Влияние ГЗТ на липидный обмен у женщин с нарушениями углеводного обмена в климактерии

О. Р. Григорян, Е. Н. Андреева, И. И. Дедов

Глава 4. Влияние ГЗТ на липидный обмен у женщин с нарушениями углеводного обмена в климактерии

Проблема применения средств ГЗТ у женщин в постменопаузе, болеющих СД, еще сравнительно недавно была практически изучена.

В 80–90-х годах, когда нарастал интерес к использованию ГЗТ у здоровых женщин, столь сложная группа, как пациентки с СД, оставалась в тени – у этой когорты, казалось, имеется слишком много потенциальных противопоказаний к ГЗТ.

В то же время улучшение компенсации СД и профилактика сосудистых осложнений могли бы быть получены, исходя из экспериментальных данных, с помощью ГЗТ. Однако необходимо было получить клиническое подтверждение этой гипотезы.

И уже по данным одного из первых крупных исследований (Postmenopausal Estrogen / Progestin Interventions trial) выяснилось, что у здоровых женщин на фоне применения ГЗТ эстрогенами снижается уровень гликемии и липидемии. Как известно, обсервационные наблюдения выявляли и снижение кардиальных рисков при использовании ГЗТ. В то же время основной проблемой экстраполяции данных обсервационных исследований на всю популяцию было то обстоятельство, что обычно использующие ГЗТ женщины придерживаются здорового образа жизни и уделяют своему здоровью больше внимания, чем не использующие (правило, парадоксальным образом не подтвердившееся на медсестрах, болеющих СД, из Дании). Дополнительный метаанализ данных обсервационных исследований с поправкой на социально-экономические аспекты и образование не показал кардиопротективных преимуществ ГЗТ.

По данным R. Kaplan применение эстрогенов у женщин в постменопаузе с СД не повышает риск ССЗ. У пациенток с СД в постменопаузе, принимавших ГЗТ эстрогенами, достоверно ниже риск инфаркта миокарда, чем у пациенток, не получавших терапии. Среди пациенток, недавно принимавших ГЗТ, риск инфаркта миокарда снижался с каждым следующим годом применения препаратов, что позволило предположить, что при назначении ГЗТ эстрогенами пациенткам с ГЗТ эстрогенами с СД не повышается риск острого инфаркта миокарда. И что эта терапия может быть эффективной. У пациенток в постменопаузе, в прошлом получавших ГЗТ, риск развития острого инфаркта миокарда не отличался от такового у пациенток, ранее не получавших ГЗТ. В столь неоднозначных исследованиях, как WHI и HERS были получены благоприятные результаты по влиянию применения ГЗТ на углеводный обмен.

Но данные такого интересного исследования, как исследование «Danish Nurses Study», оказались также дисскусионными. Это серьезное проспективное обсервационное 5-летнее исследование включило данные о почти 20 тысячах медицинских сестрах Дании в возрасте старше 45 лет, ответивших на специальный опросник в 1993 году. После исключения лиц, перенесших инфаркт, инсульт, пролеченных по поводу рака различной локализации или не полностью ответивших на анкеты были проанализированы данные 13084 женщин, из которых 28% в настоящее время использовали ГЗТ, 16% использовали в прошлом и остальные никогда не использовали ГЗТ. Основной эстроген, используемый в этом исследовании, – 17β эстрадиол (и это тем более важно, что недостатком WHI является применение конъюгированных эстрогенов), а основной прогестин – норэтистерона ацетат.

В анализе данных опросника выяснилось, что использующие ГЗТ женщины статистически значимо чаще курили, чаще или алкогольные напитки, хуже оценивали свое состояние здоровья, но, тем не менее, имели меньшую массы тела и реже имели СД (последнее могло быть связано с тем, что имеющие СД чаще не считали возможным использовать ГЗТ).

Результаты этого исследования не подтвердили увеличение смертей среди использующих /использовавших ГЗТ женщин.

При всей очевидности клинических проявлений СД в климактерическом периоде порой возникают ситуации взаимомаскировки симптомов этих состояний. К подобным состояниям можно отнести приливы и ночную потливость, проявление которых пациентки, находящиеся на инсулинотерапии, могут воспринимать как гипогликемические состояния. Назначение ГЗТ в таких случаях может вернуть нормальное качество жизни этих пациенток.

Учитывая неоднократно продемонстрированные в исследованиях многосторонние благоприятные эффекты ГЗТ в климактерии, Американская Коллегия Врачей рекомендовала назначать этот вид лечения всем женщинам при отсутствии у них противопоказаний. Особое внимание обращается на женщин с повышенным риском развития ИБС, к которым можно отнести и женщин с СД 2 типа и ожирением.

