросклероза, так называемых "целевых" уровней. У взрослых людей уровень холестерина должен быть ниже 5 ммоль/л. Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП) надо снизить при высоком риске, т.е. риске больше 20%, ниже 3 ммоль/л. Если суммарный риск больше 20%, это означает, что вероятность иметь инфаркт миокарда фатальный или нефатальный или внезапную смерть в ближайшие 10 лет более 20%. Такой уровень риска считается высоким и вместе с повышенным уровнем липидов является показанием для назначения медикаментозной гиполипидемической терапии. Это относится ко всем возрастам. Итак показание достигнуть уровней общего холестерина (ХС) < 5 ммоль/л, ХС ЛНП ниже 3 ммоль/л при суммарном риске более 20% - основная отправная точка для назначения гиполипидемической терапии в любом возрасте (Р.Г. Оганов, Н.В. Перова).
Вопрос о целесообразности коррекции имеющейся у пациента гиперлипидемий подчас встает уже у детей. Важность этого вопроса для практики работы педиатров определяется рядом проблем, в том числе частотой выявления гиперлипидемий у детей.
По данным обследования детей и подростков, проведенных несколько лет назад в Москве Центром профилактической медицины, уровень холестерина выше чем 5,2 ммоль/л - в 10-12 лет определяется уже у 12% мальчиков, и у 20% девочек. Снижение уровня ЛПВП ниже 1 ммоль/л, т.е ниже порога, защищающего от атеросклероза, имеют в детском и подростковом возрасте до 20% мальчиков и до 7,5% девочек. Надо ли при этом давить вопрос о лечении дислипидемий у детей? Когда стали наблюдать во времени большие группы детей, выборки популяций и стали определять уровни холестерина и холестерина ЛПНП в разных возрастных группах детей (от 10-11 до 16-17 лет) оказалось, что в пубертатный период - средний уровень холестерина и холестерина ЛПНП снижается. Мировое врачебное сообщество приходит к заключению, что у детей с повышенным уровнем ХС коррекция должна проводиться, но только немедикаментозным воздействием, прежде всего это коррегирование диетой, т.е. доведение характера питания до физиологических пределов. Ведь большинство детей, как и взрослых, во всех странах, в том числе и в России, имеет повышенное потребление насыщенных животных жиров. Поэтому первый шаг коррекции диеты - снижение потребления насыщенных жиров и замена их ненасыщенными растительными, а также снижение потребления животных продуктов и замена их рыбными и растительными продуктами. Следующий шаг - повышение потребления продуктов, которые выводят холестерин (зерновые, овощи, фрукты). Действительно ли такой подход приводит реально к снижению уровня ХС у детей? Несколько лет назад специалистами Центра профилактической медицины в нескольких школах одного московского района проводилась профилактическая программа, включающая программы физической активности детей и коррекции питания. При этом было обнаружено более выражено снижение холестерина в пубертатный период, и отсутствие его повышения к 18-20 летнему возрасту. Следовательно, у детей гиперлипидемию нужно и можно корригировать с помощью диеты и повышения физических нагрузок.
У взрослых уровни липидов также меняются с возрастом. У мужчин уровни ХС и ТГ повышаются от 20-29 до 40-49 лет и далее существенно не меняются. У женщин уровни липидов продолжают расти и после 40 лет. Поэтому наблюдение за умеренно повышенным уровнем ХС целесообразно не только у мужчин, но и у женщин, зная что у женщины его умеренное повышение в возрасте 30-39 лет означает, что будет развиваться гиперлипидемия позже и неизбежно встанет вопрос о ее лечении. У мужчин и у женщин уровень антиатерогенного ХС ЛПВП снижается с возрастом.
Если после коррекции диеты у мужчин при высоком риске или наличии ИБС ХС остается выше 5 ммоль/л требуется медикаментозное лечение. У молодых женщин отношение к лечению гиперлипидемией должно быть мягче, даже при наличии ИБС. Женщина в 30-39 лет способна к рождению детей, но не известно, как современные гиполипидемические препараты, прежде всего статины или фибраты, скажутся на последующих поколениях. Поэтому, если женщина может иметь детей, то назначать медикаментозную гиполипидемическую терапию ей в подавляющем большинстве случаев не следует. Следует максимально ограничиться диетой. Лекарства назначают только в случае очень высокой гетеро- и гомозиготной семейной гиперлипидемии. Чем старше женщина, тем чаще появляются ситуации, когда атерогенную дислипидемию надо лечить. У женщин старше 40-50-и лет при высоком суммарном риске ИБС необходимо гиполипидемическое лечение. Лечение начинается с диетотерапии, при неэффективности которой решается вопрос о медикаментозной терапии. Не надо бояться начинать медикаментозное лечение с малых доз гиполипидемических препаратов, так как они в расчете на единицу дозы дают наибольший эффект (Н.В. Перова).
