Дефицит ингибитора протеаз альфа1-антитрипсина - фактор риска в развитии и обострении различных клинических форм хронического панкреатита

Опубликовано в журнале:
Российский Гастроэнтерологический журнал »» №2/98

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Е.Н. Жукова
Кафедра госпитальной терапии Омской медицинской академии. Омск

РЕЗЮМЕ

У больных хроническим рецидивирующим панкреатитом и хроническим фиброзирующим панкреатитом выявлен дефицит ингибитора протеаз - альфа₁-антитрипсина. Автор указывает на первичный характер дефицита и дает ему обоснование.

SUMMARY

DEFICIT OF PROTEASE INHIBITOR (ALFA₁-ANTITRIPSIN) IS A RISK FACTOR OF THE APPEARANCE AND RELAPSE OF CHRONIC PANCREATITIS.

Gzukova E.N.

The deficit of protease inhibitor (alfa₁-antitripsin) was revealed in parients with chronic relapsing chronic fibrosis pancreatitis. The author considers that this deficit is primary.

В механизмах воспаления ни в одном органе протеолитическая агрессия не играет такой роли как в поджелудочной железе с ее насыщенностью протеазами. По существующему мнению именно с их активации начинается воспалительный процесс в железе при развитии острого и хронического панкреатита. Отсюда важность оценки состояния ингибиторов протеаз, блокирующих протеолиз в начале активации и сдерживающих его в процессе воспаления.

Начальная фаза обострения хронического панкреатита заключается в активации трипсина из трипсиногена с последующим участием в воспалении, выделяющихся из нейтрофилов лизосомальных ферментов и высвобождающихся из поврежденных ацинарных структур протеаз [2, 4]. В очаге воспаления основную тормозящую функцию против протеолитических ферментов выполняет генетически детерминированный ингибитор - альфа₁-антитрипсин. Наследственное отсутствие этого ингибитора или его наследственный дефицит, обусловленный медленным высвобождением из печени, определяет беспрепятственную агрессию протеаз в очаге воспаления [5]. Тот факт, что при обострении хронического панкреатита воспаление протекает с высоким уровнем в крови панкреатических, а при некоторых формах и лизосомальных ферментов [1], свидетельствует о преодолении агрессивными протеазами антипротеолитической защиты.

Цель исследования. Выяснить механизм преодоления эндогенных ингибиторов протеаз протеолитическими ферментами при двух разных формах хронического панкреатита.

Метод исследования. Определение альфа₁-антитрипсина в сыворотке крови по методу Рейдермана.

Результаты и обсуждение
Под нашим наблюдением находилось 82 больных с обострением хронического панкреатита. Из них, по классификации А.А. Шелагурова, 37 были с хроническим рецидивирующим панкреатитом и 45 с хроническим фиброзирующим панкреатитом.

При хроническом рецидивирующем панкреатите протеолитическая активность трипсина равнялась 7,95+/-0,4 ед, значительно превышая уровень здоровых лиц 3,13+/-0,55 (р<0,001). Содержание в крови лизосомальных ферментов, по их маркеру - кислой фосфатазе, у всех 37 больных было повышено от 0,156 до 0,280 мкмоль/мл час, при норме от 0,025 до 0,12. При этом показатели альфа₁-антитрипсина, с характерными для здоровых лиц колебаниями от 0,75 до 1,5 мг/мл, у 47% больных были существенно снижены (0,2 у 10%, 0,4 у 24%, 0,6 у 13%), а у остальных 53% были на нижних значениях нормы (0,8 у 24%, 1,0 у 23%, 1,2 у 6%). У больных хроническим фиброзирующим панкреатитом повышение уровня трипсина в крови было менее выраженным, чем в предыдущей группе и равнялось 5,72+/-0,3 ед, а кислая фосфатаза (маркер лизосомальных ферментов) у всех больных была в пределах нормы от 0,010 до 0,128 мкмоль/мл час. Показатели альфа₁-антитрипсина были такими же низкими, как и в предыдущей группе. Так, уровень его в крови у 51% больных был ниже нормы (0,4-0,6 мг/мл), а у 49% на нижних ее границах (0,8-1,2).