У 50–80% женщин с СД 2 типа имеется ожирение, которое является независимым фактором риска развития ИБС. Повышенный риск возникновения ИБС при СД связан как с наличием основного заболевания, так и с более частой встречаемостью факторов риска заболеваний сердечно-сосудистой системы при данной патологии. А одной из вероятных причин ускоренного развития атеросклероза у больных СД считают как количественные, так и качественные изменения липидного спектра крови.

У женщин старше 50-ти лет параллельно увеличению возраста отмечается прогрессирующее повышение уровней ОХС, ХС ЛПНП и триглицеридов.

При физиологически протекающем периоде перименопаузы происходит уменьшение уровня ХС ЛПВП, который до прекращения менструальной функции не изменяется. Хирургическая менопауза (как и естественная) сопровождается увеличением уровней ОХС, ХС ЛПНП и ТГ. Возникновение подобных изменений отмечается уже через 6 недель после овариоэктомии. Таким образом, утрата репродуктивной функции сопровождается неблагоприятными изменениями в метаболизме липидов, повышая опасность развития атеросклероза.

В ряде исследований было отмечено благоприятное влияние ГЗТ на показатели липидного обмена. Так, применение данного вида лечения в течение 3–5-ти лет у здоровых женщин на 10-26% увеличивало уровень ХС ЛПВП и на 14–25% снижало содержание ХС ЛПНП. При этом динамика уровня ОХС составила от 0 до 11% . Уровень же липопротеина (а) снижался с 13 до 50-ти%.

Но наряду с такими благоприятными изменениями вышеперечисленных показателей липидного спектра крови на фоне ГЗТ отмечается и нежелательный эффект в виде увеличения уровня ТГ от 5 до 42%. При этом у женщин с ожирением выявляется более частая встречаемость гипертриглицеридемии до назначения патогенетической терапии половыми стероидами. Имеются данные, что уровень ТГ крови при ожирении и СД 2 типа может иметь большую предсказующую ценность в отношении развития коронарного атеросклероза, чем другие факторы риска. Это связано с тем, что инсулинорезистентность влияет на метаболизм эстрогенов, частично снижая их кардиопротективный эффект. Вышеуказанным феноменом также можно объяснить различную склонность мужчин и женщин, больных ожирением и СД 2 типа, к развитию атеросклероза.

В настоящее время при проведении ГЗТ используют 2 основных режима – монотерапию эстрогенами и комбинацию эстрогенов с прогестагенами. По благоприятному влиянию на липидный спектр крови оптимальным оказалось применение чистых эстрогенов. Поэтому в современных схемах ГЗТ используются натуральные эстрогены и их аналоги в минимальных физиологических дозах, соответствующих первой фазе менструального цикла. Учитывая то, что постоянный приём прогестагенов нивелирует благоприятное влияние эстрогенов на липидный профиль, современные исследования указывают на целесообразность циклического применения прогестагена.

Различие свойств прогестагенов на липидный спектр крови обусловлено разной степенью выраженности у них андрогенных свойств. Норэтистерона ацетат и левоноргестрел противодействуют эстроген-индуцированному повышению уровня триглицеридов, и, естественно, их включение в ГЗТ может привести к абсолютному снижению гипертриглицеридемии. При этом вышеуказанные прогестагены обладают выраженной андрогенной активностью, приводящей к снижению уровня ХС ЛПВП, что негативно влияет на атерогенные свойства крови. Производные С 21-прегнана (медроксипрогестерона ацетат (МПА)) – обладают более слабым андрогенным эффектом, в связи с чем и обладают менее выраженным снижением уровня триглицеридов. Однако и они могут снижать эстроген-индуцированное увеличение показателя ХС ЛПВП в среднем до 5% в течение 12 месяцев терапии.

Производные 19-нортестостерона – дезогестрел, норгестимат, гестоден – обладают незначительной андрогенной активностью, что до настоящего времени ставило их в первый ряд потенциальных компонентов ГЗТ для здоровых женщин.

Прегнаны (ципротерон) и нор-прегнаны (номегестрол), а также прогестерон обладают высокой специфичностью к рецепторам прогестерона, что значительно снижает побочные андрогенные эффекты. Синтетический аналог натурального прогестерона – дидрогестерон при использовании здоровыми женщинами не влияет на концентрацию триглицеридов, снижает уровень ОХС в среднем на 7% / год, уменьшает концентрацию ХС ЛПНП на 15%/год и увеличивает содержание ХС ЛПВП на 12% / год (Григорян О. Р.,2004).

Натуральный микронизированный прогестерон не обладает андрогенной активностью, что и проявляется отсутствием снижения уровня ХС ЛПВП при его применении; а также не влияет на уровень триглицеридов в сыворотке крови ставя его в первый ряд для пациенток с ожирением и гипертриглицеридемией.