Следующий вопрос о целесообразности диетического и медикаментозного лечения у пожилых людей. В Лос-Анджелесе было проведено большое профилактическое исследование на пожилых людях старше 65 лет, которые живут в "инвалидных домах". Они соблюдали гиполипидемическую диету в течение 8 лет. У пациентов контрольной группы на диету никак не влияли. При помощи диеты снижали холестерин на 10-17%. Это сказалось на продолжительности жизни и на частоте острых эпизодов сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом. Их было на 30% меньше в группе, в которой корригировали диету.
Следующий важный вопрос - есть ли смысл у пожилых людей назначать гиполипидемические препараты, особенно такие активно действующие, как ингибиторы синтеза холестерина - статины для снижения риска новых эпизодов и смерти от ИБС? В Скандинавское исследование 4S было включено 4444 больных ИБС с повышенным уровнем холестерина. Это было абсолютно достоверное плацебо контролируемое исследование. После завершения программы (в среднем 5,4 года) провели ретроспективный анализ заболеваемости и смертности у пациентов старше 65 лет, их было 1015 человек. Уровень ХС и ХС ЛНП снизился на 37-39%, ХС ЛПВП повысился на 8-9%, ТГ снизились на 17-18% у молодых пациентов и старше 65 лет т.е. одинаково у пожилых и у молодых. Смерть от инфаркта миокарда, внезапная смерть у пациентов старше 65 лет оказалось на 34% меньше смертность в группе, где пациенты получали плацебо. Общая смертность так же на 34% была ниже в группе пожилых пациентов получавшая симвастатин. Следовательно возможна реальная помощь пожилым пациентам с гипер- и дислипидемией.
При лечении гиперлипидемии уменьшается липидное ядро и наблюдается стабилизация атеросклеротической бляшки, укрепляется ее покрышка, улучшаются функции эндотелия, уменьшается риск спастических реакций, улучшается эндотелийзависимая дилятация сосудов, предотвращается тромбообразование. Таким образом, влиять на гиперлипидемии целесообразно и в молодом и в пожилом возрасте у мужчин и женщин с высоким риском ИБС, учитывая их особенности. Доказано, что лечение гиперлипидемии дает реальные результаты в снижении риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности (Л.Б. Лазе6ник, Н.В. Перова).
Методически правильный подход к антилипидемической терапии состоит в том, что она должна быть ранней, интенсивной и агрессивной. Чем ранее терапия начата, тем более эффективна, но должна длиться пожизненно. Для коррекции гипер- и дислипидемии первым шагом является диета, уменьшение в питании продуктов животного происхождения, увеличение продуктов растительного происхождения; надо чтобы содержание жиров в общем калораже было 35-30% , что позволяет снизить на 10-15% потребление ХС. Продукты снижающие уровень холестерина - это растительные масла, жир морских рыб, овсяные отруби, продукты, богатые водорастворимои клетчаткой, соя, чеснок, различные пищевые добавки. Можно предложить следующую классификацию пищевых добавок: антиоксиданты (витамин Е, бета-каротин, витамин С), препараты полиненасыщенных жирных кислот ( ПНЖК) рыбного происхождения (эйконол, максепа, и др.), препараты полиненасыщенных фосфолипидов (эссенциале, липостабил), препараты растворимой клетчатки - растительные сорбенты холестерина (пектины, гуарем) и препараты чеснока (алисат, аликор).
Разработанная в России пищевая добавка эйконол (НПО ТРИНИТА), полученная по оригинальной технологии из тканевого жира глубоководных морских рыб, содержит до 30% ПНЖК класса омега-3, которые, в основном, и обуславливают его гиполипидимический и ряд других эффектов. Показано, что на фоне применения эйконола в дозе 8,0 г/ сутки происходит не только снижение атерогенных свойств плазмы крови, нормализация показателей липидного обмена, но и улучшение роелогических свойств крови, микроциркуляции, клинического течения ИБС снижение сосудистого тонуса и повышение эффективности ряда сердечно-сосудистых препаратов (Е.А. Прохорович, В.А. Исаев). У больных с хронической недостаточностью мозгового кровобращения атеросклеротического генеза эйконол оказывал нормализующее действие на липиды крови, антиагрегантное действие, способствовал более быстрому и полному регрессу неврологической симптоматики и нормализации высших корковых функций (В.И. Шмырев, Т.Ю. Хохлова). Назначении эйконола больным с жировым гепатозом и гиперлипидемией сопровождалось улучшением самочувствия больных, снижением уровня ХС, ТГ крови , повышением содержания ЛПВП. При этом наблюдалось снижение уровня печеночных ферментов в крови.