Исследования показали, что для больных хроническим панкреатитом, независимо от их клинической формы, характерной особенностью является снижение содержания в крови альфа₁-антитрипсина.

Для выявления причин дефицита альфа₁-антитрипсина был проведен многофакторный анализ.

Наличие в двух разных, по степени обострения, формах хронического панкреатита одинаковых показателей депрессии ингибитора протеаз, исключает влияние обострения заболевания на содержание альфа₁-антитрипсина.

Имеющееся в литературе указание на разрушительное действие биооксидантов на альфа₁-антитрипсин [3], чем можно было бы объяснить снижение его уровня у больных хроническим панкреатитом, нашими исследованиями не подтвердилось. Этому противоречило одинаковое в обеих группах больных содержание в крови альфа₁-антитрипсина при разной активности у них процессов перекисного окисления липидов - высокой у лиц с хроническим рецидивирующим панкреатитом (по шиффовым основаниям = 27,5б+/-10,73 ед флюоресценции на 1 мг липидов, по диеновым конъюгатам = 0,541+/-0,15 мл экв. на 1 мг липидов) и низкой при хроническом фиброзирующем панкреатите (шиффовые основания = 14,89+/-8,8 и диеновые конъюгаты = 0,489+/-0,21). Отсутствие зависимости подтверждено и корреляционным анализом, при котором в обеих клинических группах между конечным (шиффовые основания) и промежуточными продуктами окисления липидов (диеновые конъюгаты) с одной стороны и содержанием альфа₁-антитрипсина с другой не отмечено никакой связи. Так, для хронического рецидивирующего панкреатита r = - 0,1 и r = - 0,05, а для хронического фиброзирующего панкреатита r = -0,27 и r = - 0,05. Из проведенных данных следует, что свободные радикалы на снижение у больных хроническим панкреатитом альфа₁-антитрипсина существенного влияния не оказывают.

Дефицит альфа₁-антитрипсина не связан и с активностью наиболее агрессивных протеаз - лизосомальных ферментов, поскольку показатели его одинаковы и при высоких уровнях их маркера - кислой фосфатазы у больных хроническим рецидивирующим панкреатитом, и при нормальных ее величинах у больных хроническим фиброзирующим панкреатитом.

После начальной активации трипсина и преодоления им ингибитора протеаз, на последующих этапах повышение этого панкреатического фермента в крови обусловлено его высвобождением из ацинарных клеток в зоне воспаления поджелудочной железы. При этом влияние альфа₁-антитрипсина на трипсин не прекращается, но зависит от уровня его дефицита. На это указывает существующая обратная корреляционная связь между ними как у больных хроническим рецидивирующим панкреатитом, так и хроническим фиброзирующим панкреатитом (r = - 0,42 и r = - 0,5).

Выводы

Стойкое снижение в крови уровня альфа₁-антитрипсина у больных хроническим панкреатитом не зависит от воспалительного процесса в поджелудочной железе, а поэтому должно рассматриваться как имеющее первичный (наследственный) характер.

Причина преодоления активированными протеолитическими панкреатическими ферментами альфа₁-антитрипсина заключается в его ослаблении.

Дефицит ингибитора протеаз является фактором риска, как в развитии, так и обострении обеих форм хронического панкреатита.

ЛИТЕРАТУРА

1. Жукова Е.Н. Лизосомальные ферменты в механизмах обострения хронического панкреатита.// Российский гастроэнтерологический журн. - 1997. - №1. - С. 17-19.
2. Жукова Е.Н. Дифференцированное участие активных медиаторов воспаления нейтрофилов в патогенезе хронического панкреатита.// Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 1997. - № 4-5, - С.176.
3. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление.// М - 1991. - С.- 23.
4. Figarella С., Amouric М., Guy-Crotte О. Enzyme activation and liberation: intracellular/ extracellular event.// In: Berjer H.G., Buchler M., eds. Acute pancreatitis: research and clinical management. - Berlin, Germany: Springer-Verlag. - 1987.- P. 53-60.
5. Mezier D.// Биохимия: пер. С англ. - М. - 1980. - Т.2. - С.113-114.

Комментарии