Сравнение показателей систолического и диастолического артериального давления (АД) у женщин с выключенной функцией яичников и их ровесниц, но с сохранённой репродуктивной функцией выявляет у первых достоверно более высокие значения вышеуказанных показателей, что позволяет предположить, что эстрогены также могут влиять и на механизмы регуляции АД. Однако современные результаты изучения влияния ЗГТ на показатели АД разноречивы. Nabulsi А. А. с соавт., а также исследователи PEPI не выявили какого-либо влияния ГЗТ на показатели АД. Напротив, Dallongeville J. продемонстрировал более низкие показатели как систолического, так и диастолического давления крови при использовании данного вида терапии. В связи с вышеперечисленным была предложена гипотеза о снижении эстрогенами вазомоторной нестабильности, наблюдающейся у женщин после наступления менопаузы.

При назначении того или иного препарата ГЗТ выбор последнего определяется характером менопаузы (естественная или хирургическая), длительностью периода постменопаузы (циклические режимы при постменопаузе до 2-х лет, непрерывные комбинированные при постменопаузе более 2-х лет), а также степенью выраженности метаболических нарушений. Поэтому при выборе режима ГЗТ пациентке с ожирением крайне важно тщательно анализировать наличие и степень метаболических нарушений, а также присутствие различной сопутствующей патологии (жировой гепатоз, обструктивное апноэ, остеоартроз и др.). При наличии у пациентки дополнительных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (семейный анамнез, курение), а также при выявлении патологии печени, гиперкоагуляции, выраженной гипертриглицеридемии показана парентеральная ГЗТ: эстрогены в виде геля или пластыря.

Как уже было сказано выше, наступление менопаузы сопровождается увеличением риска развития инсулинорезистентности, реализующийся через нарушения в конверсии липидов. Взаимосвязь между уровнем эстрогенов в крови в климактерии и инсулинорезистентностью, как у женщин с ожирением, так и больных диабетом, была продемонстрирована во многих эпидемиологических исследованиях, где было отмечено улучшение показателей гликемии натощак, а также оптимизация элиминации инсулина с одновременным снижением инсулинорезистентности.

При лечении женщин с СД 2 типа 17b-эстрадиолом в течение 6-ти недель было отмечено уменьшение инсулинорезистентности и улучшение показателей гликемии в течение суток. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании на фоне терапии 17β-эстрадиолом и норэтистероном-ацетатом у женщин с СД 2 типа было отмечено снижение показателей гликемии, гликированного гемоглобина (HbAlС%) и увеличение чувствительности к инсулину. При этом благоприятные изменения в метаболизме углеводов сопровождались снижением гиперандрогении, уровень которой оценивали по содержанию полового стероид связывающего глобулина, увеличивающегося на фоне проводимой терапии.

При использовании прогестагенов – производных 19-нортестостерона (дезогестрел, норгестимат, гестоден) было отмечено развитие инсулинорезистентности, что по данным некоторых исследователей делало спорным их применение у женщин с СД. Комбинации дидрогестерона и натурального микронизированного прогестерона с 17b-эстрадиолом не оказывала неблагоприятного влияния на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность, позволяя более широко использовать её у женщин с ожирением и нарушениями углеводного обмена в период менопаузы.

В результате десятилетнего наблюдения за почти 50.000 женщинами в фазе постменопаузы было установлено, что среди пациенток, принимавших эстрогены, частота ИБС была на 44% меньше, чем у женщин без ГЗТ. Применение данного вида терапии сопровождалось уменьшением общей смертности в среднем на 46%. Недостатками проведенных исследований являлось отсутствие рандомизации, плацебоконтроля, а также открытый характер вышеперечисленных работ. Как следствие этого, пациентки, использовавшие ГЗТ, более внимательно относились к своему здоровью, чем в среднем женщины в популяции, тщательнее обследовались и своевременно получали адекватное лечение сопутствующих заболеваний. Несмотря на полученные в целом благоприятные результаты при применении ГЗТ, методологические недостатки указанных работ не позволяют сделать однозначный вывод о целесообразности её использования в плане профилактики сердечнососудистых заболеваний и снижения общей смертности как у здоровых женщин, так и пациенток с ожирением в сочетании с нарушениями углеводного обмена.

Таким образом, опыт применения эстрогенов после наступления менопаузы у здоровых женщин с нормальной массой тела свидетельствует о снижении риска возникновения ИБС на 40-50% вплоть до уровня, отмеченного среди женщин репродуктивного возраста, что является оптимистичным и для пациенток с ожирением и нарушениями углеводного обмена.

Назад | Оглавление | Далее

Комментарии