Если немедикаментозными методами не удается скоррегировать уровень липидов, то прибегают к медикаментозной терапии. В настоящее время имеются 4 группы липидснижающих препаратов: статины (мевакор, зокор, липостат, лескол, липобай), ионообменные смолы (холестирамин), никотиновая кислота (ниацин, эндурацин), фибраты - фенофибрат, гемфиброзил, безофибрат и другие. Каждый из этих препаратов имеет свои достоинства и недостатки, в каждом конкретном случае каждый из этих препаратов может стать первым. Если увеличен в основном уровень ХС, то применяются скорее всего первые две группы препаратов, если больше увеличены ТГ, то применяются препараты двух других групп (Р.Г. Оганов).
Статины - наиболее изученная и высокоэффективная группа гиполипидемических средств. Недавно закончившееся 8-недельное многоцентровое рандомизированное открытое параллельное исследование сравнительной эффективности эквивалентных доз различных ингибиторов ГМК-КоА редуктазы The CURVES Study (Comparative Dose Efficacy of Atorvastatin, Simvastatin, Pravaststin, Lovastatin and Fluvastatin) конкретизировало минимальные биоэквивалентные дозы аторвастатина как 10 мг в день, ловастатина 20 мг в день, симвастатина 10 мг в день, правастатина 10 мг в день и флувастатина 20 мг в день. Высокие цены на современные эффективные лекарственные препараты, необходимость рационального выбора наиболее эффективного и в то же время наиболее экономного вида лечения обусловили необходимость фармакоэкономического анализа как определения методологии выбора. Наиболее часто используемый критерии это "стоимость-эффективность". Одним из компонентов является понятие расчетной стоимости года продленной жизни. Вторичная профилактика статинами оказывается не только более дешевой, но и является социально и экономически выгодным капиталовложением. Фармакоэкономические разработки исследования 4S продемонстрировали выгоду использования симвастатина для вторичной профилактики ИБС. Так, общее снижение расходов на лечение больных было обусловлено тем, что на 26% уменьшилась частота госпитализаций, на 34% сократились сроки пребывания в стационаре и на 32% снизилась потребность в кардиохирургических вмешательствах.
Сейчас в ряду статинов появился новый препарат церивастатин (липобай фирмы Байер) - синтетический энантиомер конкурентного ингибитора синтеза холестерина. Церивастатин избирательно ингибирует гидрокси-метил-глутарилкоэнзим А редуктазу (ГМГ КоА-редуктазу). Этот фермент катализирует важнейший этап синтеза холестерина - превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту.
Церивастатин действует в клетках печени. Снижая внутриклеточное содержание холестерина, ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы активируют рецепторы к липопротеидам низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток. В результате увеличивается захват клетками холестерина ЛПНП из кровотока, и содержание общего холестерина и холестерина ЛПНП в крови снижается. Церивастатин наиболее показан больным типом IIА и IIВ гиперлипидемии. В рекомендуемых дозах (0,2-0,4 мг/сут) церивастатин снижает уровень ОХ на 22,4%, ХС-ЛПНП на 32,8%, ТГ на 25,9%, АпоВ на 19,3%, повышает ЛПВП на 6,1%. Профили безопасности, переносимости церивастатина и невысокая частота побочных явлений позволяют применять его для длительного лечения. Возможность применение 1 раз в день делают его удобным для пациентов (B.C. Задионченко ). Это первый статин, который оказывает гиполипидемический эффект в микродозах. Последующие исследования покажут насколько он эффективен для предупреждения острых сосудистых катастроф и уменьшения смертности больных ИБС.
Остается открытым вопрос о тактике лечения нарушений липидного обмена при метаболическом синдроме. Рекомендации по коррекции питания существенно не отличаются от принятых при первичных гиперлипидемиях и должны включать ограничение общей калорийности и потребления жира (менее 30%), в его составе насыщенных (животных) жиров не должно быть более третьей части. Углеводы должны быть представлены, в основном зерновыми, овощами и фруктами. Потребление соли должно быть не более 5 г в день, а алкоголя ограничивается дозами 10-30 г для мужчин и 10-20 г для женщин. В немедикаментозных методах коррекции факторов метаболического синдрома особое значение имеет снижение избыточной массы тела. При этом желательным является подбор комплекса физических упражнений, направленных на снижение именно количества абдоминального жира.
В том случае когда после 6-12 недель немедикаментозного лечения не достигаются желательные или "целевые" уровни липидов, которые, согласно ряду исследований, имеют "антиатерогенное влияние" как на клинические, так и на ангиографические проявления атеросклероза, целесообразен переход к медикаментозной коррекции гиперлипидемий.
Противопоказаны для применения при метаболическом синдроме два класса лекарств: секвестранты желчных кислот, так как они повышают уровень ТГ, и никотиновая кислота (особенно ее пролонгированные производные), т.к. они в требуемых больших дозах нарушают толерантность к глюкозе. В скандинавском исследовании 4S доказано существенное снижение осложнений ИБС и смертности в группе больных ИБС с ИНСД при пятилетнем лечении симвастатином.
Однако, поскольку гипертриглицеридемия является наиболее частым проявлением гиперлипидемий у лиц с инсулинорезистентностью, надо учитывать, что на уровень ТГ фибраты оказывают более выраженное действие, чем статины.
И в отношение статинов и в отношение фибратов имеются научные данные, что их антиатерогенное действие не ограничивается лишь уровнями липидов в плазме крови. Множественный тропизм влияния статинов связывают с тем, что их единственное по механизму действие, а именно конкретное ингибирование ключевого фермента синтеза ХС ГМГ-КоА редуктазы, происходит нетолько в клетках печени, но и в других клетках. А в результате ингибирования временно в клетках снижается не только количество самого ХС, но и многих промежуточных продуктов цепи реакций синтеза ХС, в том числе регуляторов тонуса сосудов, пролиферации клеток, агрегации тромбоцитов.
Множественность эффектов фибратов проявляется в ряде модифицируемых ими биохимических реакций и параметров, которые страдают именно при проявлениях инсулиновой резистентности тканей: метаболическом синдроме и ИНСД.
Фибраты активируют липопротеид липолиз-катаболизм ТГ в составе липопротеидов, снижая синтез основного ингибитора липопротеидлипазы-апо СШ, усиливают окисление и снижают активность синтеза жирных кислот, сдвигают профиль субфракционного спектра ЛНП в сторону менее плотных и более крупных части с высоким сродством к рецепторам (менее атерогенных), увеличивают уровень в крови частиц ЛВП, а также входящих в состав ЛВП липидных (ХС) и апопротеиновых компонентов, снижают не только количество ХС и ТГ, входящих в состав ЛНП и ЛОНП, но и их основного белка апо В.
В настоящее время такую множественность действия фибратов связывают, в основном, с их способностью потенцировать рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором (РАПП), которые являются рецепторами клеточных ядер и регулируют транскрипцию многих генов синтеза белков, играющих важную роль в атерогенезе.
Особые надежды в отношение снижения риска ИБС у больных диабетом посредством лечения дислипопротеидемий уделено микронизированному фенофибрату (Липантил 200 М, фирма "Фурнье"). Выбор препарата обоснован преимуществами его новой микронизированной формы, обеспечивающей максимальную эффективность при сниженной дозе и приеме однократно в день.
Гиполипидемическое (снижение уровня ТГ и ХС) действие микронизированного фенофибрата обычно сочетается с повышением сниженного ХС ЛВП, т.е. профиль его действия оптимален для коррекции гипелипидемии при метаболическом синдроме. Множественность антиатерогенных нелипидных эффектов микронизированного фенофибрата связывают с его высокой способностью повышать активность РАПП, т.е. действовать на уровне транскрипции при синтезе ряда белков. Особо следует отметить описанную в ряде работ способность микронизированного фенофибрата повышать уровень в плазме крови апо А1 и апо АП (на 5-23%), снижать уровень апо В на 6-30%, ЛП(а) на 7- 23%.
Фенофибрат благоприятно влияет на уровень в плазме и таких являющихся независимыми факторами риска ИБС компонентов МС как фибриногена (на 7-23%) и мочевой кислоты.
В нашей стране с 1995 года многими ведущими клиниками на ограниченном числе гиперлипидемиков - больных ИБС и лиц высокого риска ИБС, а также больных ИНСД проводились программы по 2-6 месячному лечению микронизированным фенофибратом. В 1998 году было закончено первое достаточно крупное кооперативное 7-центровое исследование (Москва, С. Петербург, Тюмень, Уфа) с тем, чтобы выявить различные проявления действия фенофибрата - Липантила 200 М в конкретных условиях современного стиля жизни и питания Российских пациентов. Критерием включения в исследование было наличие умеренной или выраженной гиперхолестеринемии через полтора месяца после соблюдения гиполипидемической диеты.
Принимали ежедневно одну капсулу Липантила 200 М в течение 3 месяцев. Выраженное снижение уровней ХС, ТГ, ЛПНП достигалось уже в первый месяц лечения и долее поддерживалось на сниженнном уровне. Уровень ХС ЛВП достоверно повышался через 2 месяца лечения. Снижение гиперлипидемии как Пв, так и Па типа под влиянием лечения микронизированным фенофибратом было достаточно эффективным. Уровень общего ХС при Па типе снижался на 25%, при Пв - на 19%. При Па типе уровень ХС ЛНП снизился на 36%, при Пв типе - на 29%. Относительный индекс атерогенности системы транспорта ХС, а именно отношение ХС/ХС ЛВП при лечении Липантилом 200 М снизилось значительно как при Пв типе ГЛП с 7,5+/-0,2 до 4,6+/-0,2, так и при Па типе ГЛП с 6,8+/-0,2 до 4,3+/-0,2.
Наряду с влиянием на липиды было достигнуто значительное снижение уровня фибриногена и мочевой кислоты. Изменений уровня глюкозы зарегистрировано не было.
Переносимость лечения была хорошей (Н.В. Перова).
При выборе средств коррекции атерогенных нарушений липидного спектра крови у женщин с метаболическим синдромом на фоне постмепаузального периода предпочтение следует отдавать препаратам которые бы не только эффективно и качественно снижали уровень липидов и липопротеидов, но оказывали позитивное воздействие на сопутствующие метаболические нарушения.
Этим требованиям так же отвечает микронизированный фенофибрат.
По данным Л.Б. Лазебника и С.В. Маличенко применение Липантила 200 М однократно в сутки в течение месяца у женщин с длительностью постменопаузы до 10 лет привело к снижению уровня ХС на 19,8%, ЛПНП - на 19,7%, ТГ - на 47,3%, достигнутый уровень липидов сохранялся при продолжении лечения. Уровень ЛПВП достоверно повысился позднее - на 2 и 3 месяцах лечения. Важно, что за 3 месяца лечения липантилом 200 М достоверно снизились уровни фибриногена и мочевой кислоты. Проведенное исследование подтвердило высокую гиполипидемическую активность и широкий спектр антиатерогенных свойств липантила 200 М, что является несомненным преимуществом назначения этого препарата для коррекции гиперлипидемии при дисметаболическом синдроме.
Выбирая липидемический препарат соизмеряют его эффективность и безопасность. Однако одним из важных факторов является и стоимость лечения. С этой точки зрения представляет несомненный интерес эндурацин - пролонгированная форма никотиновой кислоты. Никотиновая кислота нормализует профиль липидов крови, улучшает клиническое течение ИБС и достоверно уменьшает заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. В отличие от обычной никотиновой кислоты эндурацин не только снижает уровень атерогенных фракций липидов крови и повышает содержание ЛПВП, но не вызывает побочных эффектов, свойственных ниацину и хорошо переносится большинством пациентов. Кроме того он почти в 11 раз дешевле, чем статины. Комбинация эндурацина со статинами повышает гиполипидемический эффект, безопасна и позволяет снизить стоимость лечения (Д. Кинан). На фоне применения эндурацина может наблюдаться транзиторное повышение уровня печеночных ферментов и глюкозы крови. Добавление метионина - донатора метильных групп в режимы гиполипидемической терапии позволило предотвратить развитие этого побочного эффекга(Д.М. Аронов).
При лечении пациентов с наследственными гиперлипидемиями наиболее эффективным методом является прямой иммуноферез с удалением ЛПНП (Е.И. Чазов).
Таким образом имеющийся в распоряжении врача спектр гиполипидемических вмешательств с учетом современных знаний о патогенезе развития атеросклероза позволяет врачу осуществлять эффективное лечение и профилактику.
